JP2018534334A - ２−ヘテロアリール置換ベンゾフラン類のための製剤 - Google Patents

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Abstract

２−ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体のための方法及び組成物が記載される。２−ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体は、生存患者におけるアミロイド沈着の画像化のための放射標識２−ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体を製造するために適したものであり得る。

Description

発明の分野
本発明は、2-ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体のための新規な製剤、及びそれらの使用とともに、このような製剤及び派生物の生成のための方法に関する。
発明の背景
アミロイドーシスは、１つ又はそれ以上の器官又は体組織におけるタンパク質の異常な沈着を特徴とする未知の原因の進行性の不治の代謝性疾患である。アミロイドタンパク質は、例えば、機能不全の骨髄により製造される。蓄積したアミロイド沈着が正常身体機能を障害する場合に発生するアミロイドーシスは、器官不全又は死を引き起こし得る。これは男性及び女性で等しく発症し、そして通常は40歳より後に発症する、少なくとも15種のアミロイドーシスが同定されている。それぞれが異なる種類のタンパク質の沈着と関連している。
アミロイドーシスの主要な形態は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性のアミロイドーシスである。アルツハイマー病に関連する別の形態のアミロイドーシスもある。原発性全身性アミロイドーシスは、通常は50歳と60歳との間の年齢で発症する。毎年約2,000の新しい症例が診断され、原発性全身性アミロイドーシスは、米国におけるこの疾患の最も一般的な形態である。軽鎖関連アミロイドーシスとしても知られ、これはまた、多発性骨髄腫(骨髄癌)に関連して発症し得る。続発性アミロイドーシスは、慢性感染又は炎症性疾患の結果である。これはしばしば、家族性地中海熱(悪寒、脱力感、頭痛、及び再発する発熱を特徴とする細菌感染)、肉芽腫性回腸炎(小腸の炎症)、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチに関連する。
家族性又は遺伝性のアミロイドーシスは、疾患の遺伝のみによる形態である。これは大部分の民族で発生し、そして各家族は、症状及び器官関与の独特のパターンを有する。遺伝性アミロイドーシスは、常染色体優性であると考えられ、これは、疾患を引き起こすために欠陥遺伝子の１つのコピーだけしか必要としないということを意味する。家族性アミロイドーシスを有する親の子供は、疾患を発症する50-50リスクを有する。
アミロイドーシスは、身体中のいずれの器官又は系にも関与し得る。心臓、腎臓、胃腸系、及び神経系は最も頻繁に影響を受ける。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系、及び皮膚が挙げられる。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態であり、日常生活の通常の活動を妨げる程度の精神活動の喪失を特徴とし、少なくとも6ヶ月継続し、誕生時から存在しない神経疾患である。ADは、通常は高齢で発生し、そして記憶、推論、及び計画のような認知機能の低下を特徴とする。
2百万と4百万との間の米国人がADを有し；その数は、全体の年齢として集団として21世紀の中頃までに1400万人ほどまで増えると予測される。40台及び50台における少数の人々が疾患を発症するが、ADは主に高齢者に影響を及ぼす、ADは、65歳と74歳との間のすべての人々の約3%、75歳と84歳との間の人々の約20%、そして85歳より高齢の人々の約50%に影響を及ぼす。女性がより長く生存する傾向があることを考慮しても男性よりもわずかに多くの女性がADを患うので、大部分の罹患した年齢群においてより高い比率の女性が存在する。脳におけるアミロイドAβ-ペプチドの蓄積は、ADのすべての形態の病理的特徴である。脳アミロイドAβ-ペプチドの蓄積が、AD発症を促進する主要な影響であるということは、一般的に受け入れられている(非特許文献１)。
陽電子放出断層撮影(PET)及び単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)のような画像化技術は、脳におけるアミロイド沈着の蓄積をモニタリングし、そしてそれをADの進行と相関付ける際に有効である(非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５)。これらの技術の適用は、容易に脳に進入してインビボで選択的にアミロイド沈着に結合する放射リガンドの開発を必要とする。血液-脳関門を横切ることができ、そして結果的に診断法において使用することができるアミロイド結合化合物の必要性が存在する。さらに、AD斑レベルの変化を測定することにより上記処置の効果を測定することにより、AD患者に施される処置の有効性をモニタリングすることができることは重要である。
インビボでのアミロイド沈着に対する高い親和性及び速い脳進入に加えて、検出可能なアミロイド結合化合物の特に興味が持たれる特性としては、正常組織に対する低い非特異的結合及びそこからの急速なクリアランスが挙げられる。これらの特性は、一般的には化合物の親油性に依存する(非特許文献４)。アミロイド斑の画像化のために提案された小分子の中で、使用可能性のあるチオフラビンTのいくつかの非荷電アナログが合成された(非特許文献６)。様々な等比体積の複素環が可能性のあるアミロイド結合リガンドとして報告されている(非特許文献７；非特許文献８)。ベンゾフラン誘導体は、アミロイド造影剤としての使用について(非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；特許文献１）、及びAベータ凝集の防止における使用について(非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；特許文献２)以前に記載された。
W02003051859 W09517095
Hardy J and Selkoe D. J., Science, 297: 353-356, 2002 Shoghi-Jadid et al. The American journal of Geriatric Psychiatry, 2002, 10, 24 Miller, Science, 2006, 313, 25 1376 Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem., 2006, 6, 629 Nordberg, Lancet Neural., 2004, 3, 519 Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740 Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208 Kung et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237 Ono et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2725 Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 7677 Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002, 29(6), 633 Twyman et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40(52), 9383 Howlett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283 Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004, 27(1), 19 Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(2), 255
ベンゾチオフェン誘導体は、アミロイド造影剤としての使用について(Chang et al. Nuclear Medicine and Biology 2006, 33, 811)、及びアミロイド毒性に対する神経保護薬としての使用について(JP11116476)以前に記載された。全ての脳領域にわたってアミロイド沈着の詳細な検出を可能にするために十分高いシグナル対ノイズ比を得るための改善された化合物のため、そして薬物処置に関してアミロイド斑に関する定量的研究における改善された信頼性を提供するための必要性が存在する。
詳細な説明
本発明の実施態様は、2-ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体のための系及び方法を提供することにより、先行技術の問題の多く並びに／又は欠点及び不利な点の多くを解決する。
図１は、PEG400を使用したSartorius Minisart 16596 HY 0.2 μm上の[18F]NAV4694の保持からのデータを示す。 図２は、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチルへの合成経路を示す。 図３は、5-メトキシベンゾフランの製造の例を示す。 図４は、5-メトキシベンゾフランの脱メチル化プロセスの例を示す。 図５は、5-ベンゾフラノールのアルキル化のプロセスの例を示す。 図６は、3-ヒドロキシ-2-ニトロピリジンの臭素化のためのプロセスの例を示す。 図７は、2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジンのブッフバルトアミド化の例を示す。 図８は、本明細書に開示されるトリフラートエステルの形成のためのプロセスの例を示す。 図９は、本明細書に開示されるベンゾフランのリチオ化及びボロニル化（boronylation）及びピリジン部分へのカップリングの例を示す。
製剤のいくつかは、式:
Figure 2018534334
 を有する造影剤；及びポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、及び最も好ましくはPEG 300を含む薬学的に許容しうる可溶化賦形剤を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、約65%未満の、ポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、約75%未満、約60%未満、又は約50%未満の、PEG、PEG 200-400、PEG 250-250、又はPEG 300を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、約0%と約50%との間、又は約1%と約15%との間、又は約5%と約10%との間の、ポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、約8%の、ポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
本発明の特定の実施態様はエタノールを含み得る。
製剤の特定の実施態様は、エタノール約5%未満及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、及び最も好ましくはPEG 300を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、エタノール約3%及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含み得る。
本発明の特定の実施態様は安定剤を含み得る。
本発明の特定の実施態様は安定剤を含み得、そして安定剤はアスコルビン酸又はその塩を含み得る。いくつかの実施態様において、安定剤はゲンチシン酸を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約20mg/mL未満及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約4 mg/mL及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
本発明の特定の実施態様は緩衝剤を含み得る。
特定の実施態様は緩衝剤を含み得、緩衝剤はリン酸又はその塩を含む。いくつかの実施態様において、緩衝剤は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、及びそれらの組み合わせを含み得る。
製剤の特定の実施態様は、リン酸又はその塩約5 mg/mL未満、及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、リン酸又はその塩約1 mg/mL及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、リン酸ナトリウム二塩基性約1 mg/mL未満を含む緩衝液を含む。
製剤の特定の実施態様は緩衝液を含み得、そして緩衝液は製剤のpHを制御するために使用され得る。
製剤の特定の実施態様は、約5と約8との間のpHを有し得る。
製剤の特定の実施態様は約７であるpHを有し得る。
特定の実施態様は塩を含み得る。いくつかの実施態様において、塩は塩化ナトリウムを含み得る。
製剤の特定の実施態様は、塩化ナトリウム約10 mg/mL未満及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、塩化ナトリウム約7 mg/mL及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含み得る。
製剤の特定の実施態様は塩を含み得、そして塩は製剤の張度を制御するために使用され得る。
本発明の特定の実施態様は等張性であり得、そして製剤は等張性であり得る。
特定の実施態様は、エタノール及び／又は安定剤を含み得る。
製剤の特定の実施態様は安定剤を含み得、そして安定剤はアスコルビン酸又はその塩を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、エタノール約5%未満、アスコルビン酸又はその塩約20 mg/mL未満、及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、エタノール約3%、アスコルビン酸又はその塩約4 mg/mL、及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
本発明の特定の実施態様は、安定剤及び／又は緩衝剤を含み得る。
特定の実施態様は安定剤を含み得、そして安定剤はアスコルビン酸又はその塩を含み得、そして緩衝剤をさらに含み、緩衝剤はリン酸又はその塩を含み得る。
本発明の特定の実施態様はエタノール、安定剤及び／又は緩衝剤を含み得る。
本発明の特定の実施態様は安定剤を含み得、そして安定剤はアスコルビン酸又はその塩を含み得、そして緩衝剤はリン酸又はその塩を含む。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約20 mg/mL未満、リン酸又はその塩約5 mg/mL未満、及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約4 mg/mL、リン酸又はその塩約1 mg/mL、及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様はアスコルビン酸ナトリウム及び／又はリン酸ナトリウムを含む。
本発明の特定の実施態様は、エタノール、安定剤、緩衝剤、及び／又は塩を含み得る。
本発明の特定の実施態様は、安定剤、アスコルビン酸又はその塩を含む安定剤、リン酸又はその塩を含む緩衝剤、及び塩化ナトリウムを含む塩を含み得る。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約20 mg/mL未満、リン酸又はその塩約5 mg/mL未満、塩化ナトリウム約10 mg/mL未満、及び約15%未満のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸又はその塩約4 mg/mL、リン酸又はその塩約1 mg/mL、塩化ナトリウム約7 mg/mL、及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、アスコルビン酸ナトリウム約4 mg/mL、リン酸ナトリウム二塩基性約0.8 mg/mL、塩化ナトリウム約7 mg/mL、及び約8%のポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG 200-400、より好ましくはPEG 250-350、そして最も好ましくはPEG 300を含む。
製剤の特定の実施態様は、約0.5 mCi/mLと約75 mCi/mLとの間の、式(I)を含む造影剤を含む。
製剤の特定の実施態様は、約0.5 mCi/mLと約65 mCi/mLとの間、又は約1 mCi/mLと約50 mCi/mLとの間、又は約2 mCi/mLと約25 mCi/mLとの間、又は約5 mCi/mLと約15 mCi/mLとの間の、式(I)を含む造影剤を含む。
製剤の特定の実施態様は、メタノール及び／又はアセトニトリルを本質的に含有しないものであり得る。
製剤の特定の実施態様は、式:
Figure 2018534334
 を含む化合物又はその塩約1μg/mL未満を含む。
特定の実施態様において、製剤は、式(I)を含む造影剤のフィルター保持を減少させるために使用される可溶化賦形剤を含み得る。
特定の実施態様において、製剤は可溶化賦形剤を含み得、そして可溶化賦形剤は、ろ過の間、式(I)を含む造影剤のフィルター保持を減少させるために使用され得る。
特定の実施態様は、投与の間、式(I)を含む造影剤のフィルター保持を減少させるために使用される可溶化賦形剤を含み得る。
特定の実施態様は、カテーテルを使用して投与され得る式(I)を含む造影剤を含み得る。いくつかの実施態様において、投与は静脈内に行われ得る。
本発明の特定の実施態様は、式(I)を含む造影剤の総量の約0%と約15%との間、又は1%と約10%との間、又は約1%と約5%との間であり得るろ過の間の保持を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、式(I)を含む造影剤の総量の約0%と約15%との間、又は1%と約10%との間、又は約1%と約5%との間であり得る投与の間の保持を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、約1%未満であり得るろ過の間の保持を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、約1%未満であり得る投与の間の保持を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%であり得る式(I)を含む造影剤の放射化学純度を有し得る。いくつかの実施態様において、放射化学純度は、約90〜95%、約95〜98%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、及びそれらの間の範囲であり得る。
本発明の特定の実施態様は、少なくとも約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、又は12時間、少なくとも約90%であり得る式(I)を含む造影剤の放射化学純度を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、少なくとも約10時間少なくとも約90%であり得る式(I)を含む造影剤の放射化学純度を有し得る。
本発明の特定の実施態様は、式:
Figure 2018534334
 を含む造影剤を合成する方法を含み得;
該方法は:
(A) 式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2及びR3は、同じであっても異なっていてもよく、かつ水素、ヒドロキシル及びハロゲン化物からなる群より選択され;
R4は水素でも窒素保護基でもよい］；
を含む前駆体化合物を反応させて、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2は、水素でも、ヒドロキシルでもハロゲン化物でもよく；そして
R4は、水素でも窒素保護基でもよい］
を含む化合物を生成すること;
(B) 式(V)を含む化合物を、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R5は、水素でも酸素保護基でもよく；そして
R6は、水素でもハロゲン化物でもよい］；
を含む化合物と反応させて、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は、水素でも脱離基でもよく;
R4は、水素でも窒素保護基でもよく；そして
R5は、水素でも酸素保護基でもよい］
を含む化合物を生成すること；
(C) 式(VII)を含む化合物を、18F化学種と反応させて、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R4は水素でも窒素保護基でもよく；そして
R5は水素でも酸素保護基でもよい］
を含む造影剤前駆体を形成すること；
(D) 式(VIII)を含む造影剤前駆体を、式(I)を含む造影剤を形成するために適した条件下で反応させること
を含む。
特定の実施態様において、R1の脱離基は、シアノ、ニトロ、ハロゲン化物、トリアルキルアンモニウム、又はアリールヨードニウムから選択され得る。
特定の実施態様は、式:
Figure 2018534334
 を含む造影剤への前駆体を合成するための方法を含み得;
該方法は:
式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2及びR3は同じであっても異なっていてもよく、かつ水素、ヒドロキシル及びハロゲン化物からなる群より選択される］;
を含む化合物を、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R4は、水素でも窒素保護基でもよい］;
を含む化合物と反応させて、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2は水素でも、ヒドロキシルでもハロゲン化物でもよく；そして
R4は水素でも窒素保護基でもよい］
を含む化合物を生成することを含み;
ここで、反応は金属触媒の存在下で起こる。
特定の実施態様において、金属触媒はパラジウム及び／又はイリジウムを含み得る。
特定の実施態様において、R1はNO2であり得；R2はヒドロキシルであり得；R3はハロゲン化物であり得；そしてR4は窒素保護基であり得る。
特定の実施態様において、式(III)を含む化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
特定の実施態様において、式(IV)を含む化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
特定の実施態様において、方法は、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2は水素でもヒドロキシルでもハロゲン化物でもよく；そして
R4は水素でも窒素保護基でもよい］；
を含む化合物を、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R5は水素でも酸素保護基でもよく；そして
R6は水素でもハロゲン化物でもよい］を含む化合物と反応させて；式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R4は水素でも窒素保護基でもよく；そして
R5は水素でも酸素保護基でもよい］;
を含む化合物を生成することを含み得、
ここで反応は金属触媒の存在下で起こり得る。
特定の実施態様において、金属触媒はパラジウムを含み得る。
特定の実施態様において、R1はNO2であり得；R2はヒドロキシルであり得；R4は窒素保護基であり得；R5は酸素保護基であり得；そしてR6は水素又はハロゲン化物であり得る。
特定の実施態様において、式(VII)を含む化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
特定の実施態様において、方法は、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R1は水素でも脱離基でもよく;
R2はヒドロキシルであり得；そして
R4は水素でも窒素保護基でもよい］;
を含む化合物をスルホニル含有化学種と反応させて、スルホナート含有化合物を生成することを含み得る。
特定の実施態様において、スルホニル含有化学種は、メシルでも、トシルでも、トリフィルでもよい。
特定の実施態様において、スルホナート含有化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
特定の実施態様において、方法は、式:
Figure 2018534334
 ［式中:
R5は水素でも酸素保護基でもよく；そして
R6は水素でもハロゲン化物でもよい］；
を含む化合物をホウ素含有化学種と反応させてホウ素含有化合物を生成することを含み得る。
特定の実施態様において、反応は塩基の存在下で起こり得る。
特定の実施態様において、塩基は、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、及びt-ブチルリチウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
特定の実施態様において、ホウ素含有化学種は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、及びホウ酸トリ(2-エチルヘキシル)、及びそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
特定の実施態様において、ホウ素含有化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
特定の実施態様において、式(VII)を含む化合物は、構造:
Figure 2018534334
 であり得る。
いくつかの実施態様は、造影剤を製造するための方法を含む。この造影剤は、式Iを有する造影剤であり得る。このような方法は：注射用水(WFI)を準備する工程；アスコルビン酸をWFIに加える工程；WFI及びアスコルビン酸を混合する工程；リン酸ナトリウム二塩基性をWFIと混合することによりリン酸ナトリウム二塩基性溶液を製造する工程；リン酸ナトリウム二塩基性溶液をろ過する工程；ナトリウム二塩基性溶液をアスコルビン酸溶液及びポリソルベート-80と混合する工程；並びに造影剤をエタノールで溶出する工程を含み得る。
いくつかの実施態様において、アスコルビン酸溶液は、ナトリウム二塩基性溶液に対して2:1の比で存在し得る。いくつかの実施態様において、この比は1:2、3:1、2.5:1及びそれらの間の範囲であり得る。
いくつかの実施態様において、ナトリウム二塩基性溶液は、ポリソルベート-80溶液に対して約4:1の比で存在し得る。いくつかの実施態様において、この比は約2:1、約3:1、約4.5:1、約5:1及びそれらの間の範囲であり得る。
いくつかの実施態様は、造影剤を製造するための方法を含む。この造影剤は、式Iを有する造影剤であり得る。このような方法は：注射用水(WFI)を準備する工程；アスコルビン酸をWFIに加える工程；WFI及びアスコルビン酸を混合する工程；リン酸ナトリウム二塩基性をWFIと混合することによりリン酸ナトリウム二塩基性溶液を製造する工程；リン酸ナトリウム二塩基性溶液をろ過する工程；塩化ナトリウム溶液を準備する工程；ナトリウム二塩基性溶液をアスコルビン酸溶液、PEG300、塩化ナトリウム溶液と混合する工程；並びに造影剤をエタノールで溶出する工程を含み得る。
いくつかの実施態様において、アスコルビン酸溶液は、リン酸ナトリウム二塩基性溶液に対して約8:1の比で存在し得る。いくつかの実施態様において、この比は、約6:1、約7:1、約8.1:1、約8.5:1、約9:1、約10:1、及びその間の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、塩化ナトリウム溶液は、リン酸ナトリウム二塩基性溶液に対して約12.25:1の比で存在し得る。いくつかの実施態様において、この比は、約10:1、約11:1、約12:1、約12.5:1、約13:1、約13.5:1、約14:1、及びその間の比であり得る。
いくつかの実施態様において、PEG300及びその等価物は、リン酸ナトリウム二塩基性溶液に対して約2:1の比で存在し得る。いくつかの実施態様において、この比は、約1.5:1、約2.5:1、約3:1、約4:1及びその間の範囲であり得る。
いくつかの実施態様において、PEG300は、PEG、PEG 200-400、PEG 250-350、及びそれらの混合物であり得る。
本明細書において使用される用語製剤、放射性トレーサー、及び造影剤は、交換可能に使用され得る。これらの用語の意味は、特許請求及び本明細書における記載におけるそれらの文脈を考慮して、当業者により即座に理解されるだろう。
本発明のさらなる特徴、利点、及び実施態様は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲において示されるか又はそれらの考察から明らかとなる。さらに、当然のことながら、本発明の前述の要旨及び以下の詳細な説明の両方が説明のためのものであり、特許請求される本発明の範囲を限定することなくさらなる説明を提供することを意図される。
本明細書に記載される特定の実施態様は、アミロイド造影剤の前駆体としての使用、及びアミロイド関連疾患のの処置のため、さらには他の用途のための、2-ヘテロアリール置換ベンゾフラン誘導体を提供し得る。
造影剤 2-[2-(18F)フルオロ-6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル)-5-ベンゾフラノール (CAS 1211333-21-9)（[18F]AZ12941236、[18F]AZD4694、[18F]NAV4694、AZD4694、及びNAV4694としても知られる）は、18F-フッ素で標識された短寿命の放射性トレーサーである。この物質は、18F-フッ素の短い半減期(109.7分)のために短い使用期限を有する。したがって、本明細書において開示されるもののような、本明細書において造影剤とも呼ばれ得る放射性トレーサーは、丈夫な前駆体及び信頼できる放射合成方法を使用して分散型施設で製造され得る。これらの物質は現行の薬品等の製造管理および品質管理に関する基準（current Good Manufacturing Practices）(cGMP)下で製造されなければならないというアメリカ食品医薬品局(FDA)による近年の要求は、方法の信頼性および所望の放射性トレーサーの製造のための化合物の安定性にさらに重きをおいている。
米国特許第8,193,363号は、リン酸緩衝化食塩水(pH 7.4)及びエタノール(70%)との混合物中の2-[2-(18F)フルオロ-6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル)-5-ベンゾフラノールのプロピレングリコール、5:3 (体積/体積)中の製剤を開示し、そして参照によりその全体として本明細書に加入される。しかし、この製剤のデータ及び論理的根拠は、市販製品のために不十分であった。
本明細書に記載される製剤の実施態様は、(1)優れた安全性プロフィールを有し得、(2)滅菌フィルターの製剤の有効な通過を可能にし得、かつ(3)化合物の薬物動態に干渉せず、安定性を与え得る。放射線造影剤について、これは可溶化剤及びラジカル捕捉剤（radical scavenging agents）、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ゲンチシン酸、同様の抗酸化剤、又はそれらの組み合わせの使用を含み得る。可溶化剤は：グリセロール、ポリオキシ15 ヒドロキシステアレート及びポリオキシヒマシ油(Kolliphors)、シクロデキストリン(α、β、γ)、ヒドロキシプロピルベータデクス、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、プロピレングリコール(PG)、ポリエチレングリコール(PEG)(様々な分子量、200〜400のもの)、ビタミンE、コハク酸PEG、及びポリクサマー188、並びにそれらの組み合わせを含み得る。
2-[2-(18F)フルオロ-6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル)-5-ベンゾフラノールの製造は、ピリジン環からのニトロ (-NO2)基のSNAr2置換により行われ得る。いくつかの官能基は、不適合性であり得、一般的な直接的フッ素化条件により分解されるか又は置換され得る。そのようにして、保護基が、分子の完全性を維持するために使用され得る。さらに、標的分子中に存在するいくつかの基は、反応を妨害し得、そして効率的な急速なフッ素化を妨げ得る。これらの保護基は、フッ素化条件下で安定であり得、そしてフッ素化反応後に効率的に除去され得る。求核フッ素化の大部分は塩基性条件下で行われるので、塩基に安定でありかつ酸性条件下で除去される基が好ましいかもしれない。したがって、ベンゾフラン部分上のフェノール性ヒドロキシルは、エトキシメチルエーテルにより保護され得、そしてピリジン部分上のメチルアミンはカルバミン酸tert-ブチルとして保護され得る。
2-[2-(18F)フルオロ-6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル)-5-ベンゾフラノールの製造のための前駆体は、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (CAS 1211333-20-8)、（AZ13040214及びNAV4614としても知られる）であり得、そして米国特許第8,193,363号（これはその全体として参照により本明細書に加入される）に記載される。
特定の実施態様は、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル及び関連する中間体の製造のための方法を提供し得る。
本発明の特定の実施態様は、化合物4’を製造するための方法を含み得る。化合物4’はホウ素含有化合物であり得る。特定の実施態様において、ホウ素含有化合物は、以下：
Figure 2018534334
 であり得る。
化合物4’を製造するための方法は、以下の工程の１つ又はそれ以上を含み得る：
- 溶媒中で塩基の存在下にて図3に示される化合物Aを図３に示される化合物Cに変換する工程;
- 図3に示される酸性触媒の存在下で化合物Cを5-メトキシベンゾフランに変換する工程;
- 図4に示される脱アルキル剤の存在下で5-メトキシベンゾフランを5-ベンゾフラノールに変換する工程;
- 図5に示される塩基の存在下で5-ベンゾフラノールを保護剤と反応させること、並びにさらなる塩基及びホウ酸トリイソプロピルと保護された物質をさらに反応させることを含むプロセスにより5-ベンゾフラノールを化合物4’に変換する工程。
特定の実施態様において、塩基及び／又はさらなる塩基は、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム、及びそれらの組み合わせの群から選択され得る。
あるいは、ホウ酸トリイソプロピルは、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリブチル、ホウ酸トリ(2-エチルヘキシル)、及びそれらの組み合わせの群から選択されてもよい。
いくつかの実施態様において、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチルは図２に示されるように製造され得る。
図2は、最終生成物 [5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチルの製造のための方法を説明する。特定の実施態様において、[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチルの製造のためのプロセスは、金属触媒の存在下でのメチルカルバミン酸tert-ブチルの2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジンとの反応を含み得る。
特定の実施態様において、金属触媒はパラジウム及び／又はイリジウムを含み得る。
中間体の製造の例
図3は、図２に示される化合物1の製造のための方法を示す。
アルキル化工程は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中約120℃で約１当量の約50質量%水酸化ナトリウムを使用して行われ得る。特定の実施態様において、温度は約50℃〜約200℃、より好ましくは約80℃〜約160℃、より好ましくは約100℃〜約140℃、そしてより好ましくは約110℃〜約130℃の範囲に及び得る。特定の実施態様において、約0.5〜約1.5当量の水酸化ナトリウムが使用され得る。特定の実施態様において、水酸化ナトリウムは約25質量%〜約75質量%水酸化ナトリウムであり得る。
反応は水でクエンチされ得る。生成物はn-ヘプタン又は同様の抽出材料に抽出され得る。特定の実施態様において、未反応の図３に示される化合物Aは、水相に留まるかもしれない。この新しい方法は、ジメチルホルムアミド(DMF)をDMSOで置き換え得、そして反応温度を約30℃低下させ得る。生成物は、さらに精製することなく高い収率及び純度で単離され得る。
メチルエーテルは、2-ジエチルアミノエタンチオール又は同様の化合物を約150℃でN-メチルピロリジノン又は同様の化合物中で塩基性(ナトリウムエトキシド又は他の同様の化合物)条件下にて用いて処理することにより切断され得る。特定の実施態様において、温度は約100℃〜約200℃であり得る。現在の条件はより清澄な物質を、以前に報告された条件よりも予想外に優れた収率で提供し得る(例えば、約97%より高い純度で収率約91%)。
環化工程は、トルエン又は同様の溶媒中で約100℃にてAmberlyst-15酸性樹脂又は同様の化合物を用いて行われ得る。特定の実施態様において、温度は約50℃〜約150℃であり得る。
エタノールは、反応の完了を促進するために反応の間（例えばDean Stark条件下で）留去され得る。後処理は、ろ過による樹脂の除去、溶液の濃縮(Rotavap)及びシリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製(SiliaFlash G-60、EtOAc/n-ヘプタン)を含み得る。
図4は、図２に示される工程１において見られたプロセスと比較した化合物１からの化合物２の製造のためのプロセスを説明する。
メチルエーテル切断は、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)又は同様の化合物中で約150℃にて約1.2当量のジエチルアミノエタンチオール及びナトリウムエトキシド又は同様の化合物を使用して行われ得る。特定の実施態様において、温度は約100℃〜約200℃であり得る。特定の実施態様において、当量は約0.8〜約1.6であり得る。
混合物は、（ジスルフィド形成を最少にするために）窒素雰囲気下に維持され得る。エタノールはプロセスの間に留去され得る。水性後処理は、pH調整（例えば1N HClを用いる)を含み得、ついで酢酸エチルで抽出して粗製5-ベンゾフラノールを得る。ついでこの物質をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し得る(SiliaFlash G-60、EtOAc/ n-ヘプタン)。
例となる実験において、61.6 gで実行し、２つのバッチで5-ベンゾフラノール42.7 g (77%)を得た(それぞれ高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」又は「LC」)で純度98.9%及び99.5%）。最初のクロマトグラフィーの間に分離しない非極性不純物を除去するために物質の複数の収穫（crops）が必要かもしれない；生成物は、最初に収率約94%(52.4 g)及び純度約94.8%で単離され得る。n-ヘプタンスラリーを介して除去され得る非極性不純物は、質の減少を引き起こし得、ろ液は回収を改善するために再度クロマトグラフィーにかけられ得る。
製造における予期せぬ重大な改善は、図２に記載されるように、塩酸ピリジンの代わりにジエチルアミノエタンチオールの使用により達成され得る。これは、試薬の約6.0当量から約1.2当量への低減を可能にし得る。溶媒はまた、溶融物として反応を実行することをなくすためにも導入され得、これにより反応温度を約165〜175℃に、又はいくつかの実施態様では約150℃ほどに低下させ得る。
図5は、図２の工程２において見られるプロセスと比較して、図５に示される化合物２から化合物３の製造のためのプロセスを示す。
エーテル化は、酢酸エチル/エタノール中で5℃にてナトリウムエトキシド(NaOEt)又は同様の化合物を塩基として使用して行われ得る。水性後処理が使用され得、そして生成物は、酢酸エチル/n-ヘプタン又は同様の溶媒に抽出され、これらは容易に当業者に確認される。未反応の5-ベンゾフラノールは、1N水酸化ナトリウム又は同様の化合物で洗浄することにより除去され得る。
実験において、41.8 gで実行して、LC純度(98.4%)で5-(エトキシ)メトキシベンゾフラノール 58.1 g (97%)を得た。クロマトグラフィーは必要ないかもしれない。
本明細書に記載される方法は、以前に報告された方法における条件から水素化ナトリウム（鉱油中分散）及びDMFの両方を除き得、鉱油を排除し得、さらなる使用の前のクロマトグラフィーを除くことができる。
分子のピリジン部分は、以下の手順によって構築することができる。
図５は、図２に示される実施態様の工程４の局面を示す。
臭素化の元のプロセスは、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(DBDMH、ジブロマンチン)を約0〜5℃で水酸化ナトリウム水溶液中で利用し得る。特定の実施態様において、温度は約-5℃〜約10℃であり得る。図６の化合物６として示される臭素化生成物は、酢酸、及び等価物を加えることにより反応混合物から直接沈殿され得る。このような方法の実施態様による収率は約50〜55%であり得る。
実験において、176.1 gで実行して、LC純度97.8%で2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン 148.3 g (54%)を得た。
図7は図２において示される工程５の局面を示す。
ブッフバルトアミド化は、DMF又は同様の化合物中で約80℃で触媒として酢酸パラジウム/キサントホス（Xantphos）又は同様の化合物の組み合わせ、及び塩基として固形炭酸セシウム又は同様の化合物を使用して行われ得る。特定の実施態様において、温度は約60℃〜約100℃であり得る。予想外に、この反応での先行技術の試みはむらがあることがわかり、いくつかの例では変換の完了のために何日も必要とする；この現象は大規模で悪化した。処理の間の反応混合物の窒素散布は、窒素の上部空間を維持することと比較して、反応速度を増加させ得る。理論には拘束されないが、窒素散布は、反応混合物の不均一性の性質に関連する問題を克服すると考えられる。後処理は、酢酸エチル又は同様の化合物及びクエン酸水溶液又は同様の化合物での分配を含み得る。これにより、大量の沈殿した塩を含む乳化混合物が生じ得る。セライト又は同様の材料を通したろ過は、固形物を除去し得、エマルションを分解し得る。図７において化合物７として示される粗製アミドは、酢酸エチル/n-ヘプタン又は同様の溶媒系を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製され得る。
多数の溶媒を、反応速度の改善について試験した。N-メチルピロリドン(NMP)、2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、及び1,4-ジオキサンを、小(1 g)スケールでこのカップリングの代替の可能性として全て試験した。NMPは反応速度を改善しなかった。MeTHFを使用した場合、反応は完了まで進行しなかった。小スケールでは、1,4-ジオキサンが許容可能であったが、10 gでの試験実行は、DMFを超える改善はなく遅い反応速度となった。二倍量の触媒及びリガンドを用いたアミド化の試験は、最初は有望であったが、図７に示される化合物の収率は、多数の未同定の副生成物に起因して大きく劣るものであった。炭酸セシウムを炭酸カリウムで置き換えると、液体クロマトグラフィー保持時間に基づいて異なる(特徴づけしていない)主生成物が生じた。
この手順を使用して、実験は132.8 g ブロモピリジンを記載された条件で72時間反応させた。ついで反応混合物をMeTHFで希釈し、そしてろ過してセシウム塩を除去した。有機層を分離して、大量の不純物及び残留メチルカルバミン酸tert-ブチルの大部分を除去した。セシウム塩のろ過はまた、その後の酸性化/酢酸エチル抽出工程の間の泡立ちを最少にした。粗製アミド化生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(SiliaFlash G-60、n-ヘプタン/ EtOAc)により精製して[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル 82.8 g (51%)を得た。単離された物質はLCにより98.7%であった。その後、分取クロマトグラフィー精製を行った；カラムから溶出された黄色いバンドを集め他の全てのフラクションを廃棄した。
図8は、図２に示される工程６に関する。
トリフラート形成は、図８に示されるプロセスを使用して行われ得る。[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチルをDCM又は同様の化合物中に溶解し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物又は同様の化合物で約-5℃で処理し得る。特定の実施態様において、温度は約-10℃〜約0℃であり得る。ついで水でクエンチした後、生成物をMTBE又は同様の化合物に抽出し得る。粗製トリフラートは、1:1エタノール-水又は同様の溶液中の室温スラリーを介して精製され得る。実験において、81.7 gの実行により、[6-ニトロ-5-トリフルオロメチルスルホナト-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル 104.6 g (86%)を高いLC純度(99.0%)で得た。
図9は、図9に示される（これは図２にも示される）化合物３の化合物8（図２にも示される）との反応のためのプロセスを示す。化合物３の化合物8との反応は、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチルを生じ得る。
ワンポットリチオ化/ボロニル化（boronylation）/Suzuki反応を図9に示し、これは、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (NAV4614)を生じ得る。ベンゾフランは、低温(約-40℃)、又は少なくとも-40℃でリチオ化され得、そしてホウ酸トリイソプロピル又は同様の化合物との反応を経てボロン酸エステルに変換され得る。ついで、結果として得られたボロン酸エステルを、約60℃で炭酸カリウム水溶液又は同様の化合物を塩基として、そしてPdCl2(dppf)又は同様の化合物を触媒として使用して、ピリジントリフラート又は同様の化合物と直接カップリングし得る。反応混合物を冷却し得、そしてEtOAc又は同様の化合物を加え得る。ついで、15:85 EtOAc/ n-ヘプタン又は同様の化合物でプレコンディショニングしたシリカゲルプラグを使用して、極性不純物及び使用済み触媒残留物を除去する。粗製APIを、MTBE及びn-ヘプタン(1:2)又は同様の化合物の混合物から再結晶させ得る。実験において、ピリジン50.2 gのこれらの条件下での反応により、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル65.5 g (57%)が純度約99.3%で得られた。
実験の実施例において、フィルター材料の適合性についてスクリーニングするために、異なるフィルター型で見込みのある製剤に対して試験を行った。セルロース及びポリエーテルスルホン膜の両方は、許容できない量の原薬を保持し、最も低い保持値は、ポリビニリデンジフルオリド(PVDF)及びポリテトラフルオロエチレン(PTFE)誘導膜を使用して得られた。
これらの結果の例を図１に示し、ここで賦形剤の体積パーセントに対するフィルター上のトレーサーの保持がプロットされる。この場合、PEG400中の[18F]NAV4694の溶液は、10%を超える賦形剤のレベルで低い保持を有すると思われる。
しかし、ろ過時間は、PEG400濃度の増加とともに増加する溶液粘度に起因してより長かった。より長いろ過時間は、プロセス全体の収率を低減し得、そしてフィルター破裂の潜在的リスクを増加させ得る。PEG400に加えて賦形剤としてのKollidonの使用は、この粘性を低減することができたが、さらに処方を複雑化するだろう。したがってこれら後者２つのフィルター型の詳細な評価を、いくつかの好ましい賦形剤の全体の有効性を試験するために行った(表1及び2)。
以下の実験において、それぞれの賦形剤を、多数の濃度レベル（許容しうる範囲内）で処方し、ついで少量の[18F]NAV4694で処理し、そして最後に好ましいフィルターユニットを通してろ過した。次いで、原薬の保持パーセントを、フィルター上に保持される放射能の実際の量の測定により直接計算し、そしてろ液に残留する量と比較した。Sartorius PVDF (表1)及びMillipore Millex GV、PVDF (表2)フィルターについての結果により、PG及びPEG300の両方が、代替の賦形剤と比較した場合に濃度範囲にわたって改善された保持特性を示すということがわかった。
Figure 2018534334
Figure 2018534334
Kolliphor HS15を用いて製剤化された[18F]NAV4694は、PG及びPEG300を用いて製剤化されたものより高いフィルター保持を有する。
5-メトキシベンゾフラン (1)
4-メトキシフェノール (101.5 g、0.818 mol)、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(128.0 mL、168 g、0.852 mol)及び50%水酸化ナトリウム(44.0 mL、66.7 g、0.834 mol)のDMSO (1.0 L)中の混合物を120℃に1.5時間加熱した。次いで溶液を45℃に冷却し、そして水1.0 L及びn-ヘプタン1.0 Lの混合物中に移した。層を分離し、そして有機層を水250 mLで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで生成物溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮して、透明橙色油状物166.9 g (85%)とした。
2-(4-メトキシフェノキシ)-1,1-ジエトキシエタン (166.9 g、0.695 mol)のトルエン(835 mL)中の溶液に、Amberlyst-15樹脂(16.7 g、10質量%)を加えた。反応混合物を、Dean-Starkトラップを用いた共沸蒸留によりエタノールを除去しながら、合計7時間加熱還流した。次いで混合物を室温まで冷却し、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた暗色油状物をメタノール200 mL中で2回再構成し、そして濃縮して残留物96.1 gとした。粗生成物をn-ヘプタン中10% MTBEを使用してSiliaFlash G-60 1.5 kgでクロマトグラフィーにかけた。5-メトキシベンゾフランを透明油状物40.6 g (39%)として単離した。
5-ヒドロキシベンゾフラン (2)
5-メトキシベンゾフラン (61.6 g、0.416 mol)、2-(ジエチルアミノ)エタンチオール：HCl (88.4 g、0.521 mol)及びNMP (600 mL)の混合物に窒素を１０分間散布した。ナトリウムエトキシド溶液(388 mL、EtOH中21質量%、1.04 mol)を加え、そして得られた溶液を150℃に終夜加熱した。Dean-Starkトラップを使用して反応の間エタノールを留去した。混合物を室温まで冷却し、そして1.0N HCl 1.1 Lを用いて酸性化した。次いで溶液を酢酸エチル850 mLを用いて分配した。層を分離し、そして水相を酢酸エチル300 mLで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を水300 mLで３回、ブライン150 mLで１回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した。次いでろ液をロータリーエバポレーションにより濃縮して暗色油状物72.4 gとした。この残留物をSiliaFlash G-60 (2.0 L、約1.0 kg)で10% EtOAc/n-ヘプタンを溶離液として使用して精製し、ロウ状固形物として物質52.4 gを得、LCによる純度94.8%で相当な非極性不純物を含んでいた。物質をn-ヘプタン200 mL中で１時間スラリーにし、次いでろ過した。固形物をさらにn-ヘプタン150 mLで洗浄し、そして風乾して、LC純度98.9%で5-ヒドロキシベンゾフラン29.7 gを得た。ろ液をロータリーエバポレーションにより濃縮して残留物(16.4 g)とし、これをSiliaFlash G-60 (0.90 L、約0.45 kg)でn-ヘプタン中 10-25% EtOAcのグラジエントを溶離液として使用して精製した。これによりさらに99.5%純度で13.0 gが得られ、5-ヒドロキシベンゾフランの合わせた総収量は42.7 g (77%)であった。
5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン(3)
5-ヒドロキシベンゾフラン (41.8g、0.312 mol)の酢酸エチル(420 mL)溶液を-7.1℃に冷却した。ナトリウムエトキシド溶液(EtOH中21質量%、131.9 g、0.407 mol)を５分かけて加え、次いでこの溶液をさらに-14.5℃に冷却した。クロロメチルエチルエーテル(38.0 mL、38.7 g、0.409 mol)を１０分かけて加え(最高温度：-5.0℃)、次いでこの混合物を室温まで昇温させて終夜撹拌した。水(250 mL)を加え、そして２相混合物を50分間撹拌した。n-ヘプタン(210 mL)及び水(170 mL)を加え、次いで層を分離した。有機層を水(210 mL)及びブライン(210 mL)で洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して暗色油状物とした。残留物をn-ヘプタン(500 mL)に溶解し、そして1.0N水酸化ナトリウム(200 mL)、続いてブライン(100 mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン 58.1 gを純度98.4%(LC)の橙色油状物(97%)として得た。
2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン (6)
3-ヒドロキシ-2-ニトロピリジン(176.0 g、1.256 mol)の水酸化ナトリウム水溶液(水1.94 L中50% NaOH 74.0 mL、1.40 mol)中の溶液を3.3℃に冷却し、反応温度を４℃又はそれ以下に維持して、ジブロマンチン(198.5 g、0.694 mol)を５８分間かけて少しずつ加えた。次いで反応混合物を終夜室温まで昇温させた。酢酸(80.0 mL、1.34 mol)で反応をクエンチし、そして得られたスラリーを室温で４時間撹拌した。固形物をろ過により集め、水(3 x 300 mL)で洗浄し、次いで終夜真空乾燥(35℃)して、2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン 148.3 g (54%)を黄色固体として純度97.8% (LC)で得た。
[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (7)
2-ブロモ-5-ヒドロキシ-6-ニトロピリジン (132.8 g、0.606 mol)、炭酸セシウム(594.7 g、1.83 mol)、メチルカルバミン酸tert-ブチル(116.7 g、0.890 mol)及び無水DMF(4.0 L)を混合し、そして得られた橙色混合物に窒素を10分間散布した。次いで、キサントホス(53.1 g、0.0918 mol)及び酢酸パラジウム(13.5 g、0.0601 mol)を加え、そして窒素ガスを散布しながら溶液を80℃に３日間加熱した。この混合物を放冷させて終夜撹拌した。2-メチルテトラヒドロフラン(MeTHF、4.0L)を加え、そして得られたスラリーを2.5時間撹拌し、次いでセライトを通してろ過した。フィルターケーキを2 x MeTHF1.0 Lで洗浄した。次いでろ液を水8.0 Lを用いて分配した。有機層を廃棄し、そして水層を12N HCl 60 mLを用いてpH 1〜2に酸性化した。酢酸エチル(4.0 L)を加え、そして層を分離した。有機層を水(2.0 L)で洗浄した。水層をEtOAc (2 x 2.0 L)を用いて逆抽出した。合わせた有機抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮して褐色油状物とした。残留物を２回EtOAcに溶解し(各回1.0 L)、そして再度濃縮した。次いで褐色油状物をMTBE(300 mL)に溶解し、そして10% EtOAc/n-ヘプタンでプレコンディショニングしたシリカゲルカラム(SiliaFlash G-60、3.0 L、約1.5 kg)にロードした。次いでカラムをn-ヘプタン中10%、20%及び30% EtOAcで連続して溶出した。フラクションを溶出液が黄色になるまで廃棄し、次いで色が止まるまで集めた。合わせた黄色フラクションをロータリーエバポレーターで濃縮して、[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチルの２つの収穫物（crops）61.5 g及び21.3 g(それぞれLC純度 = 98.7%及び97.0%)を得、合わせた収率は82.8g(51%)であった。
[6-ニトロ-5-トリフルオロメチルスルホナト-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (8)
[5-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (81.7 g、0.303 mol)及びトリエチルアミン(84.5 mL、61.3 g、0.606 mol)のジクロロメタン(800 mL)溶液を-3.0℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(61.0 mL、102 g、0.362 mol)を１６分かけて、温度が-0.3℃を超えないような速度で加えた。この混合物を冷却しながら21分間撹拌し、次いで水(400 mL)でクエンチした。この混合物を室温まで昇温させ、次いでMTBE (1600 mL)を加えた。有機層を分離し、そして10%クエン酸(400 mL)、水(400 mL)そしてブライン(200 mL)で洗浄した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、そして残留物を1:1エタノール：水(800 mL)に入れた。スラリーを１時間撹拌し、次いでろ過した。固形物を1:1 EtOH：水(200 mL)で洗浄し、次いで終夜風乾して[6-ニトロ-5-トリフルオロメチルスルホナト-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル 104.6 g (86%)を純度99.0% (LC)で得た。
[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル
5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン(50.2 g、0.261 mol)の無水THF(500 mL)溶液を−47℃に冷却し、n-ブチルリチウム(130 mL、0.325 mol、ヘキサン中2.5M)を19分かけて、温度が-43℃を超えないような速度で加えた。溶液を(-40℃より低く)冷却しながら20分間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピル(75.0 mL、61.1 g、0.325 mol)を11分間かけて加えた(最高温度 = -43℃)。混合物を室温まで72分かけて昇温させて、次いで炭酸カリウム(108 g、0.781 mol)の水(700 mL)中の脱気した溶液を加えた。[6-ニトロ-5-トリフルオロメチルスルホナト-2-ピリジニル](メチル)カルバミン酸tert-ブチル (114.4 g、0.285 mol)及びPdCl2(dppf):DCM (2.27 g、0.00278 mol)を加え、そしてこの混合物を脱気し、そして60℃に4時間加熱した。次いで暗色溶液を室温まで放冷させて、そして終夜撹拌した。酢酸エチル (800 mL)を加え、そして層を分離した。有機層を水(2 x 250 mL)及びブライン(200 mL)で洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して暗色油状物とした。残留物を2回EtOAc (250 mL)に溶解し、そして再度濃縮して粗製[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル 124.3 gを得た。この物質を酢酸エチル及びn-ヘプタン(各100 mL)の混合物に溶解し、次いで溶離液としてn-ヘプタン：EtOAc (85:15)を使用するSiliaFlash G-60 (1.0 L、約0.5 kg)でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮し、[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル100.2 gを得た。次いでこの物質をMTBE (300 mL)に40℃で溶解し、そして同じ温度でn-ヘプタン (600 mL)でゆっくりと希釈した。得られた溶液を室温まで冷却し、そして少量の生成物の結晶種(過飽和溶液1 mLを小さいガラスバイアル中に移すことにより以前に製造された)を入れた。得られたスラリーを2.5時間撹拌した。固形物をろ過し、そしてn-ヘプタン (250 mL)で洗浄し、そして室温で終夜真空乾燥して[5-(5-(エトキシメトキシ)-2-ベンゾフラニル)-(6-ニトロ-2-ピリジニル)](メチル)カルバミン酸tert-ブチル 65.5 g (57%)を純度99.3% (LC)で得た。
2-[2-(18F)フルオロ-6-(メチルアミノ)-3-ピリジニル)-5-ベンゾフラノールの投与のために使用された１つの製剤は、ポリソルベート80を可溶化剤として使用する。例の組成を以下に示す:
例：ポリソルベート80製剤
・ EtOH 3.4% (体積／体積)
・ NaCl 0.76% (質量／体積)
・ ポリソルベート80 0.86% (体積／体積)
・ Na2HPO4 0.83 mg/mL
・ L-アスコルビン酸塩 4.1 mg/mL
この製剤は、以下の手順を使用して製造された製剤基剤への1 mL EtOHを用いた放射性トレーサー(質量により無視できる、< 1 ug/mL)の溶出により生成され得る:
ａ．アスコルビン酸溶液を用いたWFIの製造。
滅菌注射用水(WFI)の10 mLバイアルから1.2±0.1 mL体積を引き抜く。
アスコルビン酸溶液USPの500 mg/mL アスコルビン酸溶液 1.2±0.1 mLをWFI 8.8 mLに加える。
溶液を混合物する。
ｂ．リン酸ナトリウム二塩基性溶液を製造する。
Na2HPO41000±10 mgを正確に秤量する。
WFIの50 mLバイアルから4.0 mL体積を引き抜く。
塩を引き抜いたWFIに溶解する。
得られた溶液を、0.2μm滅菌フィルターを通して元の50 mLバイアルにろ過する。
ｃ．製剤基剤の製造。
リン酸ナトリウム二塩基性溶液1.2±0.1 mLを、
アスコルビン酸溶液を含むWFI 2.0±0.1 mL、及び
ポリソルベート-80 0.25±0.02 mL、及び
食塩水(0.9%) 24.5±0.2 mLと、開封したばかりの30 mLの空の滅菌バイアル中で混合する。
内容物を十分に混合する。
(合成後、1 mL EtOHを放射性トレーサーのための溶離液として加える)
製剤溶液は、濃縮カートリッジからエタノール(±1.0 mL)を用いて放射性トレーサーを溶出することにより製造され得る。
ポリソルベート80は、他の種類の生成物におけるアナフィラキシー反応に関与していた。したがって、代替の製剤を開発及び使用することが望ましい。
例：PEG300製剤
・ EtOH 3.4% (体積／体積)
・ NaCl 0.70% (質量／体積)
・ PEG 300 8.3% (体積／体積)
・ Na2HPO4 0.83 mg/mL
・ L-アスコルビン酸塩 4.1 mg/mL
これは、製造された製剤基剤中への1 ml EtOHを用いた放射性トレーサー(質量により無視できる量、<1ug/mL)の溶出によより生成され得る。以下の手順は、溶出溶媒として加えられたアルコールを含めて、製剤の例となる製造の概略を示す。
ａ．アスコルビン酸溶液を含むWFIを製造する。
滅菌注射用水(WFI)の10 mLバイアルから1.2±0.1 mL体積を引き抜く。
500 mg/mLアスコルビン酸溶液USP 1.2±0.1 mLをWFI 8.8 mLに加える。
溶液を混合する。
ｂ．リン酸ナトリウム二塩基性溶液を製造する。
Na2HP041000±10 mgを正確に秤量する。
WFIの50 mLバイアルから4.0 mL体積を引き抜く。
塩を引き抜いたWFIに溶解する。
得られた溶液を、0.2μm滅菌フィルターを通して元の50 mLバイアルにエオ化する。
ｃ．製剤基剤を製造する
Na2HPO4溶液1.2±0.1 mLを
アスコルビン酸溶液を含むWFI 2.0±0.1 mL及び
PEG300 2.4±0.2 mL及び
0.9% (標準)塩化ナトリウム溶液 22.4±0.2 mLと、開封したばかりの30 mL空の滅菌バイアル中で混合する。
1 mL EtOHを加える。
内容物を十分に混合する。
製剤溶液は、濃縮カートリッジからエタノール(±1.0 mL)を用いて放射性トレーサーを溶出することにより製造され得る。
例：製剤の安定性
注射用の[18F]NAV4694溶液を、放射能濃度値の範囲にわたって試験して、所定の濃度での能力及び潜在的消滅を決定した。非常に高い活性レベル(>100 mCi/mL)では、より低い初期放射化学純度及び加速された分解が観察された。約75 mCi/mL未満の放射能濃度値では、高い初期放射化学純度が観測され、そして少なくとも１０時間にわたって保持された。これらの結果は、４つの連続した実行により確認され、これらの生データを表３に示す。
Figure 2018534334
前述の記載は本発明の好ましい実施態様に関するものであるが、他の変形及び改変が当業者に明らかであり、そして本発明の精神からも範囲からも逸脱することなくなされ得るということに留意すること。さらに、本発明の１つの実施態様に関連して記載される特徴は、上で明確に述べられていなくても、他の実施態様とともに使用され得る。

Claims (61)

  1. 式：
    Figure 2018534334
     を含む造影剤；及び
    ポリエチレングリコール３００を含む薬学的に許容しうる可溶化賦形剤
    を含む製剤。
  2. ポリエチレングリコール３００約６５％未満を含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 約０％と約５０％との間、又は約１％と約１５％との間、又は約５％と約１０％との間のポリエチレングリコール３００を含む、請求項２に記載の製剤。
  4. ポリエチレングリコール３００約８％を含む、請求項３に記載の製剤。
  5. エタノールをさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  6. ポリエチレングリコール３００約１５％未満及びエタノール約５％を含む、請求項５に記載の製剤。
  7. ポリエチレングリコール３００約８％及びエタノール約３％を含む、請求項５に記載の製剤。
  8. 安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  9. 安定剤がアスコルビン酸又はその塩を含む、請求項８に記載の製剤。
  10. ポリエチレングリコール３００約１５％未満及びアスコルビン酸又はその塩約２０ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項９に記載の製剤。
  11. ポリエチレングリコール３００約８％及びアスコルビン酸又はその塩約４ｍｇ／ｍＬを含む、請求項９に記載の製剤。
  12. 緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  13. 緩衝剤がリン酸又はその塩を含む、請求項１２に記載の製剤。
  14. ポリエチレングリコール３００約１５％未満及びリン酸又はその塩約５ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項１３に記載の製剤。
  15. ポリエチレングリコール３００約８％及びリン酸又はその塩約１ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１３に記載の製剤。
  16. リン酸ナトリウム二塩基性約１ｍｇ／ｍＬ未満を含む緩衝剤を含む、請求項１２に記載の製剤。
  17. 緩衝剤が製剤のｐＨを制御する、請求項１２に記載の製剤。
  18. 製剤のｐＨが約５と約８との間である、請求項１７に記載の製剤。
  19. 製剤のｐＨが約７である、請求項１７に記載の製剤。
  20. 塩をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  21. 塩が塩化ナトリウムを含む、請求項２０に記載の製剤。
  22. ポリエチレングリコール３００約１５％未満及び塩化ナトリウム約１０ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項２１に記載の製剤。
  23. ポリエチレングリコール３００約８％及び塩化ナトリウム約７ｍｇ／ｍＬを含む、請求項２１に記載の製剤。
  24. 塩が製剤の張度を制御する、請求項２０に記載の製剤。
  25. 等張性である、請求項２４に記載の製剤。
  26. エタノール及び安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  27. 安定剤がアスコルビン酸又はその塩を含む、請求項２６に記載の製剤。
  28. ポリエチレングリコール３００約１５％未満、エタノール約５％未満、及びアスコルビン酸又はその塩約２０ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項１及び２７のいずれか１項に記載の製剤。
  29. ポリエチレングリコール３００約８％、エタノール約３％、及びアスコルビン酸又はその塩約４ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１及び２７のいずれか１項に記載の製剤。
  30. 安定剤及び緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  31. 安定剤がアスコルビン酸又はその塩を含み、そして緩衝剤がリン酸又はその塩を含む、請求項３０に記載の製剤。
  32. ポリエチレングリコール３００約１５％未満、アスコルビン酸又はその塩約２０ｍｇ／ｍＬ未満、及びリン酸又はその塩約５ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項１及び３１のいずれか１項に記載の製剤。
  33. ポリエチレングリコール３００約８％、アスコルビン酸又はその塩約４ｍｇ／ｍＬ、及びリン酸又はその塩約１ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１及び３１のいずれか１項に記載の製剤。
  34. アスコルビン酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む、請求項１及び３１のいずれか１項に記載の製剤。
  35. エタノール、安定剤、及び緩衝剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  36. 安定剤がアスコルビン酸又はその塩を含み、そして緩衝剤がリン酸又はその塩を含む、請求項３５に記載の製剤。
  37. ポリエチレングリコール３００約１５％未満、アスコルビン酸又はその塩約２０ｍｇ／ｍＬ未満、及びリン酸又はその塩約５ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項１及び３５のいずれか１項に記載の製剤。
  38. ポリエチレングリコール３００約８％、アスコルビン酸又はその塩約４ｍｇ／ｍＬ、及びリン酸又はその塩約１ｍｇ／ｍＬを含む、請求項１及び３５のいずれか１項に記載の製剤。
  39. アスコルビン酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムを含む、請求項１及び３８のいずれか１項に記載の製剤。
  40. エタノール、安定剤、緩衝剤及び塩をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
  41. 安定剤がアスコルビン酸又はその塩を含み、緩衝剤がリン酸又はその塩を含み、そして塩が塩化ナトリウムを含む、請求項４０に記載の製剤。
  42. ポリエチレングリコール３００約１５％未満、アスコルビン酸又はその塩約２０ｍｇ／ｍＬ未満、リン酸又はその塩約５ｍｇ／ｍＬ未満、及び塩化ナトリウム約１０ｍｇ／ｍＬ未満を含む、請求項４１に記載の製剤。
  43. ポリエチレングリコール３００約８％、アスコルビン酸又はその塩約４ｍｇ／ｍＬ、リン酸又はその塩約１ｍｇ／ｍＬ、及び塩化ナトリウム約７ｍｇ／ｍＬを含む、請求項４１に記載の製剤。
  44. ポリエチレングリコール３００約８％、アスコルビン酸ナトリウム約４ｍｇ／ｍＬ、リン酸ナトリウム二塩基性約０．８ｍｇ／ｍＬ、及び塩化ナトリウム約７ｍｇ／ｍＬを含む、請求項４１に記載の製剤。
  45. 製剤のｐＨが約５と約８との間である、請求項４１に記載の製剤。
  46. 製剤のｐＨが約７である、請求項４０に記載の製剤。
  47. 約０．５ｍＣｉ／ｍＬと約７５ｍＣｉ／ｍＬとの間の、式（Ｉ）を含む造影剤を含む、請求項１、３５及び４０のいずれか１項に記載の製剤。
  48. 約０．５ｍＣｉ／ｍＬと約６５ｍＣｉ／ｍＬとの間、又は約１ｍＣｉ／ｍＬと約５０ｍＣｉ／ｍＬとの間、又は約２ｍＣｉ／ｍＬと約２５ｍＣｉ／ｍＬとの間、又は約５ｍＣｉ／ｍＬと約１５ｍＣｉ／ｍＬとの間の、式（Ｉ）を含む造影剤を含む、請求項１、３５及び４０のいずれか１項に記載の製剤。
  49. メタノール及びアセトニトリルを本質的に含まない、請求項１、３８及び４３のいずれか１項に記載の製剤。
  50. 式：
    Figure 2018534334
     を含む化合物；
    又はその塩約１μｇ／ｍＬ未満を含む、請求項１、３８及び４３のいずれか１項に記載の製剤。
  51. 可溶化賦形剤が、式（Ｉ）を含む造影剤のフィルター保持を減少させる、請求項１に記載の製剤。
  52. 可溶化賦形剤が、ろ過の間、式（Ｉ）を含む造影剤のフィルター保持を減少させる、請求項５１に記載の製剤。
  53. 可溶化賦形剤が、投与の間、式（Ｉ）を含む造影剤のフィルター保持を減少させる、請求項５１に記載の製剤。
  54. 式（Ｉ）を含む造影剤が、カテーテルを使用して投与される、請求項５３に記載の製剤。
  55. ろ過の間の保持が、式（Ｉ）を含む造影剤の総量の約０％と約１５％との間、又は１％と約１０％との間、又は約１％と約５％との間である、請求項５２に記載の製剤。
  56. 投与の間の保持が、式（Ｉ）を含む造影剤の総量の約０％と約１５％との間、又は１％と約１０％との間、又は約１％と約５％との間である、請求項５３に記載の製剤。
  57. ろ過の間の保持が約１％未満である、請求項５２に記載の製剤。
  58. 投与の間の保持が約１％未満である、請求項５３に記載の製剤。
  59. 式（Ｉ）を含む造影剤の放射化学純度が、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％である、請求項１、３５及び４０のいずれか１項に記載の製剤。
  60. 式（Ｉ）を含む造影剤の放射化学純度が、少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、又は１２時間、少なくとも約９０％である、請求項１、３５及び４０のいずれか１項に記載の製剤。
  61. 式（Ｉ）を含む造影剤の放射化学純度が、少なくとも約８時間少なくとも約９０％である、請求項６０に記載の製剤。
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