CN103435684B - 18f-氟标记五肽配合物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类18F-氟标记五肽配合物及合成方法,含有式Ⅰ的化学结构式,可以利用其制得亲水性好,对肿瘤具有靶向性的新一类正电子发射计算机断层扫描示踪剂。合成18F-氟标记五肽配合物的方法,包括以下步骤:1)将环状的多氨多羧酸化合物与五肽化合物反应,通过共价键相连形成配体;2)将步骤1)中所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成18F-氟标记五肽配合物。18F-氟标记五肽配合物可被肿瘤选择性摄取与富集,在肿瘤中的浓度较高,从而实现肿瘤靶向成像,提高成像对比度和清晰度。
Description
技术领域
本发明属于医药学、化学技术领域,具体涉及一类18F-氟标记五肽配合物及合成方法
背景技术
正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission Computed Tomography,PET)是目前临床上唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术,具有无创伤性的特点,也是目前临床上核医学领域用以诊断和指导治疗肿瘤最佳手段之一。作为一种新的成像技术,PET并不像CT及MRI那样显示组织的解剖形态,而是探查局部组织代谢的异常,所以目前PET已被用来检测高代谢的组织或器官,如脑、心脏及恶性肿瘤等疾病的诊断。
PET所用的显像剂(即示踪剂)为类似人体内源性代谢物的化合物,可参与或部分参与体内的代谢过程,通过PET等仪器检测这些示踪剂的体内放射性分布,可以获得体内葡萄糖、氨基酸、核酸代谢的信息,为肿瘤的定位、诊断及治疗监测提供依据。目前,PET用于肿瘤显像的示踪剂主要为反映葡萄糖代谢的18F标记的2-氟-18-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)。
由于18F-FDG对体内葡萄糖代谢的依赖性较大,目前已有几种PET示踪剂进入了临床应用,如18F-氟标的1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸(18F-Al-NOTA)、3′-脱氧-3′-18F-氟代胸苷(18F-FLT)等。还有许多其它的PET示踪剂的研究与应用进展迅速,但大多数正在进行动物试验或临床应用研究。如反映氨基酸类代谢的18F-酪氨酸(18F-FET)能被小细胞癌症所摄取,并且在肿瘤与普通炎症的鉴别上具有比18F-FDG更高的精确度。11C-胆碱PET显像的浓聚与恶性程度之间相关。乏氧显像剂由于其能选择地浓集于乏氧组织或细胞中,并通过显像来评估肿瘤的乏氧程度,在实体肿瘤中,肿瘤细胞的乏氧程度越高,肿瘤的恶性可能性越大,而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。应用增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合,用卤素类核素131I、82Br或18F标记MISO(misonidazole)可显示肿瘤内的放射性浓集。因此,乏氧显像能用于肿瘤的诊断,评估乏氧程度,对于选择治疗方案,提高放疗、化疗疗效有重要意义。
然而,目前临床所使用的PET示踪剂,如18F-FDG、18F-Al-NOTA、18F-FLT等,都是小分子化合物,在体内根据各部位代谢的不同需要而在人体内进行分布,不具有组织、器官选择性或靶向性,尤其对肿瘤没有特异性的作用,对肿瘤的成像效果较差,在体内代谢速度快,存留时间短,利用率低,而且国内外还没有肿瘤靶向性PET示踪剂进入临床应用,对肿瘤靶向的PET示踪剂以及用于癌症转移病灶的研究较少,因此研制具有我国自主知识产权的肿瘤 靶向性PET示踪剂,提高我国肿瘤临床早期诊断、癌症转移病灶的早期鉴别与良、恶性肿瘤的鉴别诊断水平,具有十分重要的意义与深远的影响。
发明内容
本发明的目为了克服现有目前临床所使用的PET示踪剂的不足,提供一类18F-氟标记五肽配合物及合成方法,利用其制得亲水性好,对肿瘤具有靶向性的新一类正电子发射计算机断层扫描(PET)示踪剂。
为达到上述目的,采用技术方案如下:
一类18F-氟标记五肽配合物,包含五肽化合物与环状的多氨多羧酸化合物偶联形成的配体,具有式Ⅰ的化学结构式:
其中Q具有式Ⅱ的化学结构式:
其中R1代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基;m为0或1,n为0或1,且m和n不能同时为0;R2代表NCH2CH2、NCH2CO、NCOCH2CH2CO或者N(CR3R4)X,其中X代表氢原子、烷基、-(CR5R6)k-、-(SR5R6)k-、-(OR5R6)k-、-(NR5R6)k-或者-(CR2R3)kCOOH-基团,R3、R4、R5和R6代表氢原子、烷基、芳基或者是带有羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基;k为1或者2。
按上述方案,式Ⅰ的化学结构式中Q具有以下结构式:
或者
按上述方案,式Ⅰ的化学结构式中Q具有以下结构式:
或者
按上述方案,式Ⅰ的化学结构式中Q具有以下结构式:
或者
按上述方案,式Ⅰ的化学结构式中Q具有以下结构式:
或者
按上述方案,所述18F-氟标记五肽配合物的合成方法,包括以下步骤:
1)将环状的多氨多羧酸化合物与五肽化合物通过共价键相连形成配体;
2)将步骤1)中所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成18F-氟标记五肽配合物。
按上述方案,所述五肽化合物为酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸(YIGSR)。
按上述方案,所述配体:18F-氟化钾按摩尔比1:1反应。
18F-氟标记五肽配合物可用于人体或其他哺乳动物体内肿瘤的PET显像分析与医学成像诊断的示踪剂。五肽化合物(酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸,YIGSR)对肿瘤具有较好的靶向性,可作为肿瘤靶向性基团。小鼠体内药物分布实验表明,18F-氟标记五肽配合物可被肿瘤悬着性摄取与富集,在肿瘤中的浓度较高,从而实现肿瘤靶向成像,提高成像对比度和清晰度。且具有较长停留时间,便于较长时间实现靶向造影成像约2小时。本发明18F-氟标记五肽配合物在体内具有较低的渗透压与毒性,其毒性比18F-Al-NOTA至少低50%,与 18F-Al-NOTA相比,18F-氟标记五肽配合物注射剂量至少可以减少一半。
另外,环状多氨多羧酸化合物的活性衍生物与五肽化合物通过共价键相连形成的配体还可与重金属离子如锝、镓、钆、铜、铁、锰、锌、铅、铋、铊、铟、金等形成重金属配合物,用于超声波成像或磁共振成像(MRI),或与放射性金属离子形成放射性金属配合物用作放射治疗药、计算机辅助X射线断层扫描(CT)成像或闪烁成像的造影剂。
本发明的有益效果为:
1)具有肿瘤靶向性和选择性。
2)毒性低、用药量小、成本低。
3)这类示踪剂水溶性很好,便于配成溶液注射使用。
4)这类示踪剂水溶液热稳定性好,适合于热压法灭菌消毒。
具体实施方式
下面结合具体的实施例,对本发明的技术方案作进一步描述,但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1
0.4g 1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,室温下电磁搅拌6小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.83g配体YIGSR-NOTA化合物,产率84%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL 0.4mol/mL K2CO3,用5μL冰醋酸进行中和,加入1μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入2μL 0.01mol/mL配体YIGSR-NOTA化合物(0.01754g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应17min。冷却,用1mL H2O稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率70%
实施例2
0.46g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单叔丁烯活性酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于30mL二甲基亚砜的溶液中,室温下电磁搅拌4小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.789g配体DOTA-YIGSR化合物,产率75%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL 0.4mol/mL K2CO3,用5μL冰醋酸进行中和,加入1μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入2μL 0.01mol/mL配体配体DOTA-YIGSR化合物化合物(0.01956g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应17min。冷却,用1mL H2O稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率68%。
实施例3
0.486g 1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-对苄溴(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,加入三乙胺(0.101g,1mmol),室温下电磁搅拌12小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.89g配体NOTA-C6H4CH2-YIGSR化合物,产率90%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(70.3MBq)溶入50μL生理盐水,用5μL冰醋酸进行中和,加入2μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入20μL配体NOTA-C6H4CH2-YIGSR化合物(0.03932g,2mmol/mL,40nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应15min。冷却,用1mL PBS(pH7.4)稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率85%。
实施例4
0.587g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-对苯基苄溴(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)(0.592g,1mmol)溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,加入碳酸钠(0.106g,1mmol),室温下电磁搅拌24小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得1.0g配体DOTA-C6H4CH2-YIGSR化合物,产率85%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(70.3MBq)溶入50μL生理盐水,用5μL冰醋酸进行中和,加入2μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入20μL配体DOTA-C6H4CH2-YIGSR化合物(0.04336g,2mmol/mL,40nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应15min。冷却,用1mL PBS(pH7.4)稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率80%。
实施例5
0.4g 1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-对亚甲基苯基-异氰酸酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol),溶于15mL二甲基亚砜的溶液中,室温下电磁搅拌3小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.85g配体化合物NOTA-(CH2)4NHCONH-YIGSR,产率86%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入100μL of 2mmol/mL NaF,用5μL冰醋酸进行中和,加入50μL of 2mmol/mL AlCl3溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入20μL配体化合物NOTA-(CH2)4NHCONH-YIGSR(0.03968g,40nmol,2mmol/mL)溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4.18),在101℃下反应5min。冷却,用1mL H2O稀释反应混合溶液,用高校液相色谱分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率75%。
实施例6
0.501g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-对亚甲基苯基-异氰酸酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于45mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,室温下电磁搅拌24小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.874g配体DOTA-(CH2)4NHCONH-YIGSR化合物,产率80%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL 0.4mol/mL K2CO3,用5μL冰醋酸进行中和,加入1μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入2μL 0.01mol/mL配体DOTA-(CH2)4NHCONH-YIGSR化合物(0.04372g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应17min。冷却,用1mL H2O稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率68%。
实施例7
0.45g 1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-对亚甲基苯基-异硫氰酸酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,室温下电磁搅拌24小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.875g配体NOTA-C6H4CH2NHCSNH-YIGSR化合物,产率84%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(70.3MBq)溶入50μL生理盐水,用5μL冰醋酸进行中和,加入2μL 0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入20μL配体NOTA-C6H4CH2NHCSNH-YIGSR化合物(0.04112g,2mmol/mL,40nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4),在105℃下反应15min。冷却,用1mL PBS(pH7.4)稀释反应混合溶液,用柱层析分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率80%。
实施例8:
0.551g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-对亚甲基苯基-异硫氰酸酯(1mmol)加入到五肽化合物YIGSR(0.592g,1mmol)溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,室温下电磁搅拌24小时。过滤,滤液减压旋转蒸去溶剂,真空干燥,制得0.972g配体DOTA-C6H4CH2NHCSNH-YIGSR化合物,产率85%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入100μL of 2mmol/mL NaF,用5μL冰醋酸进行中和,加入50μL of 2mmol/mL AlCl3溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4),接着加入20μL配体DOTA-C6H4CH2NHCSNH-YIGSR化合物(0.04516g,40nmol,2mmol/mL)溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4.18),在101℃下反应5min。冷却,用1mL H2O稀释反应混合溶液,用高校液相色谱分离纯化,制得18F-氟标记五肽配合物溶液,产率70%。
Claims (3)
1.一类18F-氟标记五肽配合物,其特征在于包含五肽化合物与环状的多氨多羧酸化合物偶联形成的配体,所述18F-氟标记五肽配合物具有式Ⅰ的化学结构式:
所述五肽化合物为酪氨酰-异亮氨酰-甘氨酰-丝氨酰-精氨酸;式Ⅰ的化学结构式中Q具有以下结构式:
或者
或者
或者
或者
或者
或者
或者
2.权利要求1所述的18F-氟标记五肽配合物的合成方法,其特征在于包括以下步骤:
1)将环状的多氨多羧酸化合物与五肽化合物通过共价键相连形成配体;
2)将步骤1)中所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成18F-氟标记五肽配合物。
3.如权利要求2所述的18F-氟标记五肽配合物的合成方法,其特征在于步骤2)中配体:18F-氟化钾按摩尔比1:1反应。
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Granted publication date: 20151028 Termination date: 20180923 |
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