CN103467504B - 18f-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物及合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物及合成方法和用途，含有式I的化学结构式。18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物的合成包括如下步骤：1）将环状的多氨多羧酸化合物与卟啉-异氮杂茚自由基化合物通过共价键连形成配体；2）将步骤1）所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成的18F-氟标记配合物。使用18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物制得的PET示踪剂水溶性好，便于配成溶液注射使用。
Description
技术领域
本发明属于医药学、化学技术领域，涉及一类18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物及合成方法和应用。
背景技术
正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）是目前临床上唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有无创伤性的特点，也是目前临床上核医学领域用以诊断和指导治疗肿瘤最佳手段之一。作为一种新的成像技术，PET并不像CT及MRI那样显示组织的解剖形态，而是探查局部组织代谢的异常，所以目前PET已被用来检测高代谢的组织或器官，如脑、心脏及恶性肿瘤等疾病的诊断。
PET所用的显像剂（即示踪剂）为类似人体内源性代谢物的化合物，可参与或部分参与体内的代谢过程，通过PET等仪器检测这些示踪剂的体内放射性分布，可以获得体内葡萄糖、氨基酸、核酸代谢的信息，为肿瘤的定位、诊断及治疗监测提供依据。目前，PET用于肿瘤显像的示踪剂主要为反映葡萄糖代谢的18F标记的2-氟-18-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)。
由于18F-FDG对体内葡萄糖代谢的依赖性较大，目前已有几种PET示踪剂进入了临床应用，如18F-氟标的1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸（18F-Al-NOTA）、3'-脱氧-3'-18F-氟代胸苷(18F-FLT)等。还有许多其它的PET示踪剂的研究与应用进展迅速，但大多数正在进行动物试验或临床应用研究。如反映氨基酸类代谢的18F-酪氨酸（18F-FET）能被小细胞癌症所摄取，并且在肿瘤与普通炎症的鉴别上具有比18F-FDG更高的精确度。11C-胆碱PET显像的浓聚与恶性程度之间相关。乏氧显像剂由于其能选择地浓集于乏氧组织或细胞中，并通过显像来评估肿瘤的乏氧程度，在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。应用增敏剂硝基咪唑类化合物的还原产物能较多地与乏氧组织结合，用卤素类核素131I、82Br或18F标记MISO(misonidazole)可显示肿瘤内的放射性浓集。因此，乏氧显像能用于肿瘤的诊断，评估乏氧程度，对于选择治疗方案，提高放疗、化疗疗效有重要意义。
然而，目前临床所使用的PET示踪剂，如18F-FDG、18F-Al-NOTA、18F-FLT等，都是小分子化合物，在体内根据各部位代谢的不同需要而在人体内进行分布，不具有组织、器官选择性或靶向性，尤其对肿瘤没有特异性的作用，对肿瘤的成像效果较差，在体内代谢速度快，存留时间短，利用率低，而且国内外还没有肿瘤靶向性PET示踪剂进入临床应用，对肿 瘤靶向的PET示踪剂以及用于癌症转移病灶的研究较少，因此研制具有我国自主知识产权的肿瘤靶向性PET示踪剂，提高我国肿瘤临床早期诊断、癌症转移病灶的早期鉴别与良、恶性肿瘤的鉴别诊断水平，具有十分重要的意义与深远的影响。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有目前临床所使用的PET示踪剂存在的缺点，提供一类18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物及其合成方法，和由其制作的亲水性好、毒性低、用药量小且对肿瘤具有靶向性的PET示踪剂。
为达到该目的本发明采用的技术方案如下：
一类18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，具有式I的化学结构式：
其中R1，R2分别代表：
其中n为0或自然数；
式I中M具有式Ⅱ的化学结构式：
其中R1代表氢原子、烷基、芳基或者是带有一个或多个羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；m为0或1，n为0或1，m和n不同时为0；R2代表NCH2CH2、NCH2CH2NH、NCH2CH2O、NCH2CO、NCH2CONH、NCH2COO、NCOCH2CH2CO、NCOCH2CH2COO、NCOCH2CH2CONH或者N（CR3R4）X，其中X代表氢原子、烷基、-(CR5R6)k-、-(S R5R6)k-、-(O R5R6)k-、-(N R5R6)k-、-（CR2R3）kCOO-、或者-（CR2R3）kCONH-基团；R3、R4、R5和R6代表氢原子、烷基、芳基或者是带有羟基、烷氧基、芳基或芳氧基的烷基；k为1或者2。
按上述方案，所述的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，还具有以下结构式：
或
按上述方案，18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，还具有以下结构式：
按上述方案，所述的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，还具有以下结构式： 或
按上述方案，所述的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，还具有以下结构式：
或
按上述方案，一种合成18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物的方法，包括如下步骤：
1）将环状的多氨多羧酸化合物与卟啉-异氮杂茚自由基化合物通过共价键连形成配体；
2）将步骤1）所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成18F-氟标记配合物。
按上述方案，一种肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描（PET）示踪剂，所述示踪剂含有上述的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物。
按上述方案，所述的示踪剂还含有药用载体或赋形体；所述的药用载体为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖/氯化钠混合注射液或蒸馏水；所述的赋形体为磷脂、明胶、淀粉或糖浆。
肿瘤细胞中含有大量低密度的脂蛋白(low-density lipoproteins,LDL)受体，而卟啉易与体内低密度脂蛋白相结合。通过低密度脂蛋白与蛋白受体特异性亲和作用，肿瘤细胞受体介导内吞低密度脂蛋白衍生物来选择性摄取卟啉。因此卟啉及其金属配合物对肿瘤具有特异的亲和性，注入人体后能被肿瘤细胞选择性摄取的特性，将在肿瘤组织富集。
本发明中18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物保持了相应的多氨多羧酸配合物的结构特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肿瘤具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，对提高肿瘤的早期诊断水平具有较好的效果。小鼠体内药物分布实验表明，18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物可被肿瘤选择性摄取与富集，在肿瘤中的浓度较高，从而实现肿瘤靶向成像，提高成像对比度和清晰度。且具有较长停留时间，便于较长时间实现靶向造影成像约2小时。
本发明中的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物在体内具有较低的渗透压与毒性，其毒性比18F-Al-NOTA至少低50%。与18F-Al-NOTA相比，18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物注射剂量至少可以减少一半。
本发明的卟啉-异氮杂茚自由基配体还可与重金属离子如锝、镓、钆、铜、铁、锰、锌、铅、铋、铊、铟、金等形成重金属配合物，用于荧光成像、超声波成像或磁共振成像、电子顺磁共振成像；或与放射性金属离子形成放射性金属配合物用作放射治疗药、计算机辅助X射线断层扫描成像诊断、闪烁成像的造影剂。
本发明的有益效果：
1）具有肿瘤靶向性或选择性。
2）毒性低、用药量小、成本低。
3）PET示踪剂水溶性很好，便于配成溶液注射使用。
4）PET示踪剂水溶液热稳定性好,适合于热压法灭菌消毒。
具体实施方式
如下实施例是作为对本发明的进一步阐释，不作为对保护范围的限制。
实施例1：
0.384g1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯（1mmol）加入到5-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,20-二-(4″-磺酸基-苯基)-15-(4″-胺基苯基)卟啉（0.945g，1mmol）溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，室温下电磁搅拌6小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.231g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率85%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(70.3MBq)溶入50μL生理盐水，用5μL冰醋酸进行中和，加入2μL0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入20μL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.04424g,2mmol/mL,40nmol)溶入0.1mol/mLNaOAc的溶液(pH4)，在105℃下反应15min。冷却，用1mL PBS(pH7.4)稀释反应混合溶液，用柱层析分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率87%。
实施例2：
0.46g1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单叔丁烯活性酯（1mmol）加入到5-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,20,15-三(3″-羟基-苯基)卟啉（0.774g，1mmol）溶于30mL二甲基亚砜的溶液中，室温下电磁搅拌4小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得0.812g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率70%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(70.3MBq)溶入50μL生理盐水，用5μL冰醋酸进行中和，加入2μL0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入20μL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.04648g,2mmol/mL,40nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，在105℃下反应15min。冷却，用1mL PBS(pH7.4)稀释反应混合溶液，用柱层析分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率80%。
实施例3：
0.465g1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-对苯基-CH2NH(CH2)2NH2（1mmol）加入到5,15-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,20-二(4″-氧乙酸苯基)卟啉（0.986g，1mmol）溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC,0.206g,1mmol)，室温下电磁搅拌10小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.075g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率75%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL0.4mol/mL K2CO3，用5μL冰醋酸进行中和，加入1μL0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入2μL0.01mol/mL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.0287g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，在105℃下反应17min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用柱层析分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率70%。
实施例4：
0.587g1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-对苯基苄溴（1mmol）加入到5-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,20-二(4″-吡啶碘甲烷)-15-(4″-胺基苯基)卟啉（1.027g，1mmol）溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入三乙胺(0.101g,1mmol)，室温下电磁搅拌12小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.38g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率90%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL0.4mol/mL K2CO3，用5μL冰醋酸进行中和，加入1μL0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入2μL0.01mol/mL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.03742g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，在105℃下反应17min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用柱层析分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率68%。
实施例5：
0.438g1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-丁基溴（1mmol）加入到5,10,15-三(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-20-(4″-胺基苯基)卟啉（0.965g，1mmol）溶于25mL二甲基亚砜的溶液中，加入碳酸钾(0.138g,1mmol)，室温下电磁搅拌15小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.256g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率95%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入100μL of2mmol/mL NaF，用5μL冰醋酸进行中和，加入50μL2mmol/mL的AlCl3溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入20μL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.05312g,40nmol,2mmol/mL)溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4.18)，在101℃下反应5min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用高校液相色谱分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率75%。
实施例6：
0.547g1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-丁基溴（1mmol）加入到5-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,15，20-三(4″-羟基苯基)卟啉（0.774g，1mmol）溶于40mLN,N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入碳酸钠(0.106g,1mmol)，室温下电磁搅拌24小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.153g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率94%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入100μL2mmol/mL NaF，用5μL冰醋酸进行中和，加入50μL2mmol/mL AlCl3溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入20μL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.04632g,40nmol,2mmol/mL)溶入2mmol/mLNaOAc的溶液(pH4.18)，在101℃下反应5min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用高校液相色谱分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率73%。
实施例7：
0.434g1,4,7-三氮杂环九烷-1,4,7-三乙酸-2-对亚甲基苯基-异氰酸酯（1mmol）加入到5,10-二(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-15,20-二(2″-羟基苯基)卟啉（0.87g，1mmol）溶于15mL二甲基亚砜的溶液中，室温下电磁搅拌3小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.148g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率88%。
用碳酸盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入50μL0.4mol/mL K2CO3，用5μL冰醋酸进行中和，加入1μL0.01mol/mL AlCl3·6H2O溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入2μL0.01mol/mL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.02648g,20nmol)溶入0.1mol/mL NaOAc的溶液(pH4)，在105℃下反应17min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用柱层析分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率70%。
实施例8：
0.551g1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸-2-对亚甲基苯基-异硫氰酸酯（1mmol）加入到5-(1',1',3',3'-四甲基-异氮杂茚-2'-氧化氮自由基)-10,15，20-三(4″-胺基苯基)卟啉（0.771g， 1mmol）溶于45mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，室温下电磁搅拌24小时。过滤，滤液减压旋转蒸去溶剂，真空干燥，制得1.084g卟啉-异氮杂茚自由基化合物，产率82%。
用食盐洗提的18F-氟化物溶液(5.39GBq)溶入100μL of2mmol/mL NaF，用5μL冰醋酸进行中和，加入50μL2mmol/mL AlCl3溶入2mmol/mL NaOAc的溶液(pH4)，接着加入20μL配体卟啉-异氮杂茚自由基化合物(0.05692g,40nmol,2mmol/mL)溶入2mmol/mLNaOAc的溶液(pH4.18)，在101℃下反应5min。冷却，用1mL H2O稀释反应混合溶液，用高校液相色谱分离纯化，制得18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶液，产率75%。
实施例9：
取0.01摩尔的实施例1的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于常规的100mL氯化钠注射液中，用葡萄胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例10：
取0.02摩尔的实施例2的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于常规的1000mL葡萄糖注射液中，用赖氨酸调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例11：
取0.03摩尔的实施例3的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于常规的5000mL氯化钠/葡萄糖混合注射液中，用多巴胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例12：
取0.04摩尔的实施例4的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于注射用10L蒸馏水中，用葡萄胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例13：
取0.005摩尔的实施例5的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于50mL常规的葡萄糖注射液与1g磷脂赋形中，用多巴胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例14：
取0.2摩尔实施例6的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于10mL常规的氯化钠注射液与0.01g淀粉赋形中，用赖氨酸调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计 算机断层扫描示踪剂。
实施例15：
取0.1摩尔的实施例7的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于30mL常规的葡萄糖注射液5g明胶赋形中，用葡萄胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
实施例16：
取0.001摩尔的实施例8的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物溶于10mL常规的氯化钠注射液与0.1g糖浆赋形中，用葡萄胺调节pH值到6.5－8.0，制成肿瘤靶向性正电子发射计算机断层扫描示踪剂。
Claims (2)
1.一类18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物，选自以下结构式：
或
或
或
或
或
或
或
2.权利要求1所述的18F-氟标记卟啉-异氮杂茚自由基配合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将环状的多氨多羧酸化合物与卟啉-异氮杂茚自由基化合物通过共价键连形成配体；
2)将步骤1)所得配体与18F-氟化钾和氯化铝反应形成18F-氟标记配合物。
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Granted publication date: 20150624 Termination date: 20160923 |
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