KR20070026552A - 카르보라닐포르피린 및 이의 용도 - Google Patents

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브룩하벤 싸이언스 어쏘씨에이츠
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Abstract

본 발명은 저독성 붕소화합물 및 종양의 치료, 시각화 및 진단에 이들 화합물의 사용방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 저독성 카르보란(carborane)함유 5, 10, 15, 20-테트라페닐포르피린 화합물 및 뇌종양, 머리종양, 목종양 및 주변 조직의 종양 치료, 특히 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT) 및 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)에 이들 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 카르보란 함유 테트라페닐 화합물을 MRI, SPECT 또는 PET와 같은 종양의 화상 및/또는 진단방법에 사용하는 방법에 관한 것이다.
카르보란, 종양, 붕소중성자포획요법, 광역동치료, MRI, SPECT, PET

Description

카르보라닐포르피린 및 이의 용도{CARBORANYLPORPHYRINS AND USES THEREOF}
본 발명은 저독성 붕소화합물 및 종양의 치료, 시각화 및 진단에 이들 화합물의 사용방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 저독성 카르보란(carborane)함유 5, 10, 15, 20-테트라페닐포르피린 화합물 및 뇌종양, 두부(頭部)종양, 목종양 및 주변 조직의 종양 치료, 특히 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT) 및 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)에 이들 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 카르보란 함유 테트라페닐 화합물을 MRI, SPECT 또는 PET와 같은 종양의 화상 및/또는 진단방법에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 미국에너지부로부터 허가번호 DE-AC02-98CH10886로 수여받아 미국정부의 지원으로 완성되었다. 미국정보는 본 발명에 대해 소정의 권리를 가지고 있다.
암치료에 있어 방사선 조사 및 화학요법의 효능은 치료제가 종양세포를 선택적으로 표적하지 못해 제한을 받아왔다. 정상 조직에 손상을 주지 않기 위해 현재의 종양치료방법은 최적량 이하로 또는 화학적으로 충분한 정도의 수준으로 방사선 조사 및 화학요법을 제한하였다. 그래서, 종양세포를 선택적으로 표적해서 파괴할 수 있는 치료방법 또는 치료법의 일부로서 화합물을 설계하는 것이 하나의 집중된 연구분야이다.
포르피린이 종양조직과 친화성 때문에, 뇌, 머리, 목 및 관련부위의 종양치료에 전달제로서 포르피린의 사용에 많은 관심이 있었다. 일반적으로 포르피린은 착색된 방향족 테트라피롤 화합물의 한 부류에 속하며, 이들중 몇몇은 엽록소 및 헤마틴(heme)과 같은 식물 및 동물에서 자연적으로 발견된다.
비교적 긴 수명을 갖는 포르피린 및 기타 테트라피롤은 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)를 이용한 악성종양의 치료에 이미 사용되어왔다. PDT에서, 포르피린이라는 광감작제(photosensitizing drug)가 처음에 주입된다. 광감작화된 종양세포는 강한 레이저 적외선에 노출되면 파괴되기 쉽다. PDT로 손상받은 세포의 생화학 메커니즘은 광감작화된 포르피린 분자로부터 산소분자로 에너지가 전달되어 생성된 단일 산소에 의해 전달되는 것으로 알려졌다. 그러나 PDT는 종양세포에 대해 선택도가 충분히 낮고, 정상조직에 최적의 독성보다는 높은 광감작 화합물로 주로 한정되었다.
암치료의 희망적인 새로운 형태는 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT)이다. BNCT는 종양에서 붕소-10 또는 10B라고 알려진 안정한 붕소의 핵종(nuclide)을 선택적으로 축적하고 및 종양에 대한 열중성자로 조사하는 바이모달(bimodal) 암치료법이다. 붕소-10과 부딪친 열중성자는 핵 분열(분해반응)을 일으킨다. 핵분열 반응은 X-선 조사와 같은 낮은 LET 조사보다 효과적으로(비교 적 높은 생물학적 효과) 종양세포를 죽일 수 있는 고선형-에너지-전달(linear-energy-transfer: LET) 형태로 막대한 에너지를 집중적으로 방출한다.
BNCT에서, 붕소함유 화합물은 치료에 효과적인 함량으로 투여했을때 비독성 또는 저독성이어야 할 뿐 아니라 암조직에 선택적으로 축적될 수 있어야 한다. 예를들어, 악성 뇌종양에 임상적인 BNCT는 붕소 담체로서 p-보로노페닐아라닌(BPA)를 사용하여 브루케빈 국가 실험 의학부에서 실시되었다.(Chanana 외., Neurosurgery 44, 1182-1192, 1999). 비록 BPA가 낮은 화학독성을 가진 이점이 있지만 바람직하지 않을 정도로 정상조직을 크게 축적한다. 특히, 정상 뇌에 대한 종양과 혈액에 대한 종양의 붕소 농도가 약 3:1이다. 이러한 낮은 특이성은 정상조직에 대한 허용가능한 투여량을 제한하는 요소가 되므로 종양에 대한 BPA의 최대 투여량을 제한한다.
테트라페닐로서 알려진 합성 포르피린의 특별한 종류가 BNCT의 새로운 붕소담체 화합물의 설계에 지대한 관심을 이끌어냈다. 테트라페닐포르피린(TPPs)은 포르피린 고리의 5, 10, 15 및 20위치에 4개의 페닐기를 함유한다. TPPs의 장점은 이들의 합성이 쉽다는 것이다. TPPs의 용해도는 일반적으로 페닐 위치에 있는 치환기에 의해 조절될 수 있다. 이들 TPPs를 함유하는 설포네이트나 카르복실레이트는 수용성이다. 그러나 몇몇 카르보란 함유 TPPs는 동물에 투여전 높은 함량의 비수용성 첨가제를 필요로 하는 높은 친유성을 가지고 있다. 고함량의 첨가제는 종양세포 내의 극소부위를 변화시켜 세포 전체적으로 균일하게 분포되는 대신에 세포막에 붙어있게 함으로써 포르피린의 생물학적 효과를 감소시킬 수 있다. 더욱이 아미드, 에 스테르 또는 요소결합과 같은 높은 친수성의 결합의 사용은 탄소-탄소 결합보다 친수성이 크지는 않더라도 다수의 조건 형태에서 가수분해를 일으키는 것으로 알려 져있다. 이러한 가수분해는 카르보닐기에 포르피린 분자를 결합하기 위하여 친수성 결합이 도입될 때 가수분해로 인해 목표에 도달하기 전에 카르보닐기가 상실되기 때문에 특히 위험하다.
그러므로, TPPs의 친유성질을 감소시키지 않으면서 이들의 화학적 안정성을 손상시키지 않기 위한 노력이 계속되고 있다. 예를 들면, 국제특허출원번호 WO 01/85736(Vicente 외)는 친수성기를 함유하는 테트라페닐포르피린 화합물의 합성 및 용도에 관해 기술하고 있다. 비센트(Vicente) 특허 화합물의 두드러진 특징은 탄소-탄소 결합에 의하여 독점적으로 페닐기에 카르보닐기가 결합하는 데 있다. 비록 이러한 탄소-탄소 결합이 가수분해나 다른 화학적 공격을 일으키지 않으나 이러한 결합은 상당히 친수성이다.
포르피린은 자신의 내부에 킬레이트 금속이온을 가지는 이점이 있다. 이러한 킬레이트 포르피린은 포르피린농도 및/또는 진단시약을 실시간으로 모니터링하는 가시화 도구로서의 부가 기능을 할 수 있다. 예를 들면, 상자성(paramanetic) 금속이온에 킬레이트될 때 포르피린은 자기공명영상(Magnetic resornance imaging, MRI)에 대조시약으로서 기능을 하며, 방사성 금속이온에 킬레이트될때 포르피린은 단일광자방출전산화단층촬영(single photon emission computed tomography: SPECT) 또는 양전자단층촬영(position emission tomography: PET)용 영상시약으로서의 기능을 할 수 있다.
더욱이 BNCT에 킬레이트붕소함유 포르피린을 사용함으로써 조사된 처리 볼륨내의 종양 모든 조직 내 및 주위의 붕소농도 및 분배를 방사선 조사 전 및 조사기간 중에 정확하고 신속하게 비침습적으로 측정할 수 있다. 이러한 진단 정보는 높은 함량의 붕소를 함유하는 것으로 알려진 조직 지역 내의 표피 중성자의 노출을 낮추어줌으로서 BNCT 치료를 매우 빠르고 정확하고 안전하게 실시할 수 있다. 짧은 조사는 환자를 오랫동안 불편하게 하거나 머리의 위치를 반응기 포트 위치에 어색하게 만드는 일을 미연에 방지할 수 있다. 그러나 가속기 발생 중성자의 사용은 유속을 상당이 낮추어 장기간의 조사 시간을 가져오며 그 결과 장기간 종양 유지시간을 갖는 화합물이 중요해졌다.
따라서 종양에서 장기간 체류시간을 가지며 종양세포만을 선택적으로 잡아 파괴하면서 정상조직의 손상을 최소화하는 새로운 화합물 특히 붕소함유 포르피린이 필요하게 되었다. 더욱이 뇌종양, 머리 종양 및 목 조양 및 관련 종양의 효과적인 치료방법, 좀더 구체적으로는 보다 효과적인 BNCT 치료법 및 여기에 사용된 붕소 전달 화합물이 요구되었다.
발명의 개요
본 발명은 저독성 붕소화합물 및 종양의 치료, 시각화 및 진단에 종양의 치료, 가시화 및 진단에 사용되는 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 본 발명은 저독성 붕소 5, 10, 15, 20-테트라페닐포르피린 화합물 및 뇌종양, 머리종양, 목종양 및 주변 조직의 종양 치료, 특히 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT) 및 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)에 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 구조식(1)을 갖는 붕소함유 5, 10, 15, 20-테트라페닐포르피린 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006089140013-PCT00001
상기 식에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 페닐 고리 상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴, 또는 수소, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 또는 폴리-알킬렌옥사이드로 부터 선택된 1 내지 4개의 친수성기로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴기; 또 는 하기 구조식(2)으로 표기되는 치환기이고,
--X---(CR1R2)r--Z (2)
(단, 적어도 하나의 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 상기 식(2)을 나타낸다);
X는 산소 또는 황이고;
R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 및 C1 내지 C4알킬로부터 선택되며;
Z는 케이지 구조내에 적어도 2개의 탄소원자와 적어도 3개의 붕소원자, 또는 적어도 하나의 탄소원자와 적어도 5개의 붕소원자를 포함하는 카르보란 클러스터(carborane cluster)이며;
r은 0 또는 1 내지 20의 정수이며;
W1, W2, W3 및 W4는 히드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 , 또는 폴리-알킬렌옥사이드로부터 각각 선택된 친수성기이며;
a, b, c 및 d는 각각 1 내지 4의 정수이며;
m, n, p 및 p는 각각 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
단 적어도 하나의 m, n, p 및 q는 0이 아니며, a+m, b+n, c+p 및 d+q 각각의 합은 각각 1 내지 5의 정수이며; 및
M은 2개의 수소이온; 단일 1가 금속이온; 2개의 1가 금속이온; 2가 금속이 온; 3가 금속이온; 4가 금속이온; 5가 금속이온; 6가 금속이온; 방사성동위원소매개 조사 치료에 유용하거나 또는 단일광자방출전산화단층촬영(single photon emission computed tomography: SPECT) 또는 양전자단층촬영(position emission tomography: PET)으로 영상화가능한 방사성 금속이온; 자기공명영상(Magnetic resornance imaging, MRI)로 검출가능한 5가 금속이온; 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT) 또는 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)에 적합한 금속이온; 또는 이들의 결합, 상기에서 단일 1가 금속이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착화물은 반대 양이온에 의해 전하-균형되며, 3가, 4가, 5가, 6가 금속이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착화물은 적당한 수의 반대 음이온, 2가음이온, 또는 3가음이온에 의해 전하-균형된다.
Z은 바람직하게는 카르보란류인 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10으로부터 선택된다. 여기에서 -C2HB9H10는 니도 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이며, -C2HB10H10는 클로소 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이다.
M은 바람직하게는 바나듐(V), 망간(Mn), 철(Fe), 루테늄(Ru), 테크네튬(Tc), 크롬(Cr), 백금(Pt), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 게르마늄(Ge), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 금(Au), 바륨(Ba), 텅스텐(W), 또는 가돌리늄(Gd)이다. 보다 바람직하게는 M은 구리(Cu) 또는 니켈(Ni)이다.
바람직한 구체예로 a, b, c 및 d는 1이며, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 하기식(2)로 표기된다.
--X---(CR1R2)r--Z (2)
더욱 바람직하게는 X는 O이고; R1 및 R2는 H이고; r은 1이고; m, n, p 및 q는 각각 1이다.
일실시예로 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐고리에 파라 위치에 존재하며, W1, W2, W3 및 W4는 각각 히드록시 또는 알콕시기이다. 보다 바람직하게는, 메톡시기는 페닐기의 메타 위치에 존재한다.
바람직하게는 W1, W2, W3 및 W4는 메톡시기이다. 보다 바람직하게는 메톡시기는 페닐기의 메타 위치에 존재한다.
다른 구체예로, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 는 하기식으로 표기되며 페닐기의 파라 위치에 존재한다.
--X---(CR1R2)r--Z (2)
X는 O이고, R1 및 R2는 H이고, r은 1이고, m, n, p 및 q는 각각 1이다. W1, W2, W3 및 W4는 히드록시이다. 또 다른 구체예로, 포르피린 화합물은 반대 2가 음이온을 필요로 할 때, 반대 2가음이온은 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물이다.
2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물은 M이 없다는 조건하에 본 발명의 포르피린을 함유하는 카르보란일 수 있다.
본 발명은 또한 SPECT, PET 또는 MRI에 의한 종양 영상화 방법뿐만 아니라 환자에게 상술한 하나 이상의 포르피린 화합물을 투여하는 것을 요하는 BNCT 및 PDT와 같은 바이모달(bimodal) 암 치료법을 포함한다. 바람직한 실시예에서 본 발명의 조성물은 필수적으로 상기에서 기술한 하나 이상의 포르피린 화합물이다.
본 발명은 하기 구조식(1)을 갖는 붕소함유 5, 10, 15, 20-테트라페닐포르피린 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006089140013-PCT00002
Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 패닐고리상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있다. Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴, 또는 하기식(2)로 표기되는 치환기이다.
--X---(CR1R2)r--Z (2)
Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 어느 하나는 알킬이며, 알킬은 임의로 이중결합 또는 3중결합을 포함하는 1 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-부티닐, 2-메틸-2-부테닐, n-펜틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실 및 에이코실가 있다.
알킬기는 1 내디 4개의 친수성기로 비치환 또는 치환될 수 있다. 적당한 친수성기의 예로는 히드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 및 폴리-알킬렌옥사이드가 있다. R5, R6, R7, R8 및 R9는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 것을 제외하고는 각각 상기에 기술한 수소 및 알킬기로부터 선택된다.
알킬기의 탄소원자는 1 내지 4개의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 헤테로원자란 O, N 또는 S이다. 헤테로원자는 인접하지 않으며 적어도 하나의 탄소원자에 의해 분리된다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 어느 하나는 사이클로알킬이며, 사이클로알킬 고리는 4, 5, 6 또는 7번 사이클로알킬 고리이다. 고리는 포화되거나 또는 1 내지 4개의 불포화(이중 또는 3중)결합을 함유할 수 있다. 포화 사이클로알킬 고리의 예로는 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로핵산 및 사이클로펜탄 고리가 있다. 불포화 사이클로알킬 고리의 예로는 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 1,3-사이클로헵타디엔 고리가 있다.
사이클로알킬 고리는 O, N 또는 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로원자로 치환된 사이클로알킬 고리의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 푸란, 티오펜, 1,3-옥사졸리딘, 이미다졸 및 피롤고리가 있다. 사이클로알킬 고리는 선택적으로 상기에서 정의한 알킬로 치환되거나 상술한 1 내지 4개의 친수성기로 치환될 수 있다.
사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 부가 4,5,6 또는 7번 사이클로알킬 또는 페닐 고리로 융합될 수 있다. 융합된 사이클로알킬 고리의 예로는 바이사이클로[3.3.0]옥탄, 바이사이클로[4.3.0]논-3-엔, 트리페닐렌 및 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 고리가 있다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4중의 어느 하나가 아릴이면, 아릴은 5,6, 또는 7번 방향족 고리이며, 바람직하게는 페닐 고리이다. 아릴 고리는 상기에서 정의한 알킬로 선택 치환되어 알킬아릴 또는 아릴알킬기를 생성한다. 아릴, 알킬아릴 및 아릴알킬기는 상기에서 정의한 1 내지 4개의 친수성기로 치환될 수 있다.
아릴 고리는 O, N 또는 S와 같은 1 내지 4개의 헤테로원자로 임의 치환되어 헤테로아릴 고리를 생성한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 티오펜, 피리딘, 옥사졸, 티아졸, 옥사진 및 피라진 고리가 있다. 헤테로아릴 고리는 상기에서 정의한 1 내지 4개의 친수성기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 고리는 1 내지 3개의 부가 4,5,6 또는 7번 사이클로알킬 또는 페닐 고리로 융합될 수 있다. 융합된 아릴 및 헤테로아릴 고리의 예로는 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 트리페닐렌, 크리센, 인돌린, 퀴놀린 및 테트라아자나프탈렌(페리딘) 고리가 있다.
적어도 하나의 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 하기식(2)로 표기된다.
--X---(CR1R2)r--Z (2)
X는 산소 또는 황이고 R1 및 R2는 R1 및 R2에 대한 알킬기가 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 것을 제외하고는 상기에서 정의한 바와 같이 수소 및 알킬기로부터 각각 선택된다. 첨자 r은 0 또는 1 내지 20의 정수이다.
Z는 케이지 구조내에 적어도 2개의 탄소원자와 적어도 3개의 붕소원자, 또는 적어도 하나의 탄소원자와 적어도 5개의 붕소원자를 포함하는 카르보란 클러스터(carborane cluster)이다. 카르보란 클러스터의 예로는 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10이 있으며, 상기의 -C2HB9H10는 니도 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이며, -C2HB10H10는 클로소 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이다.
W1, W2, W3 및 W4는 히드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 , 또는 폴리-알킬렌옥사이드로부터 각각 선택된 친수성기이며, 상기 R5, R6, R7, R8 및 R9는 이미 정의하였다.
본 명세서에서, 알콕시기는 상기에서 정의한 알킬기를 함유한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, t-부톡시 및 도데실옥시가 있다.
폴리알킬렌 옥사이드는 -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'식으로 정의되며, 여기서 d는 0 또는 1 내지 10의 정수이며, e는 0 또는 1 내지 10의 정수이며, f는 1 내지 10의 정수이며, g는 1 내지 10의 정수이며, x 및 y는 각각 1 또는 0이며, R'는 H 또는 이전에 정의한 알킬기이다. 단, e가 0이면 x는 0이며; f가 0이면 y는 0이며, e가 0이 아니면 x는 1이며; f가 0이 아니면 y는 1이다.
본 발명의 바람직한 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드이다. 폴리에틸렌옥사이드는 -(CH2)d-O-[(CH2)e-O-]x-[CH2)f-O-]y-(CH2)g-OR'식으로 정의되며, 여기서 d는 0 또는 2이며, e는 0 또는 2이며, f는 0 또는 2이며, g는 2이며, x 및 y는 각각 1 또는 0이며, R'는 H 또는 이전에 정의한 에틸기이다. 단, e가 0이면 x는 0이며; f가 0이면 y는 0이며, e가 0이 아니면 x는 1이며; f가 0이 아니면 y는 1이다.
첨자 m, n, p 및 p는 각각 0 또는 1 내지 4의 정수이다. 단, 적어도 하나의 m, n, p 및 q는 0이 아니며; 첨자 a, b, c, 및 d는 각각 1 내지 4의 정수이며, a+m, b+n, c+p 및 d+q 각각의 합은 각각 1 내지 5의 정수이다.
식(1)에서 M은 2개의 수소이온, 단일 1가 금속이온, 또는 2개의 1가 금속이온일 수 있다. 적당한 1가 금속이온의 예로는 Li+1, Na+1, K+1, Cu+1, Ag+1, Au+1 및 Tl+1가 있다. M이 단일 1가 금속이온인 경우 포르피린-금속 착화물 음이온은 반대 양이온에 의해 전하가 균형된다.
반대 양이온의 예로는 전술한 1가 금속이온, 및 테트라메틸암모늄, 테트라부틸암모늄 및 테트라페닐암모늄과 같은 암모늄 및 포스포늄 양이온이 있다. 반대 양이온은 포르피린-금속 착화물과 어떤 형태로 연합될 수 있다.
M은 또한 2가 금속이온이다. 적당한 2가 금속이온의 예로는 V+2, Mn+2, Fe+2, Ru+2, Co+2, Ni+2, Cu+2, Pd+2, Pt+2, Zn+2, Ca+2, Mg+2, Sr+2 및 Ba+2가 있다.
선택적으로 M은 3가, 4가, 5가 또는 6가 금속일 수 있다. 적당한 3가 금속이온의 예로는 Gd+3, Y+3, In+3, Cr+3, Ga+3, Al+3, Eu+3 및 Dy+3가 있다. 적당한 4가 금속이온의 예로는 Tc+4, Ge+4, Sn+4 및 Pt+4가 있다. 적당한 5가 금속이온의 예로는 Tc+5가 있다. 적당한 6가 금속이온의 예로는 W+6, Tc+6 및 Mo+6가 있다. 포르피린-금속 착화물 양이온은 적당한 수의 반대 음이온, 2가음이온 및 3가음이온에 의해 전하가 군형된다. 예를 들어, 3가 금속이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착화물 양이온은 단일 반대 음이온에 의해 전하가 균형되며, 4가 금속이온으로부터 유도된 착화물은 단일 반대 2가음이온 또는 2개의 반대 음이온 등에 의해 전하가 균형될 수 있다.
적당한 반대 음이온의 예로는 클로라이드, 퍼클로레이트, 설페이트, 니트레이트 및 테트라플로로보레이트가 있다. 적당한 반대 2가음이온의 예로는 옥사이드, 설파이드 또는 2가 음전하를 함유하는 포르피린 화합물이 있다. 2가 음전하를 함유하는 포르피린은 M이 없다는 조건하에 본 발명의 포르피린 화합물일 수 있다. 적당한 반대 3가음이온의 예로는 포스페이트가 있다.
반대 음이온, 2가음이온 또는 3가음이온은 본 발명의 카르보란함유 포르피린과 어떤 형태로 붙거나 결합될 수 있다. 카르보란함유 포르피린은 또한 물, 아세토니트릴, 메탄올과 같은 용매화 분자와 같은 중성 전하를 띤 분자와 결합될 수 있다.
게다가 M은 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT) 또는 양전자단층촬영(PET)로 영상화가능한 방사성 금속이온일 수 있다. SPECT에 적합한 방사성 금속의 예로는 67Cu, 99mTc, 111In이 있고, PET에 적당한 금속으로는 64Cu, 55Co가 있다 M은 또한 방사성의약치료에 유용한 방사성 금속일 수 있다. 이러한 치료목적에 적합한 방사성 금속으로는 90Y, 188Re, 67Cu가 있다.
M은 또한 자기공명영상장치(MRI)로 탐지가능한 상자성 금속이온일 수 있다. 이러한 금속의 예로는 Mn, Fe, Co 및 Gd가 있다.
또한, M은 붕소중성자포획요법(BNCT) 및 광역동치료(PDT) E는 이들의 결합체에 적합한 금속이온일 수 있다. BNCT에 적합한 금속이온으로는 Zn 및 Sn과 같은 광활성인 것을 제외한 상술한 것을 포함한다, 이러한 광활성 금속 특히, 삼중항 상태(triplet states)와 관련된 것이 PDT에 바람직하다. BNCT의 투여량은 PDT의 투여량보다 100 내지 1,000배 이상이므로, 광활성 금속이 BNCT에 사용되면 광활성 금속이 피부에 상당량 축적된다, 이러한 광활성 금속의 축적은 생물학적 손상을 가져올 수 있다.
본 발명은 또한 조양의 치료방법에 관한 것이다. 바람직한 악성종양, 특히 뇌종양의 치료방법은 BNCT에 의해 행해진다. BNCT는 종양에서 붕소-10 또는 10B라고 알려진 안정한 붕소의 핵종(nuclide)을 선택적으로 축적하고 및 종양에 대한 열중성자로 조사하는 바이모달(bimodal) 암치료법이다. 붕소-10과 부딪친 열중성자는 핵 분열(분해반응)을 일으킨다. 핵분열 반응은 X-선 조사와 같은 낮은 LET 조사보다 효과적으로 종양세포를 죽일 수 있는 고선형-에너지-전달(linear-energy-transfer: LET) 형태로 막대한 에너지를 집중적으로 방출한다.
붕소-10은 열중성자에 의해 포획될 때 다음과 같은 핵반응을 거친다.
Figure 112006089140013-PCT00003
이 핵반응에서 붕소-10 핵은 준안정 핵종인 11B를 생성하는 중성자를 포획하고 11B는 자발적이고 즉시 2.34MeV의 평균 총운동에너지를 갖는 4He와 7Li로 미립자로 분해된다, 이들 두 개의 이온화된 입자는 연한 조직내에서 서로 반대의 방향으로 약9㎛ 및 5㎛(7±2㎛) 크기로 각기 여행한다.
4He와 7Li 미립자가 여행하는 거리는 많은 종양 및 종양과 관계된 세포의 직경에 비슷하다, 그러므로 BNCT의 효과는 종양내에서 고도로 집중화된 LET이온화 조사를 생성하는 데 있다. 그래서 목표로 잡은 종양만을 집중적으로 방사선 조사를 하게 되고 주변의 정상 조직은 손상을 주지 않게 된다.
뇌종양의 경우에 붕소화합물을 투여한 후, 환자의 뇌는 뇌종양이 있는 일반 부위를 입사광선 또는 상피 중성자 자장(0.5eV-10keV)으로 조사한다. 중성자가 머리속으로 깊이 관통할 때 점진적으로 열중성자화(평균에너지 0.04eV)된다. 중성자가 열중성자화되면 이들은 보다 쉽게 종양세포 및/또는 종양을 지지하는 조직에서 집중된 붕소-10에 의해 쉽게 포획되는데 이는 단면을 따라 포획이 중성자 속도에 역비례하기 때문이다.
본 발명의 방법에 따른 악성 뇌종양의 BNCT 치료시, 붕소-10이 고도로 농축된 식(1)의 카르보란-함유 포르피린을 환자에 처음 주입한다. 이어서, 카르보란함유 포르피린을 효과적인 양으로 뇌의 대부분을 차지하는 뇌종양부위에서 선택적으로 집중한다. 예를 들어, 뇌의 일부분 또는 모든 대측성의 대뇌(반구) 부분에 위치한 종양에 붕소 포르피린을 축적할 수 있다.
이어서, 종양 부위를 열중성자 중성자로 조사(1차 조사)하는데 중성자 일부는 종양내에 집중된 붕소-10에 의해 포획된다. 느리게 움직이는 열 중성자가 붕소-10에 의해 포획될 상대적인 가능성은 종양조직 내의 붕소-10 농도가 30㎍/g 보다 크다는 조건하에 악성종양에 정상적으로 존재하는 모든 다른 핵종에 의해 포획될 가능성과 비교해 높다.
종양내 및 주위의 붕소-10 핵종의 일부분이 중성자 포획 후 즉시 핵반응을 진행하기 때문에 BNTC를 임상적으로 효과를 보기 위해서는 목표로 삼은 조직 내의 붕소-10의 고농도가 필요하다. 그러므로 목표로 삼은 조직 내의 붕소-10의 농도를 최대화하기 위해서는, 카르보란 클러스터에 붕소-10이 고도로 농축되어야 한다. 구체적으로 카르보란 클러스터 내의 붕소는 붕소-10에 적어도 95원자% 이상으로 농축되어야 한다.
암치료에 있어 종래기술보다 본 발명이 갖고 있는 장점은 다른 공지의 붕소함유 화합물보다 바람직한 비율로 종양내에 선택적으로 축적된다는 것이다.
추가적으로, 생체내에서 시험된 본 발명의 포르피린 화합물은 이론적인 치료에 효과적인 함량을 투여해도 비독성적이다. 높은 선택도 및 저독성의 본 발명의 카르보란함유 포르피린은 조사하였을 때 정상 조직 및 조직의 기능은 최소로 파괴하면서도 종양 조직만을 선택적으로 파괴할 수 있도록 한다.
본 발명의 카르보란함유 포르피린의 또 다른 장점은 페닐 고리상의 극성기인 W1, W2, W3 및 W4를 통하여 증가된 극성을 부여한다. 높은 극성을 갖는 이들 기는 테트라페닐 포르피린 화합물에게 친유성을 덜 갖게 하여 투여기간 동안 공-용매의 유화제 함량을 감소시키는 효과가 있다. 그러므로, 조양세포 내의 미세캡슐화는 비교적 높은 생물학적 효과를 가져 올 수 있다.
더욱이 본 발명의 카르보란함유 프로피린의 에테르 결합은 탄소-탄소 결합보다 극성이 높아 친유성을 한층 감소시킨다. 동시에, 에테르 결합은 가수분해 및 탄소-탄소 결합시 다른 형태의 화학 공격에 대해서도 거의 동일한 저항성을 갖는다.
본 발명의 카르보란함유 프로피린은 8개 이상의 카르보란 클러스터(80개 붕소원자)를 함유할 수 있다는 것은 중요한 것이다. 사실, 본 발명은 현재 알려진 카르보란함유 프로피린 보다 높은 16개의 카르보란 클러스터를 함유하는 카르보란함유 포르피린 분자를 포함한다. 이러한 높은 카르보란 함유 포르피린 분자는 보다 많은 붕소를 목표로 전달할 수 있어 보다 효과적이며 종래기술의 포르피린 화합물과 비교해서 보다 적은 함량의 포르피린 몰 투여량(molar dose)만을 필요로 한다. 카르보란함유 포르피린의 낮은 몰 투여량은 목표점으로 붕소 함량을 크게 증가시키면서 혈액 중 포르피린 농도를 독성위험 초기 이하로 유지시킨다.
종양에 필수불가결한 함량의 본 발명의 화합물을 축적시키기 위해서는 일반적으로 체중 1kg당 약 10~50밀리그램의 붕소-10 함량을 약학적으로 허용가능한 담체로 환자에게 체계적으로 투여한다. 담체는 크레모퍼 EL, 프로필렌글리콜, 트윈 80, 폴리에틸렌 글리콜 또는 리포좀과 같은 상업적으로 이용가능한 용매를 포함한다. 화합물은 1회 이상 투여하며, 마지막 투여는 상피 중성자를 조사하기 전 약 1시간 내지 1주일 사이에 마지막으로 투여한다.
중성자의 노출 시기는 종양중의 포르피린 농도보다 시간에 따라 빠르게 감소하는 혈액 중의 포르피린 농도에 따라 달라진다. 그러나 카르보란함유 포르피린의 투여 시기는 화합물의 약물동력학적 특성(예, 종양 및 맥관구조내로의 화합물의 흡수속도) 및 화합물을 흡수하는 종양 및 여러 다른 조직에서의 화합물 배출속도 및/또는 대사작용을 포함하는 임상 BNCT 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 여러 가지 고려사항에 따라 달라진다.
다른 바람직한 구체예로, 본 발명의 악성종양 치료방법은 PDT를 통해 이루어진다. PDT는 종양중의 포르피린을 선택적으로 축적하고, 레이자 적외선을 종양에 조사하는 것에 기초한 바이모달(2가지 방법) 암치료법이다. 광선에 의해 활성화되면 포르피린의 전자가 단일 기저상태(singlet ground state)에서 단일 여기상태(singlet excited state)로 여기된다. 이어서 전자는 형광을 일으키는 광선의 방출에 따라 단일 기저상태로 복귀하거나 계간전이(intersystem crossing)에 의해 자신의 회전(spin)하여 삼중항 상태(triplet state)로 바꾼다. 삼중항 상태가 단일 기저상태로 복귀하면 고도의 반응성 있는 단일 산소를 생성하는 기저상태 삼중항 이산화로 에너지를 전달한다. 생체분자는 생물학적 세포막의 주요 성분인 불포화 지질 및 알파 아미노산 잔기를 포함하는 단일 산소와 대부분 쉽게 반응한다. 원래상태로 되돌리거나 치료가능한 시점을 넘기면 세포막 특히, 혈관내피세포막에 손상을 가져와 국부 혈전증을 야기시켜 혈액순환이 정지될 수 있다.
본 발명에서 PDT를 사용함에 있어, 구조식(1)의 광감작성 카르보란함유 포르피린을 환자에 처음 주입한다. 광섬유 탐침기가 종양 조직을 비춘다. 악성 종양의 경우, PDT 광감작제는 종양이 있는 곳까지 최대한 깊숙이 관통하도록 충분히 긴 파장으로 광흡수 피크를 갖도록 하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예로 악성종양의 치료에 SPECT 또는 PET 사용이 증가하고 있다. SPECT에서, 구조식(1)의 화합물(여기서 M은 감마선 방출 방사성 금속이온임)을 환자에게 처음 주입한다. 환자의 머리를 비침습적으로 스케닝하면 뇌 또는 뇌종양 조직을 나타내는 각각의 픽셀 또는 복셀(voxel)로 방사성 농도 즉, 간접적으로 평균 붕소 농도가 영상화된다. 평균 붕소-10 농도 구역을 나타내는 윤곽선이 뇌의 각각의 영상(이미지)으로 그려진다.
뇌의 SPECT는 종래의 방사선 촬영 또는 컴퓨터 X선 단층촬영보다 동위원소 추적에 민감한 적어도 하나의 크기등급을 갖는다. 게다가, SPECT 결과는 종래의 방사선 촬영의 결과와는 다르게 BNCT 치료 계획 및 실행에 적절한 붕소의 농도로 정의된 크기 또는 뇌 이미지의 복셀로 정량 정보를 제공하여 분석에 이용할 수 있다.
SPECT는 환자의 종양 존재 여부뿐만 아니라 뇌 또는 신체 어디에 있는 종양의 위치를 나타낼 수 있다. SPECT 스캐닝은 비침습성이고, 빠르고 편리하다.
그러나 양전자를 방출하는 PET-영상화가능한 방사선동위원소 Cu-64는 Cu-67보다 쉽게 이용이 가능하므로 SPECT에 사용된다. Cu-64의 이용가능성이 크기 때문에 우리는 Cu-64 라벨링한 포르피린을 사용하여 임상전 PET 연구를 실시하였다.
다른 바람직한 구체예로, 악성종양의 치료는 MRI를 사용하여 증가시킬 수 있다. MRI에서, 적당한 파라자기 금속이온에 킬레이트된 식(1)의 카르보란 함유 포르피린을 함유하는 용액을 환자에 주입 또는 주사한다. 뇌종양의 경우, 환자의 머리를 스캐닝하면 파라자기 금속이온이 집중되며, 뇌안의 붕소 농도기 영상화되고 정량화된다. 본 발명의 화합물을 이용한 MRI는 붕소 화합물이 혈액, 종양 및 건강한 조직에 재분포될 때 주입 전, 주입기간 및 주입 후 BNCT에서 중성자 조사를 빠르고 개선된 목표 및 치료 계획을 가능케 한다.
본 발명의 카르보란-함유 포르피린은 일련의 별개의 단계를 거쳐 합성된다. 아래에 본 발명의 바람직한 카르보란-함유 포르피린의 제조에 필요한 합성 단계가 개략적으로 제공된다. 여기에서 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 --X---(CR1R2)r--Z (2)으로 표기된다. 합성 요약은 본 발명의 화합물을 합성하는 일반적인 방법이 제공되는 것이며, 어떤 하나의 합성을 위해 여러 개의 다른 구체적인 방법을 포함한다. 예들 들면, 동일한 생성물을 합성하기 위하여 다른 출발물질이 사용될 수 있으며, 각각의 출발물질은 온도, 반응시간, 용매 및 추출, 및 정제공정과 같은 서로 다른 반응조건을 필요로 할 수 있다.
구체적인 실시예는 본 발명의 화합물을 합성하는 바람직한 방법을 설명한다. 본 발명의 범위는 여기에서 기술한 실시예로 어떤 식으로 한정되지 않는다. 예를 들어, 비대칭 카르보란을 함유하는 테트라페닐포르피린 화합물은 서로 다른 벤즈알데히드 또는 디벤즈알데히드 출발물질들의 혼합물을 사용하여 반응기구 6에 나타낸 유사한 합성 반응공정으로 합성할 수 있다.
반응기구 1
Figure 112006089140013-PCT00004
상기 식에서 X는 O 또는 S이며, D는 할로겐이며, 용매A는 바람직하게는 아세톤과 같은 극성 비-양성자성 용매이며; W1는 히드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 , 폴리-알킬렌옥사이드이며, 상기에서 R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 및 C1 내지 C4 알킬로부터 선택되며; 및 m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
반응기구 2
Figure 112006089140013-PCT00005
상기 식에서, X, W1 및 m은 상기에서 정의한 바와 같으며, 용매B는 바람직하게는 피리딘과 같은 양성자 스케빈저(proton scavenger)이며, R1은 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴기이다.
반응기구 3
Figure 112006089140013-PCT00006
상기 식에서, X, W1 , m 및 R1은 상기에서 정의한 바와 같으며, 용매C는 바람직하게는 톨루엔과 같은 끓는점이 높은 탄화수소이다. 보란 클러스터는 케이지 구조에 적어도 3개의 붕소원자 또는 적어도 하나의 탄소원자 및 적어도 5개의 붕소원자를 포함하는 클러스터이다. 예를 들어, 보란 클러스터는 데카보란(decaborane), B10H14일 수 있다. 보란 클러스터는 3중결합을 갖는 프로파르길 출발물질과 반응하여 카르보라닐 생성물을 생성한다. 그래서, 데카보란의 경우에 Z는 C2HB10H10을 나타낸다. Z는 케이지 구조에 적어도 2개의 탄소원자 및 적어도 3개의 붕소원자, 또는 적어도 하나의 탄소원자 및 적어도 5개의 붕소원자를 포함하는 카르보란 클러스터이다. 예를 들어, 카르보란 클러스터로는 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10이 있으며, 상기 ㅇ의 -C2HB9H10는 니도 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이며, -C2HB10H10는 클로소 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이다.
반응기구 4
Figure 112006089140013-PCT00007
상기 식에서, X, W1 , m, R' 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다. 양자화산은 에스테르를 알콜 생성물로 전환시킬 수 있는 산, 산 혼합물 또는 일련의 산 부가물이다. 바람직하게는 양자화산은 강염산이다. 양성자성 용매는 메탄올과 같은 알콜일 수 있다.
반응기구 5
Figure 112006089140013-PCT00008
상기 식에서, X, W1 , m 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같으며, 용매 D는 극성 비-양성자성 용매로 바람직하게는 디클로로메탄이며, 산화제는 1차알콜을 알데히드로 선택적으로 전환시킬 수 있는 산화화합물로, 바람직하게는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 또는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)이다.
반응기구 6
Figure 112006089140013-PCT00009
상기 식에서, X, W1 , m 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다. 커플링계는 바람직하게는 피롤 및 벤즈알데히드로부터 중간체 포르피리노겐을 생성하는 삼불화붕소(BF3) 또는 트리플로로아세트산(TFA)과 같은 루이스산(전자 수용기) 및 포르피리노겐을 포르피린으로 산화하는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 같은 산화제를 포함한다. 용매 E는 비극성 비-양성자성 용매로 바람직하게는 디클로로메탄이다.
반응기구 7
Figure 112006089140013-PCT00010
상기 식에서, X, W1 , m 및 Z는 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직한 구체예에서, M은 바나듐(V), 망간(Mn), 철(fe), 루테늄(Ru), 테크네튬(Tc), 크롬(Cr), 백금(Pt), 코발트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 게르마늄(Ge), 인듐(In), 주석(Sn), 이트륨(Y), 금(Au), 바륨(ba), 텅스텐(W), 및 가돌리늄(Gd)이다. 보다 바람직하게는 M은 구리(Cu) 또는 니켈(Ni)이다. 사용된 금속염은 포르피린에 킬레이트된 금속이온 M을 함유한다. 예를 들면, M이 구리, 초산동 즉, Cu(OAc)2.H2O인 화합물이 금속염으로 사용될 수 있다. 용매 F는 포르피린 및 금속염을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 용매 또는 용매혼합물로 금속이 포르피린에 포함되는 것을 방해하지 않는다.
현재 본 발명의 최상의 방법을 설명하고 기술할 목적으로 실시예가 하기에서 설명된다. 본 발명의 범위는 어떤 식이든지 여기서 설명한 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
3-메톡시-4-프로파길옥시벤질알콜(I)의 합성
미세분말상의 K2CO3 10.4g(0.075몰)과 KI 9.1g(0.060몰)을 자석 교반막대기(stir bar)가 장착된 300mL 둥근 바닥 플라스크에 투입한 후 150mL의 아세톤을 첨가한다. 3-메톡시-4-히드록시벤질알콜 7.71g(0.050몰)과 프로파길 클로라이드 4.10g(0.055몰)을 첨가한 후 이 혼합물을 약 48시간 교반 및 환류시켰다. 박막크로마토그라피 결과 출발물질(3-메톡시-4-히드록시벤질알콜)뿐만 아니라 새로운 화합물도 존재하지 않았다. 용액을 여과하였다. 여액중의 아세톤을 회전증발에 의해 제거하자 오일상의 잔여물이 남았다. 오일상의 잔여물을 50mL 디클로로메탄에 용해시킨 후 물로 세척(30mLx2)하고 무수 탄산칼륨상에서 건조하였다. 유기상을 여과한 후 용매를 회전증발기로 제거하자 액상의 생성물이 남았다. 94% 수율에 상당하는 9g의 생성물을 수득하였다.
생성물은 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다. : 2.49(삼중, 1H, 알키닐); 2.57(단일, 1H, 히드록실); 3.81(단일, 3H, 메틸); 4.55(이중, 2H, 메틸렌); 6.83(다중, 1H, 아릴); 6.89(다중, 1H, 아릴); 6.94(다중, 1H, 아릴). 생성물은 다음과 같은 양성자-분리 탄소-13 핵자기공명(13C NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 55.8(메틸렌); 56.8(메틸); 64.8(메틸렌); 75.8(알키닐);78.5(알키닐); 110.2(아릴); 119.0(아릴); 135.2(아릴); 146.0(아릴); 149.7(아릴). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 192.1의 어미 이온 피크를 나타내었다.
실시예 2
3-메톡시-4-프로파길옥시벤질 아세테이트(II)의 합성
아세틸 클로라이드 1.38g(0.0176몰)을 얼음조에 냉각된 100mL 둥근 바닥 플라스크중에 들어 있는 10mL의 피리딘에 용해시켰다. 2.82g(0.0146몰)의 (I)을 15mL의 피리딘에 용해시켜 제조된 3-메톡시-4-프로파길옥시벤질알콜 용액을 플라스크에 한방울씩 떨어뜨렸다. 혼합물을 5시간 교반한 후, 회전증발에 의해 용매를 제거하였다. 수득한 잔여물을 실온으로 냉각시키고 디클로로메탄(30mL)에 용해시켰다. 유기상을 3N HCL용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 여과 후, 유기상의 용매를 회전증발로 제거하자 노란색의 오일이 남았으며 정치시키자 고형화되었다. 메탄올로 재결정화하여 85% 수율에 해당하는 백색 결정성의 2.91g의 고형분을 수득하였다.
생성물은 69~71℃의 융점을 가지며, 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 2.09(단일, 3H, 메틸); 2.50(삼중, 1H, 알키닐); 3.89(단일, 3H, 메틸); 4.76(이중, 2H, 메틸렌); 5.05(단일, 2H, 메틸렌); 6.92(단일, 1H, 아릴); 6.93(다중, 1H, 아릴); 7.01(이중, 1H, 아릴). 생성물은 다음과 같은 양성자-분리 탄소-13 핵자기공명(13C NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 21.2(메틸); 56.1(메틸); 56.9(메틸렌); 66.6(메틸렌);76.0(알키닐); 78.6(알키닐); 112.4(아릴); 114.3(아릴); 121.1(아릴); 130.0(아릴); 147.0(아릴); 149.8(아릴); 171.0(카르보닐). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 234.6의 어미 이온 피크를 나타내었다.
실시예 3
3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤질 아세테이트(III)의 합성
데카보란 2.07g(0.017몰)을 아르곤 분위기하에 실온으로 유지되는 250mL 둥근 바닥 플라스크중에 들어 있는 100mL의 톨루엔에 교반하였다. 아세토니트릴 2.1ml(0.040몰)을 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-메톡시-4-프로파길옥시벤질 아세테이트(II) 3.82g(0.0163몰)을 첨가하고, 이 혼 합물을 80-90℃로 서서히 가열하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 3일간 80-90℃의 온도로 유지한 후 박막크로마토그라피로 분석 결과 출발물질(II)뿐만 아니라 새로운 화합물도 존재하지 않았다. 이어서 혼합물중의 용매를 회전증발로 제거하였다. 수득한 잔여물을 50mL의 디클로로메탄(30mL)에 용해시킨 후 20mL의 10% 중탄산나트륨으로 세척한 후 물로 2회(각각 20mL) 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 유기상을 여과한 후, 용매를 회전증발로 제거하자 노란색의 오일이 남았으며 정치시키자 결정화하였다. 80%의 수율에 해당하는 4.64g의 생성물을 수득하였다
생성물은 84-85℃의 융점을 가지며, 다음과 같은 1H NMR 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 2.00(단일, 3H, CH3); 3.76(단일, 3H, OCH3); 4.29(단일, 1H, CH); 4.54(단일, 2H, CH 2 CCHB10H10); 4.95(단일, 2H, ArCH2); 6.74(다중, 2H, ArH); 7.17(단일, 1H, ArH). 생성물은 다음과 같은 양성자-분리 13C NMR 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 21.1(OCH3); 56.0(ArOCH2); 58.0(OCH3); 66.4(ArCH2); 71.6(-CCHB10H10); 72.1(-CCHB10H10); 112.8(아릴); 116.8(아릴); 121.2(아릴); 132.0(아릴); 146.8(아릴); 150.4(아릴); 171.0(CO). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 352.8의 어미 이온 피크를 나타내었다.
실시예 4
3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤질 알콜(IV)의 합성
진한 황산 2mL를 50mL의 메탄올에 4g(11밀리몰)의 3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤질 아세테이트(III)가 녹아있는 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후 박막크로마토그라피로 확인 결과 출발물질(III)뿐만 아니라 새로운 화합물도 존재하지 않았다. 회전증발에 의해 용매를 제거하자 황금색의 오일이 남았다. 실온에서 정치시키자, 오일이 반고체 상태로 고형화하였다. 99%의 수율에 해당하는 3.50g의 생성물을 수득하였다.
생성물은 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 3.39(단일, 3H, OCH3); 3.85(단일, 2H, ArCH2); 4.33(단일, 1H, CH); 4.39(단일, 2H, CH 2 CCHB10H10); 6.85(다중, 2H, ArH); 6.92(다중, 1H, ArH). 생성물은 다음과 같은 양성자-분리 13C NMR 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 55.9(ArOCH3); 58.0(OCH3); 58.3(ArCH2); 71.7(-CCHB10H10); 74.4(-CCHB10H10); 112.0(아릴); 117.0(아릴); 120.3(아릴); 134.5(아릴); 146.4(아릴); 150.5(아릴).
실시예 5
3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤즈알데히드(V)의 합성
방법 1: 피리디늄 클로로메탄(PCC) 2.3g(11밀리몰)을 얼음조에 넣은 플라스 크중의 25mL 디클로로메탄에 교반시켰다. 25mL의 디클로로메탄에 용해시킨 1.71g(5.5밀리몰)의 3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤질 알콜(IV) 용액을 냉각된 PCC 용액에 적하(滴下)하였다. 여기서 얻은 혼합물을 2시간 동안 교반 후 박막크로마토그라피로 분석 결과 출발물질(IV)뿐만 아니라 새로운 화합물도 존재하지 않았다. 결과의 검은 불균질 용액을 실리카(2cm)를 함유하는 소결된 유리 깔때기를 통하여 여과하였다. 실리카를 부가 디클로로메탄으로 철저히 세척하여 생성물을 추출하였다. 회전증발기로 여액으로부터 용매를 제거하자 오일성 잔여물이 남았으며 이를 정치하자 고형화하였다. 94%의 수율에 해당하는 1.6g의 생성물을 수득하였다.
방법 2: 동일 몰함량의 화합물(IV)과 2,3-디클로로-5,6-디시아노-,1,4-벤조퀴논(DDQ)를 디옥산중에서 1시간 교반하였다. 회전증발기로 용매를 제거하였다. 이어서 디클로로메탄을 첨가하여 생성물을 선택적으로 추출하였다. 불용성 DDQH2 부산물을 여과제거하였다. 결과의 여액을 회전증발시켜 최종 생성물을 수득하였다.
생성물은 146-147℃의 융점을 지니며, 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 3.92(단일, 3H, OCH3); 4.28(단일, 2H, CH); 4.51(단일, 2H, CH 2 CCHB10H10); 6.92(단일, 1H, ArH); 7.44(다중, 2H, ArH); 9.88(단일, 1H, CHO). 생성물은 다음과 같은 양성자-분리 탄소-13 핵자기공명(13C NMR )스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다.: 56.2(ArOCH2); 58.1(OCH3); 70.6(-CCHB10H10); 71.4(-CCHB10H10); 110.3(아릴); 114.4(아릴); 126.0(아릴); 132.3(아릴); 150.6(아릴); 190.9(CO). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 309.7의 어미 이온 피크를 나타내었다.
실시예 6
메소-5, 10, 15, 20-테트라키스[3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐페닐] 포르피린(VI)의 합성
3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐벤즈알데히드(V)50mg(0.136밀리몰)을 100mL둥근바닥 플라스크에 넣은 뒤 고무로 된 셉텀(septum)으로 마개를 막았다. 40mL 디클로로메탄중의 갓 증류한 피롤 9.5㎕(0.136밀리몰) 용액을 주사기를 이용하여 화합물(V)을 함유하는 플라스크로 옮긴다. 혼합물을 15 내지 20분간 교반하면서 아르곤을 직접 용액(셉텀중에 출구 니들이 부착된)으로 주입, 버블링하여 산소를 제거한다. 트리플로로아세트산(TFA) 5.4㎕(0.045밀리몰)를 마이크로필터 주사기를 사용하여 혼합물에 참가하였다. 혼합물을 질소분위기하에 밤새 교반시켰다. 이어서, DDQ 34mg(0.149밀리몰)을 첨가하자 용액이 즉시 어두운 색으로 변하였다. 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 약 20mL의 실리카를 30mL 소결 유리 깔때기를 사용하여 정제하였다. 어두운 색의 여액을 회전증발기로 건조하였다. 여액을 박막크로마토그라피로 확인한 결과 포르피린 생성물뿐만 아리나 약간의 오염물이 존재하고 있음을 확인하였다.고형분을 디클로로메탄으로 재용해하고, 디클로로메탄과 핵산의 1:1 용매 혼합물을 지닌 짧은 실리카 칼럼 엘루팅을 사용하여 추가로 정제하였다. 박막크로마토그라피 분석 결과 오염물이 존재하지 않음을 확인하였다. 결과의 어두운 색상의 여액을 회전증발에 의해 건조하여 31%의 수율에 해당하는 15mg의 생성물 을 수득하였다.
생성물은 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다: -2.77(단일, 2H, NH); 3.94(단일, 12H, OCH3); 4.50(단일, 4H, CH); 4.74(단일, 8H, CH 2 CCHB10H10); 7.21(이중, 4H, ArH); 7.72(이중, 4H, ArH); 7.77(단일, 4H, ArH); 8.85(단일, 8H, 피롤-H). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 1424.7의 어미 이온 피크를 나타내었다. 디클로로메탄중의 생성물의 자외선-가시 흡수 스펙트럼에서는 다음의 파장(나노미터) 피크를 나타내었다: 423,517,554,593 및 648.
실시예 7
동 메소-5, 10, 15, 20-테트라키스[3-메톡시-4-O-옥시메틸카르보라닐페닐] 포르피린(VII)의 합성
5mL 메탄올중의 Cu(OAc)2·H2O(20mg, 100밀리몰) 용액을 10mL 디클로메탄중의 포르피린 화합물(VI)(130mg, 91밀리몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반하였다. 이어서 회전증발에 의해 용매를 제거하였다. 결과의 잔여물을 디크롤로메탄에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 건조제를 여과제거하였다. 회전증발에 의해 여액중의 용매를 제거하자 붉은 색의 고형 잔여물이 남았다. 고형분을 디클로로메탄에 재용해시키고, 핵산과 디클로로메탄의 1:1 용매 혼합물을 지닌 짧은 실리카 패드 엘루팅을 사용하여 정제하였다. 회전증발에 의해 용매를 제거 하자 98% 수율에 해당하는 132g의 붉은색의 동 포르피린 화합물이 남았다.
질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 1486.3의 어미 이온 피크를 나타내었다. 생성물에 대한 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼에서 다음의 파장(나노미터) 피크를 나타내었다: 418, 542.
실시예 8
메소-5, 10, 15, 20-테트라키스[3-히드록시-4-O-옥시메틸카르보라닐페닐] 포르피린(VIII)의 합성
포르피린 화합물(VI) 44mg(0.03 밀리몰)을 아르곤의 분위기하의 건조 50mL 플라스크에 투입하고 플라스크를 고무 셉텀으로 밀봉하였다. 무수 디클로로메탄 15mL를 주사기로 첨가하여 포르피린 화합물(VI)를 용해하였다. 디클로로메탄(1.0밀리몰)중의 1M 용액의 보론 트리브로마이드 1mL를 주사기를 사용하여 포르피린 화합물(VI)를 함유하는 용액에 옮겼다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 과잉의 보론 트리브로마이드는 희석된 10% 중탄산나트륨 수용액 약 10mL를 첨가하여 파괴하였다. 용액을 30분간 교반하고, 묽은 염산(HCL)으로 용액을 충분히 희석하여 pH를 약 6으로 조절하였다. 유기상을 수용액상에서 분리하고, 10% 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 결과의 녹색 용액을 실리카 패드를 사용하여 정제하고 5:1의 아세톤:메탄올 용매 혼합물로 용출하였다. 용매를 회전증발기로 제거하자 붉은빛을 띤 갈색 고형분이 남았다. 붉은빛을 띤 갈색 고형분은 디클로로메탄 및 클로로포름보다 메탄올 및 아세톤과 같은 극성 유기용매에 더 잘 녹는 것으로 발견되었다. 90%의 수율에 해당하는 38mg의 생성물을 수득하였 다.
생성물은 다음과 같은 양성자핵자기공명(1H NMR) 스펙트럼을 ppm(CDCL3 용매중)으로 나타내었다: -2.88(단일, 2H, NH); 4.04(단일, 4H, CH); 4.71(단일, 8H, CH 2 CCHB10H10); 5.64(단일, 4H, ArOH); 7.10(단일, 4H, ArH); 7.63(단일, 4H, ArH); 7.77(단일, 4H, ArH); 8.82(단일, 8H, 피롤-H). 질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 1368.0의 어미 이온 피크를 나타내었다. 생성물의 자외선-가시 흡수 스펙트럼에서는 다음의 파장(나노미터) 피크를 나타내었다: 423,517,554,593 및 648. 생성물에 대한 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼에서 다음의 파장(나노미터) 피크를 나타내었다(아세톤 중, 용매): 420, 513, 549, 591, 648.
실시예 9
동 메소-5, 10, 15, 20-테트라키스[3-히드록시-4-O-옥시메틸카르보라닐페닐]
포르피린(IX)의 합성
포르피린 화합물(VIII)(50mg, 36.5밀리몰):Cu(OAc)2·H2O(8mg, 40밀리몰):Cu(OAc)2·H2O의 1:1.1 몰용액을 메탄올에 용해시켜 제조하였다. 결과의 보랏빛 20분간 교반하자 색이 붉은 색으로 변하였다. 이어서 회전증발에 의해 용매를 제거하였다. 결과의 잔여물을 디크롤로메탄에 용해시켜 유기상을 만들고, 물로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 회전증발에 의해 유기상의 용매를 제거하자 36mgdml 동 포르피린 화합물(IX)(70% 수율)을 얻었다.
질량스펙트럼(FAB)는 화합물의 분자량과 일치하는 1428.0의 어미 이온 피크를 나타내었다. 생성물에 대한 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼에서 다음의 파장(나노미터) 피크를 나타내었다(아세톤 중): 417, 534.
실시예 10
붕소 포르피린 용액의 제조
포르피린 화합물(VII)을 식염수(0.9% 염화나트륨)중의 9% 크레모포 EL 및 18% 프로필렌 글리콜에 유화시켰다. 포르피린 화합물(IX)을 식염수중의 3% 크레모포 및 6% 프로필렌 글리콜에 유화시켰다.
9% 크레모포 EL(CRM) 및 18% 프로필렌 글리콜(PRG)중의 ~3.3mg/mL 용액을 제조하기 위하여, 포르피린을 테트라히드로푸란(THF) (총 부피의 1.5%)에 용해시키고 15분간 40℃로 가열하였다. CRM(총 부피의 9%)을 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하여 대부분의 THF를 제거하였다. 실온으로 냉각한 후, PRG(총 부피의 18%)를 첨가하고, 빠른 교반과 함께 식염수(총 부피의 71.5%)를 서서히 적하(滴下)하였다. 용액을 진공(~30mmHg)하에서 30~60분간 교반하여 가스를 제거하고 여과(밀리포아 필터, 8㎛)하였다.
3% CRM/6^ PRG용액의 제조는 3% CRM(총 부피의 3%) 및 6% PRG(총 부피의 6%)가 사용된 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 11
EMT-6 암을 지닌 생쥐에서의 포르피린 VII의 생물학적 분포
흉곽에 EMT-6 유방암을 피하 이식시킨 BALB/c 생쥐에 체중 1kg당(32 또는 54mg B/kg, 각각) 총 110 또는 185mg의 포르피린 화합물(VII)을 투여하였다. 마지막 주사 후 2일과 4일 경과 후에 생쥐를 안락사시키고, 붕소 분석을 위해 종양, 혈액, 뇌 및 간을 제거하였다. 먼저, 붕소 분석시 이전에 독성을 나타낸 헤마토로직 변수에 대해 혈액을 분석하였다. 하기 표 1과 2는 BALB/c 생쥐(5회 시점)로부터 채취한 여러 조직에 대한 평균붕소 농도를 나타낸다.
표 1
8시간에 걸쳐 3회 복강주사(i.p. injection)에서 110mg/kg의 포르피린 VII (32mg B/kg)를 투여한 생쥐(n=5)의 여러 조직에서의 평균 붕소농도(㎍/g 습윤조직)
마지막 주사 후 시간 EMT-6 종양 ㎍/g 혈액 ㎍/g 뇌 ㎍/g 간 ㎍/g
2일 80±18.8 5.5±3.5 0.2±0.1 301±19.2
4일 69.3±78.5 0.4±0.2 0.1±0.0 254±63.8
표 2
32시간에 걸쳐 6회 복강주사에서 185mg/kg의 포르피린 VII(54mg B/kg)를 투여한 생쥐(n=5)의 여러 조직에서의 평균 붕소농도(㎍/g 습윤조직)
마지막 주사 후 시간 EMT-6 종양 ㎍/g 혈액 ㎍/g 뇌 ㎍/g 간 ㎍/g
2일 191±66.7 0.95±1.1 0.1±0.1 592±153
4일 167±51.9 0.1±0.0 0.0±0.2 433±49.2
종양에서의 붕소 농도는 비교적 낮은 붕소-투여량을 고려할 때 매우 높은 편이었다. ~12%의 최종% 주사투여량은 우리의 실험실의 EMT-6 암종에서 지금까지 관 찰된 것중 가장 높았다. 다른 리포필릭 테트라페닐포르피린의 경우, 매우 높은 종양-혈액 및 종양-뇌 붕소비율을 가져온 마지막 주사 후 2일까지는 무시할만한 수준의 미량이었다.
실시예 12
포르피린 VII로부터 체중변화 및 헤마토로직 변수
표 3
마지막 주사 후 2일 또는 4일 경과 후의 110mg/kg 포르피린 VII(32mg B/kg) 또는 용매만(식염수중 9% 크레모포(Cremophor) 및 18% 프로필렌 글리콜)을 투여한 생쥐의 체중 및 헤마토로직 변수. 수치는 메디안(및 범위)으로 나타내었다.
화합물 마지막 주사 후 시간 생쥐 수 체중변화(%) 혈소판 (103/mm3) 림프구 (WBC%) 과립성백혈구 (WBC%)
포르피린 VII 2일 10 -3.6(-7.8-0.5) 85(48-100) 41(35-65) 55(33-63)
용매만 2일 4 -1.3(-4.5-1.1) 640(568-730) 68(61-71) 28(26-32)
포르피린 VII 4일 5 -4.6(-16-0.5) 507(394-652) 48(40-51) 49(45-57)
용매만 4일 4 -0.7(-2.2-2.1) 527(500-618) 71(70-72) 26(24-26)
표 4
마지막 주사 후 2일 또는 4일 경과 후의 185mg/kg의 포르피린 VII(54mg B/kg) 또는 용매만(식염수중 9% 크레모포(Cremophor) 및 18% 프로필렌 글리콜)을 투여한 생쥐의 체중 변화 및 헤마토로직 변수. 수치는 메디안(및 범위)으로 나타내었다.
화합물 마지막 주사 후 시간 생쥐 수 체중변화(%) 혈소판 (103/mm3) 림프구 (WBC%) 과립성백혈구 (WBC%)
포르피린 VII 2일 10 -4.7(-9.3-0.9) 181(105-248) 35(30-58) 62(38-67)
용매만 2일 4 -1.3(-4.5-1.1) 640(568-730) 68(61-71) 28(26-32)
포르피린 VII 4일 5 5.2(1.5-7.4) 429(346-481) 57(51-62) 40(34-46)
용매만 4일 4 -0.7(-2.2-2.1) 527(500-618) 71(70-72) 26(24-26)
포르피린 투여기간 및 투여 후의 생쥐에서 신체적으로나 행동적으로도 어떠한 독성 효과가 나타나지 않았다. 부검에서, 모든 조직은 정상적인 것으로 나타났다. 표3과 표4는 실시예 11에 기술된 BALB/c 생쥐의 체중 변화 및 헤마토로직 변수가 체중 1kg당 식염수중 9% 크레모포 및 18% 프로필렌 글리콜중에 110 또는 185mg 프로피린이 나타나고, 대조군 생쥐에 대한 비교는 단지 용매만 나타났음을 보여 준다. 포르피린 VII 투여 생쥐에서의 체중 감소는 높은 포르피린을 투여한 대조군보다 훨씬 컸다. 감소된 혈소판 숫자(혈소판감소증)도 포르피린 VII를 투여한 군이 대조군보다 훨씬 많았다. 이러한 수치는 놀랍게도 높은 포르피린을 투여한 대조군에서도 비슷하게 나타났다. 체중 감소 및 혈소판 감소는 작고 커다란 편차가 가역적임을 나타내는 4일 시점에서 덜 두드러졌다.
실시예 13
EMT-6 암을 지닌 생쥐에서의 포르피린 IX의 생물학적 분포
흉곽에 EMT-6 유방암을 피하 이식시킨 BALB/c 생쥐에 체중 1kg당(36mg B/kg) 118mg의 포르피린 화합물(IX)을 투여하였다. 마지막 주사 후 2일과 4일 경과 후에 생쥐를 안락사시키고, 붕소 분석을 위해 종양, 혈액, 뇌 및 간을 제거하였다. 먼 저, 붕소 분석시 이전에 독성을 나타낸 헤마토로직 변수에 대해 혈액을 분석하였다. 하기 표 5는 BALB/c 생쥐(5회 시점)로부터 채취한 여러 조직에 대한 평균붕소 농도를 나타낸다.
표 5
118mg/kg의 포르피린 IX을 투여한 생쥐의 여러 조직에서의 평균 붕소농도(36mg B/kg)
마지막 주사 후 시간 EMT-6 종양 ㎍/g 혈액 ㎍/g 뇌 ㎍/g 간 ㎍/g
2일 35.3±14.8 0.3±0.1 0.3±0.2 486±50.2
4일 26.7±7.9 0.2±0.1 0.0±0.1 434±64.6
표 6
185mg/kg의 포르피린 IX(36mg B/kg) 또는 용매만(식염수중 9% 크레모포(Cremophor) 및 18% 프로필렌 글리콜)을 투여한 생쥐의 체중 변화 및 헤마토로직 변수. 수치는 메디안(및 범위)으로 나타내었다.
화합물 마지막 주사 후 시간 생쥐 수 체중변화(%) 혈소판 (103/mm3) 림프구 (WBC%) 과립성백혈구 (WBC%)
포르피린IX 2일 10 -0.1(-2.0-1.4) 617(441-781) 53(46-56) 43(39-49)
용매만 2일 4 -1.3(-4.5-1.1) 640(568-730) 68(61-71) 28(26-32)
포르피린IX 4일 5 2.4(0.9-3.9) 633(561-824) 54(52-59) 41(37-44)
용매만 4일 4 -0.7(-2.2-2.1) 527(500-618) 71(70-72) 26(24-26)
예비 생물학적 분배 연구 결과는 비록 포르피린 IX에 대한 평균 종양 붕소 농도가 포르피린 VII에 대한 농도보다 낮더라도, 이들 수치는 치료학적 연구 목적으로는 충분할 것으로 생각된다. 포르피린 IX의 미세캡슐화 특성은 극성을 많이 띠기 때문에 포르피린 VII의 성질과는 다르다. 포르피린 IX에 대한 종양-혈액과 종양 -뇌 붕소 비율은 마지막 주사 후 2일 경과 후에 100:1 이상으로 매우 높다. 헤마토로지칼 및 체중 데이터는 커다란 체중 감소와 혈소판 감소증이 단지 용매만을 투여한 대조군에 비하여 메톡시 아날로그, 포르피린 VII에서 관찰되지 않았음을 나타낸다. 그래서, 독성을 크게 증가시키지 않고 투여량을 증가시킬 수 있다.
그래서 본 발명의 바람직한 구체예가 기술되었지만, 해당 기술분야의 전문가라면 본 발명의 정신을 벗어나지 않고 다른 구체예가 실시될 수 있으며, 이러한 추가적인 수정 및 변경은 여기에서 설명한 본 발명의 진정한 권리범위에 모두 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (27)

  1. 하기 구조식(1)을 갖는 화합물.
    Figure 112006089140013-PCT00011
    상기 식에서, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 각각 페닐 고리상의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며 각각 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴, 또는 수소, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 또는 폴리-알킬렌옥사이드로 부터 선택된 1 내지 4개의 친수성기로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴아킬, 헤테로아릴기; 또는 하기 구조식(2)으로 표기되는 치환기이고,
    --X---(CR1R2)r--Z (2)
    (단, 적어도 하나의 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 상기 식(2)을 나타낸다);
    X는 산소 또는 황이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 및 C1 내지 C4알킬로부터 선택되며;
    Z는 케이지 구조 내에 적어도 2개의 탄소원자와 적어도 3개의 붕소원자, 또는 적어도 하나의 탄소원자와 적어도 5개의 붕소원자를 포함하는 카르보란 클러스터이며;
    r은 0 또는 1 내지 20의 정수이며;
    W1, W2, W3 및 W4는 히드록시, 알콕시, -C(O)OR5, -SOR6, -SO2R6, 니트로, 아미도, 우레이도, 카바마토, -SR7, -NR8R9 , 또는 폴리-알킬렌옥사이드로부터 각각 선택된 친수성기이며;
    a, b, c 및 d는 각각 1 내지 4의 정수이며;
    m, n, p 및 p는 각각 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
    (단 적어도 하나의 m, n, p 및 q는 0이 아니며, a+m, b+n, c+p 및 d+q 각각의 합은 각각 1 내지 5의 정수이며); 및
    M은 2개의 수소이온; 단일 1가 금속이온; 2개의 1가 금속이온; 2가 금속이온; 3가 금속이온; 4가 금속이온; 5가 금속이온; 6가 금속이온; 방사성동위원소매 개 조사 치료에 유용하거나 또는 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT) 또는 양전자단층촬영(PET)으로 영상화 가능한 방사성 금속이온; 자기공명영상(MRI)로 검출가능한 5가 금속이온; 붕소중성자포획요법(BNCT) 또는 광역동치료(PDT)에 적합한 금속이온; 또는 이들의 결합이며, 상기에서 단일 1가 금속이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착화물은 반대 양이온에 의해 전하-균형되며, 3가, 4가, 5가, 6가 금속이온으로부터 유도된 포르피린-금속 착화물은 적당한 수의 반대 음이온, 2가음이온, 또는 3가음이온에 의해 전하-균형된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Z은 -C2HB9H10가 니도 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이며, -C2HB10H10가 클로소 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란인 카르보란류인 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 M은 바나듐, 망간, 철, 루테늄, 테크네튬, 크롬, 백금, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 게르마늄, 인듐, 주석, 이트륨, 금, 바륨, 텅스텐, 또는 가돌리늄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 a, b, c 및 d는 1이며, Y1, Y2, Y3 및 Y4는 --X---(CR1R2)r--Z (2)로 표기되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 Z은 -C2HB9H10가 니도 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란이며, -C2HB10H10가 클로소 오르토-, 메타- 또는 파라-카르보란인 카르보란류인 -C2HB9H10 또는 -C2HB10H10으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 M은 바나듐, 망간, 철, 루테늄, 테크네튬, 크롬, 백금, 코발트, 니켈, 구리, 아연, 게르마늄, 인듐, 주석, 이트륨, 금, 바륨, 텅스텐, 또는 가돌리늄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 X는 O이고; R1 및 R2는 H이고, r은 1이고; m, n, p 및 q는 각각 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 Y1, Y2, Y3 및 Y4는 페닐고리에 파라 위치에 존재하며; W1, W2, W3 및 W4는 각각 히드록시 또는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 W1, W2, W3 및 W4는 알콕시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 알콕시기는 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 메톡시기는 페닐기의 메타 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, 상기 W1, W2, W3 및 W4는 히드록시기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, 상기 히드록시기는 페닐기의 메타 위치에 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자를 영상화하는 것을 포함하는 환자의 종양 및 종양 부위 조직을 영상화하는 방법.
  15. 제 11 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자를 영상화하는 것을 포함하는 환자의 종양 및 종양 부위 조직을 영상화하는 방법.
  16. 제 13 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자를 영상 화하는 것을 포함하는 환자의 종양 및 종양 부위 조직을 영상화하는 방법.
  17. 제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 영상화는 자기공명영상(MRI), 단일광자방출전산화단층촬영(SPECT), 또는 양전자단층촬영(PET)으로 부터 선택된 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자에 조사하는 것을 포함하는 환자의 바이모달 암치료 방법.
  19. 제 11 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자에 조사하는 것을 포함하는 환자의 바이모달 암치료 방법.
  20. 제 13 항의 화합물을 포함하는 조성물을 환자에 투여하고, 상기 환자에 조사하는 것을 포함하는 환자의 바이모달 암치료 방법.
  21. 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조사는 열(thermal) 또는 고열 중성자(epithermal neutrons), 또는 레이저 적외선을 이용한 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이모달 암치료법은 붕소중성자포획요법(Boron neutron capture therapy: BNCT)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이모달 암치료법은 및 광역동치료(Photodynamic therapy: PDT)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이모달 암치료법은 단일광자방출전산화단층촬영(single photon emission computed tomography: SPECT) 또는 양전자단층촬영(position emission tomography: PET)을 이용하며, M은 SPECT- 및/또는 PET-영상화 가능한 방사성 금속이온인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 18 항, 제 19 항 또는 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이모달 암치료법은 M이 파라자기(paramagnetic) 금속이온인 자기공명영상(MRI)을 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 반대 2가음이온은 2가 음전하를 함유하는 포르피린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 반대 2가음이온은 2가 음전하를 함유하는 포르피린화합물은 M이 없다는 조건하에 제 1항의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
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