CN112705054A - 一种中空纤维膜及其制备方法和透析器 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中空纤维膜及其制备方法和透析器，该中空纤维膜包括10wt％～40wt％的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和60wt％～90wt％的非改性杂萘联苯聚醚砜酮，优选地包括15wt％～30wt％的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和70wt％～85wt％的非改性杂萘联苯聚醚砜酮。该中空纤维膜具有良好的亲水性、血液相容性、成膜性和热稳定性，并且改性基团连接稳固，应用于血液透析时不会脱落而导致不良反应。

Description

一种中空纤维膜及其制备方法和透析器

技术领域

本发明涉及血液透析领域，具体涉及一种中空纤维膜及其制备方法和透析器。

背景技术

中空纤维膜的表面化学组成和亲水性对膜的血液相容性有极大影响。目前血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血浆分离常用的中空纤维膜有聚砜(PSF)和聚醚砜(PES)，这两种膜材料本身的亲水性较差，血液相容性相对较差。常用的改进方法是加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)，提高膜材的亲水性，改善膜材的血液相容性。但是改进后的中空纤维膜制成的血液透析器、血液滤过器、血液透析滤过器、血浆分离器给患者治疗时还是会有一定概率发生溶血、凝血等不良反应。因此，进一步提高中空纤维膜的血液相容性具有重要的临床意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的第一目的是提供一种中空纤维膜，该中空纤维膜具有良好的亲水性、血液相容性、成膜性和热稳定性，并且改性基团连接稳固，应用于血液透析时不会脱落而导致不良事件。本发明的第二目的是提供上述中空纤维膜的制备方法。本发明的第三目的是提供包含上述中空纤维膜的透析器。

为实现本发明的第一目的，本发明提供了一种中空纤维膜，其包括 10wt％～40wt％的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和60wt％～90wt％的非改性杂萘联苯聚醚砜酮，优选地包括15wt％～30wt％的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和 70wt％～85wt％的非改性杂萘联苯聚醚砜酮。

由上可见，本发明将磷酸酯基团引入到杂萘联苯聚醚砜酮上，并将磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮共同制成中空纤维膜。其中，杂萘联苯聚醚砜酮是一种具有较高玻璃化转变温度、良好的溶解性、成膜性、机械性能和化学稳定性的聚合物，其热稳定性比聚砜、聚醚砜材料更高，有利于膜亲水性修饰。本发明将磷酸酯基团引入到部分的杂萘联苯聚醚砜酮上，所制得的中空纤维膜内外表面修饰有磷酸酯基团，形成更接近人体仿生膜，使中空纤维膜生物相容性得到更大改善。当磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮的用量在上述范围内时，磷酸酯基团能够起到更好的提高亲水性和血液相容性的改性作用。

进一步的技术方案是，中空纤维膜由磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮共混后经成型工艺而得。

由上可见，本发明的中空纤维膜制备时优选先将磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮与非改性杂萘联苯聚醚砜酮混合，由于主链上有相同的或相似的单体链段，两者混合均匀性好，成型后两者不易分离，避免磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮从中空纤维膜脱落而导致改性效果随使用时间而降低和改性聚合物释放到血液中导致不良事件。

进一步的技术方案是，磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮由4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮单体经醇和多聚磷酸改性后，再与二卤二苯砜单体和二卤二苯酮单体共聚反应制得。

由上可见，本发明的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的制备方法优选地是先对4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮即二氮杂萘酮单体进行改性，二氮杂萘酮单体具有活泼的N－H键，容易与磷酸或磷酸酯反应从而接上磷酸酯基团。由于改性后二氮杂萘酮单体上还具有羟基等结构中的活泼氢、磷原子也能够连接多个价键，改性后的二氮杂萘酮单体能够与二苯砜类单体和二苯酮类单体共聚形成磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮，其中多聚磷酸和醇至少部分形成了主链上的磷酸酯支链。

进一步的技术方案是，醇选自乙二醇、丙三醇、苯甲醇、1－癸醇、十六醇中的至少一种，优选为十六醇。

由上可见，本发明中用于制备磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的醇优选为上述醇，上述种类的醇与多聚磷酸配合时，相比于传统的用于聚砜或聚醚砜的改性物，能够起到很好的改性效果。当选择十六醇时，制备的中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和水通量等指标更优。

进一步的技术方案是，醇与多聚磷酸的重量比为(0.6～3)：1，优选为1：1。

由上可见，本发明的醇与多聚磷酸的重量比优选为上述范围，在上述范围内时，醇与多聚磷酸杂萘基团上连接磷酸酯的量适中，能够提高中空纤维膜的亲水性和血液相容性，并且不致于影响主链段的伸缩和导致链段缠结。

为实现本发明的第二目的，本发明提供了上述任一方案所述的中空纤维膜的制备方法，其包括以下步骤：步骤一：配制分散有磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮的铸膜液；步骤二：铸膜液经成形形成中空纤维膜；步骤三：水洗中空纤维膜，然后加热干燥。

由上可见，本发明的中空纤维膜的制备方法首先将磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮溶解配制成铸膜液，磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮在铸膜液中能够混合均匀，成膜后磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮的混合均匀程度高。经干－湿法纺丝工艺成膜后，通过水洗工艺除去中空纤维膜中的添加剂、溶剂等化学物质，这些化学物质残留量对血液相容性有极大影响。然后通过加热干燥工艺，对中空纤维膜进行加热处理，除去水，并消除内应力，提高膜的尺寸稳定性。

进一步的技术方案是，步骤二所述成形工艺为干－湿法纺丝工艺。

进一步的技术方案是，在步骤三中，水洗中空纤维膜包括：将中空纤维膜放置于去离子水中，在100℃下煮沸90min～160min，优选120min。

由上可见，本发明的中空纤维膜优选在沸水中进行水洗，提高水洗效率，而传统的聚砜膜、聚醚砜膜由于热稳定性较差，在100℃下水洗时导致膜性能降低。本发明的包含磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜热稳定性高，煮沸水洗后膜性能不变。

进一步的技术方案是，在步骤三中，干燥包括在11～130℃下干燥 20min～40min，优选在120℃下干燥30min。

由上可见，本发明的中空纤维膜优选在高温下进行干燥处理，提高干燥效率，而传统的聚砜、聚醚砜膜在120℃高温下，膜性能下降显著。本发明的包含磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜热稳定性高，在上述高温范围下进行干燥处理时膜的尺寸稳定高，能够保持膜性能不变。

进一步的技术方案是，在步骤一中，铸膜液包括良溶剂70wt％，分散剂 10wt％，磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮2.5wt％～7.5wt％，杂萘联苯聚醚砜酮 12.5wt％～17.5wt％；优选地铸膜液包括良溶剂70wt％，分散剂10wt％，磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮3wt％～6wt％，杂萘联苯聚醚砜酮14wt％～17wt％；良溶剂为N，N－二甲基乙酰胺或N－甲基吡咯唍酮，分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。

由上可见，本发明优选地将改性和非改性磷酸酯杂萘联苯聚醚砜酮按照一定比例溶解在N，N－二甲基乙酰胺或者N－甲基吡咯唍酮等良溶剂中，同时加入分散剂制备铸膜液。铸膜液中还可以添加其他添加剂例如稳定剂、致孔剂等。

进一步的技术方案是，在步骤二中，干－湿法纺丝工艺包括将铸膜液经过喷丝板挤出，并在铸膜液中挤出芯液，经过空气间隙和凝固浴形成中空纤维膜。

由上可见，本发明的成膜工艺所采用的干－湿法纺丝工艺优选地将铸膜液经过例如计量泵精确计量后通过喷丝板挤出，与芯液配合，形成中空纤维初生膜的液态膜，然后经过空气间隙和凝固浴，得到固态的中空纤维膜。

进一步的技术方案是，在步骤一之前，合成磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮；磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的合成步骤包括：将醇、多聚磷酸和4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮于160℃～165℃下溶于第一溶剂中，加入无水碳酸钾作为催化剂，进行反应，然后加入二氯二苯砜和二氟二苯酮，继续在搅拌条件下反应，所得改性产物洗涤后再干燥；第一溶剂包含甲苯、苯或氯仿；非改性杂萘联苯聚醚砜酮的合成步骤包括：将4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮、二氯二苯砜、二氟二苯酮于160℃～165℃下溶于第二溶剂中，加入无水碳酸钾，进行反应，所得非改性产物洗涤后再干燥。

由上可见，本发明优选采用上述方法合成磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮，制备方法简单。

为实现本发明的第三目的，本发明提供了透析器，其包括壳体和在壳体内的中空纤维膜；中空纤维膜为上述任一方案的中空纤维膜或者上述任一方案的制备方法制得的中空纤维膜。

由上可见，本发明还提供了包括中空纤维膜的透析器，将中空纤维膜应用于血液透析，由于本发明的中空纤维膜具有良好的亲水性、血液相容性和稳定性，能够避免溶血、凝血等不良反应。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。所述改性的杂萘联苯聚醚砜酮为含磷脂键的杂萘联苯聚醚砜酮。

实施例1

本实施例的中空纤维膜通过以下步骤制备：

步骤1)合成磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和合成非改性杂萘联苯聚醚砜酮

取十六醇5g、多聚磷酸5.0g、二氮杂萘联苯酮即4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮(DHPZ)单体10g，在500mL三口烧瓶中于160℃～165℃下溶于甲苯和N，N－二甲基乙酰胺的混合溶剂中，加入无水碳酸钾作为催化剂，进行反应，控制反应时间为10min。先后依次加入20g二氯二苯砜、20g二氟二苯酮，在搅拌条件下反应2小时。产物用乙醇洗涤再干燥，得到磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮，备用。

取DHPZ单体10g，在500mL三口烧瓶中于160℃～165℃下溶于甲苯、N，N－二甲基乙酰胺的混合溶剂中，加入无水碳酸钾，进行反应，控制反应时间 10min。先后依次加入20g二氯二苯砜、20g二氟二苯酮搅拌条件下反应2 小时。产物用乙醇洗涤再干燥，得到非改性杂萘联苯聚醚砜酮，备用。

步骤2)配置铸膜液、芯液和凝固浴

铸膜液配制：磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮5wt％；非改性杂萘联苯聚醚砜酮15wt％；聚乙烯吡咯唍酮(PVP)10wt％；N，N－二甲基乙酰胺70wt％。

芯液配制：N，N－二甲基乙酰胺80wt％；水20wt％。

凝固浴配制：N，N－二甲基乙酰胺20wt％；水80wt％。

步骤3)成膜

中空纤维膜的制备方法是干－湿法纺丝，具体地，将两种聚合物溶解在铸膜液中形成澄清均一的纺丝液流体，将该流体经过喷丝板挤出，同时挤出芯液，再经过空气间隙和凝固浴成型，形成中空纤维膜。根据双扩散的原理，溶剂和非溶剂相互扩散，将聚醚砜析出成贯通的网络孔状结构。其中空气间隙：600mm；纺丝速度：30m/min；铸膜液温度：60℃；凝固浴温度：60℃；空气间隙湿度：90％；水洗槽温度：80℃。

步骤4)中空纤维膜后处理

将中空纤维膜放置于去离子水中，在100℃加热煮沸120min。取出之后膜束放入120℃烘箱中进行干燥30min。

制备得到的中空纤维膜主要由磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和非改性杂萘联苯聚醚砜酮组成，分散剂聚乙烯吡咯唍酮和溶剂N，N－二甲基乙酰胺被分离除去。所得中空纤维膜中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮占比为 25wt％，杂萘联苯聚醚砜酮占比为75wt％。

将实施例制得的中空纤维膜进行血液相容性和膜性能的测试，其中水接触角越小，说明中空纤维膜表面亲水性越好；复钙时间越长，溶血率越低，说明血液相容性越好；纯水通量越大，说明膜的通透性能越好。具体测试方法如下：

1.水接触角测试

将中空纤维膜样品平铺贴在载物平台上，调平基线，然后向膜表面滴加约5μL去离子水，调节转动测定仪，读取接触角。每根中空纤维膜均测量三个平行样品，每个样上取7个测试点，取测试结果的平均值。

2.复钙时间(PRT)测试

(1)取5mL猪全血，离心(2000g，约4411r/min，10min)，取上清液，得到贫血小板血浆(PPP)；

(2)将中空纤维膜放入24孔细胞培养板中，标号，在37℃恒温水浴中将0.1mL上述PPP滴加到膜表面，保持一分钟；

(3)将0.1mL预热到37℃的0.025mol/L的CaCl₂溶液滴加到上述膜表面，观察出现第一根纤维蛋白丝时停止计时，并记录复钙时间。

3.溶血率(HR)测试

(1)将中空纤维膜用去离子水洗膜30min，然后用质量分数为0.9％的 NaCl溶液洗膜30min；

(2)将膜在温度为37℃质量分数为0.9％的NaCl溶液中浸泡60min；

(3)将200μL的猪全血分别加入有膜的NaCl溶液、无膜的NaCl溶液以及纯水中，37℃下恒温1h；

(4)将上述样品离心(800g，约2790r/min，10min)，取上层清液，用紫外分光光度计在545nm处测试吸光度。0.9wt％的NaCl水溶液为阴性对照，去离子水为阳性对照，溶血率由下面公式(1)计算出来：

HR＝(AS－AN)/(AP－AN)x100％ 公式(1)

式中：AS—样品的吸光度；AN—阴性对照的吸光度；AP—阳性对照的吸光度。

4.纯水通量测试

将中空纤维膜组装成膜组件，用水通量测试装置进行测试。

实施例1制备得到的中空纤维膜的血液相容性测试结果为：水接触角为40.1°，复钙时间为200s，溶血率为0.21％，纯水通量为1984L/(m²﹒h)

实施例1制备的中空纤维膜具有良好的亲水性和血液相容性。

实施例2

本实施例的中空纤维膜的制备方法与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于步骤4)中空纤维膜后处理步骤中在100℃去离子水中加热煮沸持续的时间即水洗时间。按照表1所列参数调整水洗时间，制备得到实施例2－1至2－4的一组实施例，测试所得中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和纯水通量，实验结果如表1所示。

表1实施例2中空纤维膜的制备条件及性能测试结果

从表1可以看出：(1)中空纤维膜水洗时间越长，水接触角和溶血率越低，复钙时间和水通量越高，制备得到的中空纤维膜性能越好。原因是水洗过程主要是除去中空纤维膜上附有的有机溶剂等杂质，而磷酸酯键热稳定性和耐水解性能较高，一般在300℃以上才能开始分解成磷酸和氢，且磷酸与二氮杂萘连接，磷氮体系产生协同效应，能够进一步提高热稳定性和耐水解性，同时由于大量磷酯键的存在，中空纤维膜的亲水性得到极大提升，在水中氢键与磷酯键的共同作用下，高分子链段键能增加，稳定性增强，能够长时间水洗不会导致磷酸脂脱落。克服了聚醚砜或聚砜制备的中空纤维膜水洗后，亲水性基团容易脱落、亲水性能下降、血液相容性降低的问题。

(2)当中空纤维膜煮沸水洗时间延长至160min时，与煮沸水洗120min 的实施例相比，中空纤维膜的水接触角和溶血率下降不明显，复钙时间和水通量上升也不明显，也就是中空纤维膜的血液相容性提升不明显，综合考虑中空纤维膜的性能和制备效率，优选水洗时间为90min～120min，较佳的水洗时间为120min。

实施例3

本实施例的中空纤维膜的制备方法与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于步骤2)中铸膜液的组成。实施例3－1：在铸膜液中不添加磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮，制备仅含非改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜。实验3－2：在铸膜液中不添加磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮，并将非改性杂萘联苯聚醚砜酮替换为聚醚砜，制备聚醚砜中空纤维膜。制备得到的中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和纯水通量的结果如下表2所示。

表2实施例3中空纤维膜的性能测试结果

由表2可见，在同样水洗时间的条件下，含改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜的水接触角和溶血率低于聚醚砜或非改性杂萘联苯聚醚砜酮制备的中空纤维膜的水接触角和溶血率，含改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜复钙时间和水通量高于聚醚砜或非改性杂萘联苯聚醚砜酮制备的中空纤维膜的水接触角和溶血率，可以推断制备血液净化器时，含改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜血液相容性优于聚醚砜或非改性杂萘联苯聚醚砜酮制备的中空纤维膜。

实施例4

本实施例的中空纤维膜的制备方法与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于将步骤1)合成含磷酸酯键的杂萘联苯聚醚砜酮中的“十六醇 5g和多聚磷酸5.0g”按照表3列出的改性物进行替换，制备得到编号为实施例4－1至4－5的一组具有不同改性基团的杂萘联苯聚醚砜酮中空纤维膜，检测中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和纯水通量，结果见下表3 所示。

表3实施例4的中空纤维膜的性能测试结果

由表3可见：(1)实施例4－5的两性离子化合物是聚砜/聚醚砜改性常用的改性基团，但是与实施例4－1至4－4以及实施例1相比，实施例4－5 的两性离子化合物改性的杂萘联苯聚醚砜酮不能得到血液相容性性能优良的中空纤维膜。原因在于：杂萘联苯聚醚砜酮与聚砜/聚醚砜结构存在差异，具体而言，杂萘联苯聚醚砜酮的分子主链中引入了柔性的醚键和扭曲非共平面的二氮杂萘酮结构，在杂萘酮结构中N－H键与磷酸键进行聚合非常容易。多聚磷酸和醇形成的磷酸酯改性的杂萘联苯聚醚砜酮的磷酸酯基团形成支链，增加了分子间距，小分子物质进入分子链段之间的空间位阻减小，亲水性提高。而聚醚砜和聚砜由于主链具有对称的苯环结构，无法在主链段苯环上打开分子进行聚合反应。基于杂萘联苯聚醚砜酮与聚砜/聚醚砜结构差异，用于聚砜/聚醚砜的改性物质在应用于杂萘联苯聚醚砜酮改性时，会出现改性的效果达不到预期的问题，这也使得杂萘联苯聚醚砜酮的化学改性方案不能直接借鉴聚砜/聚醚砜的化学改性方案。

(2)实施例4－1至4－4以及实施例1中的醇分别为乙二醇、丙三醇、苯甲醇、1－癸醇和十六醇，且各种醇制备的中空纤维膜水接触角、复钙时间、溶血率和水通量等指标都比实施例4－5更优，可见实施例4－1至4－4 以及实施例1的改性物都可以用于杂萘联苯聚醚砜酮的改性。进一步地，从表3的实验结果可以看出当醇为十六醇时，制备的中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和水通量等指标优于其他醇，优选十六醇作为本发明的最佳方案。

实施例5

本实施例的中空纤维膜的制备方法与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于对步骤1)中合成磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮中十六醇的投料量按表4所列出的参数进行调整，制备得到编号为实施例5－1至5－6的一组含有不同改性杂萘联苯聚醚砜酮的中空纤维膜，检测中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和纯水通量，结果如下表4所示。

表4实施例5的中空纤维膜的性能测试结果

由上表4可见：(1)十六醇的投料量从0g增加到5g时，制备的中空纤维膜水接触角和溶血率持续降低，复钙时间和水通量持续提高，中空纤维膜的亲水性提升明显，原因可能是十六醇投料量增加，促使更多的多聚磷酸结合到杂萘联苯聚醚砜酮上，使得制备的中空纤维膜中含磷酸酯键的杂萘联苯聚醚砜酮中磷酸酯键含量提高，继而提升了中空纤维膜的亲水性能。

(2)由于十六醇易溶于甲苯、苯、氯仿中，实施例1中合成路线使用甲苯作为溶剂溶解十六醇，随着十六醇投料量的增加，十六醇促使杂萘基团与多聚磷酸进行反应，并与多聚磷酸形成的侧链进行酯化反应，在反应中生成的水分子需要及时排出以防止聚合反应终止，当十六醇投料量增加到5g以后，水分子排出量已经达到饱和，杂萘基团上连接多聚磷酸的量也较多，聚合物主链段不能够自由伸缩，支链酯化反应增加导致链段之间相互缠结点概率增大，膜的空间网络孔结构致密，导致膜亲水性下降，血液相容性降低。

因此，十六醇与多聚磷酸按重量比5：5进行合成得到的中空纤维膜血液相容性较好。

实施例6

本实施例的中空纤维膜的制备方法与实施例1的制备方法基本相同，不同之处在于按照表5所列出的参数对步骤2)铸膜液中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量进行调整，制备得到编号为实施例6－1至6－5的一组磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量不同的中空纤维膜，检测中空纤维膜的水接触角、复钙时间、溶血率和纯水通量，结果如下表5所示。

表5实施例6的中空纤维膜的性能测试结果

由上表5可见：(1)当铸膜液中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量低于5wt％时，可以看到，随着磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量提高，水接触角和溶血率降低，纯水通量和复钙时间升高，制备的中空纤维膜亲水性逐渐提高。原因是：磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮亲水性优于杂萘联苯聚醚砜酮，中空纤维膜中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮含量提升，会直接提高中空纤维膜的亲水性。

(2)当铸膜液中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量高于5wt％时，可以看到，随着磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量提高，水接触角升高，水通量降低，溶血率降低，复钙时间变化较小，制备的中空纤维膜亲水性有所降低。原因是：磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮聚合物含量的增大，分子链段相互作用力增加，分子链段空间位阻逐渐增大，限制了分子基团的旋转取向，所以亲水性有所降低、水通量先增大后降低。但是由于中空纤维膜表面含有的亲水性基团作用于膜内表面的有效基团整体增大，所以血液相容性得到持续改善，溶血率有所降低。

综上所述，铸膜液中磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的质量占比为 3.0wt％～6.0wt％时，制备得到的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮的含量为 15wt％～30wt％的中空纤维膜的亲水性较佳。

实施例7

本实施例采用磷酸酯和杂萘联苯聚醚砜酮共混的方法制备中空纤维膜，包括以下步骤：

步骤1)杂萘联苯聚醚砜酮和磷酸酯的制备

在500mL三口烧瓶中将DHPZ、二氯二苯砜、二氟二苯酮于160℃～165℃下溶于甲苯、N，N－二甲基乙酰胺中，加入无水碳酸钾，进行反应。控制反应时间10min，产物用乙醇洗涤再干燥，得到非改性的杂萘联苯聚醚砜酮，备用。

将10g多聚磷酸与10g十六醇加入到500mL三口烧瓶中，加热至60℃，搅拌并进行脱水反应制备磷酸酯。

步骤2)配置铸膜液、芯液和凝固浴

铸膜液配制：磷酸酯聚合物2wt％；杂萘联苯聚醚砜酮18wt％；聚乙烯吡咯唍酮(PVP)10wt％；N，N－二甲基乙酰胺70wt％。

芯液和凝固浴配制以及成膜、后处理步骤参照实施例1操作，制备得到磷酸酯与杂萘联苯聚醚砜酮共混的中空纤维膜。其性能测试结果如下表6 所示。

表6实施例7的中空纤维膜的性能测试结果

由表6可见，实施例7采用磷酸酯和杂萘联苯聚醚砜酮共混的方法制备得到的中空纤维膜，铸膜液中磷酸酯分散均匀程度会影响中空纤维膜的亲水改性效果，而磷酸酯的混合不均导致大量含磷酯键基团被直接洗涤，不能够有效附着于膜内外表面，与实施例1采用含磷酸酯杂萘联苯聚醚砜酮与杂萘联苯聚醚砜酮共混的方法制备的中空纤维膜相比，共混制得的中空纤维膜水接触角和溶血率较高，复钙时间和水通量较低，中空纤维膜的亲水性较差。

实施例8

本实施例采用在杂萘联苯聚醚砜酮中空纤维膜表面涂覆修饰磷酸酯的方法制备改性的中空纤维膜，包括以下步骤：

步骤1、杂萘联苯聚醚砜酮中空纤维膜的制备

步骤1)合成非改性的杂萘联苯聚醚砜酮

取DHPZ单体10g，在500mL三口烧瓶中于160℃～165℃下溶于甲苯和 N，N－二甲基乙酰胺中，加入无水碳酸钾，进行反应。控制反应时间10min，先后依次加入20g二氯二苯砜、20g二氟二苯酮，搅拌条件下反应2小时。产物用乙醇洗涤再干燥，得到杂萘联苯聚醚砜酮，备用。

步骤2)配置铸膜液、芯液和凝固浴

铸膜液配制：杂萘联苯聚醚砜酮20wt％；聚乙烯吡咯唍酮(PVP)10wt％； N，N－二甲基乙酰胺70wt％。

芯液和凝固浴配制、成膜以及中空纤维膜后处理步骤与实施例1中相应的步骤操作相同。

步骤2、中空纤维膜表面涂覆修饰磷酸酯

取上述步骤1制备的中空纤维膜，按照下述方法进行涂覆修饰：

步骤1)将中空纤维膜进行润湿处理：配制乙醇和水的混合溶液，将乙醇水溶液通入透析器中进行循环浸润，浸润时间20min。浸润完成之后排空透析器中的水溶液。

步骤2)将十六醇通入中空纤维膜中循环5min，然后将多聚磷酸通入中空纤维膜中循环10min。

步骤3)将涂覆修饰后的中空纤维膜用纯水进行充分洗脱。

本实施例的涂覆修饰后的中空纤维膜的性能测试结果如下表7所示。

表7实施例8的中空纤维膜的性能测试结果

由上表7可见：实施例8采用涂覆修饰方法，将磷酸酯基团以分子间相互作用力的方式附着在杂萘联苯聚醚砜酮膜内外表面，对中空纤维膜进行亲水性修饰。与实施例1制备的中空纤维膜相比，实施例8制备的中空纤维膜水接触角和溶血率较大，复钙时间较短，亲水性较差。并且实验发现涂覆修饰方法虽然可以提高膜亲水性，但存在一些显著问题，如磷酸酯基团与杂萘联苯聚醚砜酮之间的化学作用力微弱，随着使用时间增加，磷酯基团逐渐脱落流失，这些脱落基团在临床实际治疗中会溶于血液之中造成其他不良事件。因此，实施例1的制备方法较佳。

最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种中空纤维膜，其特征在于包括10wt％～40wt％的磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和60wt％～90wt％的非改性杂萘联苯聚醚砜酮，优选地包括15wt％～30wt％的所述磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和70wt％～85wt％的所述非改性杂萘联苯聚醚砜酮。

2.根据权利要求1所述的中空纤维膜，其特征在于：

所述中空纤维膜由磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和所述非改性杂萘联苯聚醚砜酮共混后经成型工艺而得。

3.根据权利要求1或2所述的中空纤维膜，其特征在于：

所述磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮由4－(4－羟基－苯基)－2H－二氮杂萘－1－酮单体经醇和多聚磷酸改性后，再与二卤二苯砜单体和二卤二苯酮单体共聚反应制得。

4.根据权利要求3所述的中空纤维膜，其特征在于：

所述醇选自乙二醇、丙三醇、苯甲醇、1－癸醇、十六醇中的至少一种，优选为十六醇。

5.根据权利要求3所述的中空纤维膜，其特征在于：

所述醇与所述多聚磷酸的重量比为(0.6～3)：1，优选为1：1。

6.根据权利要求1至5任一项所述的中空纤维膜的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：配制分散有所述磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮和所述非改性杂萘联苯聚醚砜酮的铸膜液；

步骤二：所述铸膜液经成形工艺形成中空纤维膜；

步骤三：水洗所述中空纤维膜，然后加热干燥。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤三中，水洗所述中空纤维膜包括：将所述中空纤维膜放置于去离子水中，在100℃下煮沸90min～160min，优选120min。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤三中，干燥包括在110～130℃下干燥20min～40min，优选在120℃下干燥30min。

9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：

在所述步骤一中，所述铸膜液包括良溶剂70wt％，分散剂10wt％，所述磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮2.5wt％～7.5wt％，所述杂萘联苯聚醚砜酮12.5wt％～17.5wt％；优选地所述铸膜液包括良溶剂70wt％，分散剂10wt％，所述磷酸酯改性杂萘联苯聚醚砜酮3wt％～6wt％，所述杂萘联苯聚醚砜酮14wt％～17wt％；所述良溶剂为N，N－二甲基乙酰胺或N－甲基吡咯唍酮，所述分散剂为聚乙烯吡咯烷酮。

10.透析器，其特征在于包括壳体和在所述壳体内的中空纤维膜；所述中空纤维膜为权利要求1至5任一项所述的中空纤维膜或者权利要求6至9任一项所述的制备方法制得的中空纤维膜。