JP2010523243A - 高分子組織シーラント - Google Patents
高分子組織シーラント Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010523243A JP2010523243A JP2010502533A JP2010502533A JP2010523243A JP 2010523243 A JP2010523243 A JP 2010523243A JP 2010502533 A JP2010502533 A JP 2010502533A JP 2010502533 A JP2010502533 A JP 2010502533A JP 2010523243 A JP2010523243 A JP 2010523243A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- precursor molecule
- composition
- precursor
- biomaterial
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/046—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
- C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
- C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
- C08G65/33303—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group
- C08G65/33306—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing amino group acyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
- C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
- C08G65/3342—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur having sulfur bound to carbon and hydrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
- C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Details Of Garments (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Sealing Material Composition (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
で表わされ、ここでmおよびnは1から200の整数、iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8、Aは分岐点または部分、Bは共役不飽和基である。
Description
成物、ほとんど得られていない。
組織シーラントとして用いるための生体材料を形成するための組成物および方法、生体材料を形成するための前駆体を含むキット、および生体材料を外科的環境において用いることが以下に示されている。生体材料を作製するために用いられる組成物は、少なくとも第1および第2の前駆体分子を含む。第1の前駆体分子は少なくとも2つの求核基を含み、そして第2の前駆体分子は少なくとも2つの求電子基を含む。第1および第2の前駆体分子の求核性基および求電子基は、生理的条件下においてお互い共有結合を形成することができる。架橋は塩基性条件下の水中で好ましく生じる。前駆体分子は、生体材料の求められる特性に基づき選択される。一実施の形態において、第1の前駆体分子は、ポリ(エチレングリコール)系ポリマーであって、X個の求核基を有し、該求核基は、チオールまたはアミノ基よりなるグループから選択され、ここでXは2以上である。好ましくは、X個の求核基はチオール基である。好ましくは第2の前駆体分子は、複数分岐ポリ(エチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド)(PEO−PPO)ブロックコポリマーであって、それぞれの分岐点に共役不飽和基を有しており、第2の前駆体分子は一般式I:
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
(式I)
ここでMおよびNは1から200の整数
iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8
Aは分岐点
Bは共役不飽和基、たとえばアセチレン
で表わされる。
分子量が約2kDから20kDの範囲であり、より好ましくは約3kDから11kDの範囲でありおよびさらにより好ましくは約5kDから10kDの範囲である。他の実施の形態において、第2の前駆体分子の共役不飽和基Bはアクリレート基である。好ましくは、第2の前駆体分子の分岐点Aは、カーボン、グリセロール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトールおよびエチレンジアミンよりなる群から選択される。さらに好ましくは、第2の前駆体分子の分岐点Aはエチレンジアミンである。式1で表わされる第2の前駆体分子は分子量が約10kDから25kDの範囲であり、より好ましくは約12kDから20kDの範囲であり、およびさらにより好ましくは約14kDから18kDの範囲である。好ましくは、第1または第2の前駆体分子の分岐は、同じ重合度を有することが好ましい、これは第1および第2の前駆体分子のそれぞれの分岐が同一の分子量を有することを意味する。
i) 第1の前駆体分子を準備する工程
ii) 第2の前駆体分子を準備する工程
iii) 2つの前駆体分子を架橋三次元網目を形成するために塩基性水溶液下で反応する工程。
きな方の区画は前駆体分子の混合物を含み、小さな方の区画は塩基性水溶液を含む。2つの区画を有するシリンジは取外し可能なスプレーヘッドを有し、2つの区画の内容物は同時に噴霧され、生体の必要な場所において、その現場で三次元網目を有する生体材料を形成する。
定義
“生体適合可能性”または“生体適用性”、は本明細書において通常は、材料が特定の適用において適切な宿主反応を示す能力を意味する。最も広い意味では、これは材料の有用性および/または患者への処置の有用性を超えるような形の、生体への副作用の欠如を意味する。
“架橋密度”は本明細書において、それぞれの分子の2つの架橋間の平均分子量(Mc)を意味する。
“反応部位”は求核基および求電子基であって、限定されるものではないが、少なくとも生体または動物の体内状態下でお互い反応することのできるものを意味する。
子は官能性モノマー、オリゴマーおよびポリマーから選択され得る。
人間の生体からの体液の損失を減少、防止または抑制するのに好ましく用いられる、in
situ架橋可能な生体材料の製造のための組成物が提供される。組成物は少なくとも第1および第2の多官能性前駆体分子を含む。選択的な添加剤、着色剤および/または生物学的活性剤が、組成物を形成するために前駆体に加えられ得る。組成物は前駆体分子といずれかの添加剤および/または生物学的活性剤を含み、前駆体分子は生体の必要な場所において、現場で生体材料の高分子網目を形成するために重合する。前駆体分子の構造は所望とする生体材料の種類に基づき選択される。
第1の前駆体分子は少なくとも2つの求核基を含み、第2の前駆体分子は少なくとも2つの求電子基を含む。第1および第2の前駆体分子は求核基および求電子基が、生物学的状態または塩基性条件下でお互いに共有結合を形成することができるように選択される。これは異なる反応メカニズムによって達成され得る。1つの反応メカニズムは求核置換反応である。他の一実施の形態において、前駆体分子は第1の前駆体分子の求核基または部分と第2の前駆体分子の共役不飽和基または部分との間のマイケル付加反応を通じた共有結合を形成する。マイケル付加反応は、たとえばチオール、アミンまたはヒドロキシル基のような求核剤とたとえばα,β−不飽和カルボニル含有部分のような共役不飽和部分との反応を含む。
リジノン)(“PVP”)、およびポリ(アミノ酸)、を含む。好ましいポリオキシアルキレン誘導体はポリエチレングリコール(“PEG”)、ポリプロピレンオキシド(“PPO”)、ポリエチレンオキシド(“PEO“)、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド(“PEO−PPO”)、コ−ポリエチレンオキシドブロックまたはランダム共重合体、ポロキサマー、メロキサポール(meroxapols)、ポロキサミン(poloxaminesおよびポリビニルアルコール(“PVA”)がある。ブロック共重合体またはホモポリマー(A=Bのとき)は直鎖(AB、ABA、ABABAまたはABCBA型、星状(AnBまたはBAnC、ここでBは少なくともN価でありNは3から6である)または分岐(複数のAが1つのBに従属する)である。好ましい前駆体分子は、PEGsおよびPEO−PPOブロック共重合体から選択される。最も好ましいPEGsおよびPEO−PPOブロック共重合体がお互いの組合せで適用される。好ましい第1の前駆体分子はポリ(エチレングリコール)系ポリマーであってX個の求核基を有し、該求核基はチオール基またはアミノ基からなるグループから選択され、ここでXは2以上である。好ましくは、第2の前駆体分子は、他結合種を有するポリ(エチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド)(PEO−PPO)ブロック共重合体であり、一般式(I):
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
(式I)
MおよびNは1から200の整数であり
iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8
Aは分岐点
Bは共役不飽和基
で表わされる。
第1の前駆体分子の求核基は、たとえば共役不飽和基のような求電子基と反応することができ、それはさまざまな反応メカニズムであり、好ましくはヒト生体内における自己選択的なものであり、それは求核置換反応またはマイケル付加反応を通じるものである。有用な求核剤は、ヒトまたは動物の生体の状況下において、好ましくは共役不飽和基と付加反応、特に自己選択的マイケル付加反応を通じて共役不飽和基と反応するものである。求核剤の反応性は、不飽和基の独自性によって決まる。不飽和基の独自性は第1に生理的pHの水との反応性によって限定される。これは、有用な求核剤は一般的に生理的pHの水よりもより求核性である。適切な求核剤は限定されるものではないが、−SH、−NH2、−OH、−PH2および−CO−NH−NH2を含む。
載される方法で化学的に変性され得る。最も好ましい実施の形態において第1の前駆体分子の末端に存在するチオールは、末端のヒドロキシル基をチオール基(SH)に置換することによって、PEG系ポリマーを導入される。このようにして得られた前駆体分子は、第2の前駆体分子と、メルカプロプロピオン酸基を通じてチオール基が導入された前駆体分子よりも速く反応する。
好ましい一実施の形態において、第1の前駆体分子は、式IIで示されるPEGテトラチオールである:
b.求電子基
第2の前駆体分子の求電子基は、好ましくは共役不飽和基である。Pおよび共役不飽和基の構造は、上記に示された求核基のものと類似している。唯一必要なことは、1つの求電子性前駆体は2つ以上の求電子基を有することである。一実施の形態において、求電子基は共役不飽和基である。
好ましい実施の形態において、第2の前駆体分子はモノマー、オリゴマーまたはポリマーであってアクリレートを含む。特に、第2の前駆体はIaで示される組成物であり、これは式Iの特定の実施の形態である。:
好ましくは、Nは18から22およびMは58から62の範囲である。
組成物はさらに有機および/または無機添加剤を含み、たとえば仮に予め可視的ではない場合に、投与の遂行を追跡し、または潜在的な漏出を即座に検出するためのチキソプロピック剤、X線不透過物質および/または蛍光物質、速すぎる重合を防止するための前駆体分子の安定化剤、および/または生体材料の機械的強度(たとえば最高圧縮強度およびヤング係数E)を、高分子網目の機械的強度に比べて向上させることのできるフィラーである。安定化剤の例としては、遊離基捕捉剤を含み、たとえばブチル化ヒドロキシトルエンまたはジチオスレイトールがある。適用に応じて、組成物(および生体材料)は着色剤を含み得、好ましくは染料のような有機顔料である。一実施の形態においてメチレンブルーが着色料として加えられる。メチレンブルーは着色料としてのみならず、還元剤として働くことでアクリレート含有前駆体分子の安定化剤としても機能する。それはさらにジスルフィド構造の指示薬としても機能する(なぜならそれは還元されると無色になるからである)。他の実施の形態において、ファストグリーンが着色料として添加される。他の好ましい着色料はリサミングリーンである。リサミングリーンとファストグリーンは溶液のpHによって色を変化させる能力を有する。それらは酸性条件下では緑であり塩基性条件下では青である。したがって、これらの2つの着色料は塩基性溶液中で前駆体溶液が良好に混合されていることの指示としての追加の利点を有する。
第1および第2の前駆体分子のin situ架橋は塩基性条件下で行なわれる。さまざまな塩基が、生理的条件下で触媒作用を及ぼすこと、患者の生体に有害でないことの要求に適合し、そして生体材料の形成の活性剤として機能する。好ましい塩基は、制限されるものではないが、三級アルキル−アミン、たとえばトリブチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、またはN,N−ジメチルブチルアミンである。一定の組成物(主に前駆体の種類によるが)、ゲル化時間は溶液の塩基の種類およびpHによる。した
がって、組成物のゲル化時間は塩基性溶液のpHを変化させることによって所望の適用に調節および調整され得る。塩基性溶液のpHの上昇はゲル化時間を減少させ、しかし生体材料の分解時間を延長させる。したがって、ゲル化時間および分解の間の妥協点が得られなければならい。好ましい実施の形態において、共有結合性架橋反応の活性剤としての塩基は、pHおよびpKの値が同じ範囲にある水性緩衝液から選択される。pKの範囲は、好ましくは9から13である。仮に塩基が塩基性の範囲において2つのpK値を有するときは、初めのものは好ましくは8.5から10の範囲であり、2つ目のものが10から13の間である。適切な緩衝液は、限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムおよびグリシンを含む。一実施の形態において、好ましい塩基は炭酸ナトリウムである。好ましくは塩基性水溶液のpHは9から14の範囲であり、より好ましくは10から13の範囲であり、さらにより好ましくは10から12の範囲である。
生体材料はさらに小分子またはペプチドタンパク質であって、生体材料から徐々に拡散し組織の再生および治癒を助ける生物活性剤を含む。このような場合には、生体材料は追加の組織再生能力を有する組織シーラントおよび薬物輸送マトリックスの両方として機能する。生物活性因子および/または小分子は、単に生体材料に混合され得、または分子内に遊離チオール基を導入することにより、生体材料に共有結合され得、そして加水分解または酵素分解によって放出される。生物活性因子は成長因子であり得、好ましくはTGFβスーパーファミリーおよびPDGFからのものである。
上記に示されるように、生体材料の必要条件、および前駆体分子の選択は目的および生体内での適用部位によって決まる。好ましい実施の形態において、生体材料は体液損失を防止、減少または維持するための被覆、バリアまたはシールを形成する。体液損失は、限定されるものではないが、生体液またはガスの損失、たとえば血液損失、脳脊髄液損失または肺からのガスの損失を含む。生体材料は生体の内部または外部に適用され得る。この目的のために、生体材料は良好な接着強度および凝集力、適合性のある迅速なゲル化時間、水摂取に起因する体積の増加の低さ、および時間の経過に従う生体による完全な吸収を有するべきである。生体材料の機械的安定は主に高分子網目の架橋密度によって決まるものであるが、生体材料による水摂取は架橋密度の相互作用、および高分子網目の疎水性によって影響される。生体材料の架橋密度および疎水性特質は、主要な程度において、前駆体成分の構造および比率によって決定される。したがって生体材料の水摂取および機械的性能は前駆体成分の適切な選択によって調整および影響され得る。
一実施の形態において、生体材料は切断または負傷の後の脳または脊椎の硬膜のシールとして用いられ、外科的介入に伴う外部環境への脳脊髄液の溢出を防止または減少するためのものである。シーリングは縫合補助として、または硬膜のダメージがあまり大きくないときに用いられる。生体材料は、第1表面および第2表面の結合の非外科的な効果を有する唯一の密閉手段として用いられ得る。最も好ましい適用においては、組成物は頭蓋手術後の縫合された硬膜修復の縫合補助として用いられる。硬膜シーラント(以下“シーラント”と示す)として用いるときの生体材料を形成する反応時間に影響を与える1つのファクタとしては、架橋時間における組成物のpHがある。前駆体分子は水性緩衝液でpHが2から7.5の間、より好ましくは4から5の間のものに溶解する。好ましい実施の形態において、pHが4.76の酢酸ナトリウム、pK1が2.15およびpK2が7.2のリン酸ナトリウムまたは塩酸(HCl)が緩衝溶液の調製または前駆体分子溶液のpHの調製に採用される。前駆体分子(およびいずれかの添加物および/または生物活性剤)の混合後または混合中に、塩基は活性剤として反応の触媒として働くべきである。好ましくは、塩基性水溶液はpK値が9から13の範囲の少なくとも1つを有する活性剤として
使用される。最も好ましくはpK2が10.33の炭酸ナトリウムまたはpK1が9.23およびpK2が12.74のホウ酸ナトリウムである。加えて、ホウ酸ナトリウムは殺菌特性を有し、そのため傷口への適用に有利に用いられる。他の一実施の形態においてグリシンがpK2が9.78の活性剤として用いられ得る。好ましくは、架橋時の組成物のpHは9から13の範囲、より好ましくは9.5から11.5の範囲、さらにより好ましくは9.8から11の範囲、さらにより好ましくは10.3から10.6の範囲である。
A.保存
第1および第2の前駆体分子は、好ましくは、使用前に官能基の分解を防ぐために、酸素不存在下の領域中で、低温、たとえば約+4℃で保存されることが好ましい。前駆体分子は乾燥粉末または緩衝液中の溶液として保存され得る。一実施の形態において、2つの前駆体分子は酸性酢酸ナトリウム緩衝液中で水溶液として保存される。他の一実施の形態において、第1の前駆体分子は乾燥粉末として保存され、第2の前駆体分子は酸性pHを有する溶液中に保存される。
生体材料、特に組織シーラントを形成するための組成物は、以下の一般的な方法で調製され得る:
a) 少なくとも1つの求核基、好ましくは4つの求核基を有する第1の多官能前駆体分
子を準備する、これは選択的に添加物および/または生物活性剤を含む;
b) 少なくとも2つの求電子基、好ましくは4つの求電子基を有し、工程a)の求核基と生理的条件下で共有結合を形成する能力を有する、第2の多官能前駆体分子を準備する、ここで選択的に添加剤および/または生物学的活性剤を含む;
c) 工程a)およびb)を、好ましくは酸性pHを有する緩衝液に溶解する;
d) 工程c)で得られた前駆体分子溶液を混合する;および
e) 工程d)またはその後に塩基性水溶液を添加し、好ましくは水溶液緩衝液はpHが9から13の範囲であり、前記第1および第2の前駆体分子水溶液の間の架橋反応を開始させる。
i) 第1の前駆体分子であって、ポリ(エチレングリコール)系ポリマーであって、x個の末端チオール基を有し、ここでxは2以上であり、好ましくは3,4,5,6,7または8のものを準備する;
ii) 下記一般式の第2の前駆体分子を準備する;
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
mおよびnは1から200の整数であり、
iは2を超える、好ましくは3,4,5,6,7または8であり、
Aはカーボン、グリセロール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトールおよびエチレンジアミンから選択され、
Bは共役不飽和基である。
iii) 工程i)およびii)の前駆体分子を塩基存在下で反応させ架橋三次元網目を形成する。
態において、前駆体分子溶液の1つは塩基性溶液と混合される。これは塩基性溶液を含むシリンジを、好ましくは求電子前駆体(選択的には添加剤および/または生物活性剤も含む)を含むシリンジを接続デバイスを通じて接続し、それはそれぞれの内容物をシリンジからシリンジを通じた混合を可能にする。静的ミキサは接続デバイスの一部でもあり得る。混合は均質混合物が得られたときに完了する。混合の後に、1つのシリンジは塩基/前駆体分子の混合物を含み、他のシリンジは空となる。次に、空のシリンジは接続デバイスから取り除かれ、他の前駆体分子と、選択的に、さらに添加剤および/または生物活性剤を含むものを含むシリンジに置換えられる。再び、シリンジからシリンジの混合がそれぞれの内容物の均質混合物を得るための1つの方法である。続いて混合物を含むシリンジは、注射針に接続され、組成物は生体の必要な部位に注射される。
本発明のキットは、本発明に係る生体材料を形成するために用いられる部品のセットである。キットは少なくとも1つの第1の前駆体成分および1つの第2の前駆体成分を含む。キットは1つ以上の機器を含むことができ、たとえばそれはシリンジまたは2つの区分を有するシリンジであり、それは第1および第2の前駆体分子とさらにいずれかの添加剤および/または生物学的活性剤を投与するためである。キットはさらに前駆体分子および塩基性水溶液を保存するための容器を含むことができる。キットはまた複数の容器の内容物をお互いに移送するためまたは容器の内容物を2つの区画を有するシリンジに移送するための無針機器を含むことができる。選択的に、キットはまた塩基性水溶液を含むことができる。好ましくは、塩基は第3の容器に保存される。選択的に、第1および/または第2の前駆体分子は1つ以上の添加剤および/または生物学的活性剤を含む。前駆体分子は患者に投与する前に1つ以上の機器に入れることができる。キットはまた染料、たとえばメチレンブルー、リサミングリーンまたはファストグリーンを含むことができ、それは生体材料の可視化を容易にするために生体材料に添加することができる。好ましい一実施の形態、および特に適切な生体材料の適用において、前駆体分子水溶液は2つの区画を有する機器の1つの区画に保存され、塩基性水溶液は同じ機器の第2の区画に保存される。機器の排水口はスプレーノズルを含み、それは典型的に静的ミキサと接続され、塩基性水溶液を前駆体分子水溶液と混合するのを最適化する。前駆体分子水溶液(およびいずれかの添加剤または生物学的活性剤、必要であれば)は予め混ぜられた状態で区画に含まれることができ、または前駆体分子は区画の中で膜によって分離されており、その膜は取り除くことまたは破壊されることによって分子の混合を可能にする。
。第2の容器の内容物は無針移送機器(Mix2Vial(登録商標)20/20、Wcst社製)を通じて第1の容器に移送される。その後第1および第2の前駆体分子は混合され、酸性pHを有する水性緩衝水溶液中に溶解される。第3の容器は、ガラス製バイアルであり得、塩基性水溶液を含む。好ましくは、2つの区画を有するシリンジは2つの充填アダプタを装着している。2つの区画を有するシリンジの2つの区画は、異なる容量を有する。好ましくは、前駆体分子の混合物を受取る区画の容量は、塩基性水溶液を受取る区画の容量の10倍以上である。前駆体分子を含む容器と塩基を含む容器は結合手段に接続され、それらの内容物はシリンジのピストンを引くことによって、シリンジの2つの区画に同時に移送される。結合手段と2つの容器はシリンジから取り除かれ、シリンジには取外し可能なスプレーノズルが備え付けられる。前駆体分子溶液および塩基性水溶液の混合はスプレーノズルで行なわれ、得られた緊密な混合物は所望の場所に噴霧される。
多官能の前駆体成分は所望の特性を有する生体材料を生産するために選択され、調製される。前駆体分子は生理的温度において、シーラントの特定の要求までin situ架橋することが可能である。好ましい一実施の形態において、本発明の組成物および生体材料は生体液の損失の防止、減少、阻害または抑制のために使用される。他の一実施の形態において、本発明の組成物および生体材料は組織の表面を被覆するのに用いられる。
一実施の形態において本発明の組成物および生体材料は組織シーラントとして用いられる。好ましい一実施の形態において、in situ架橋可能な組成物は生体液の損失の減少、阻害または抑制するための被覆材、障壁またはシーラントを形成するための生体材料を形成する。特に、生体材料は医療行為の後の体液損失の阻害、減少または抑制のために用いることができる。好ましい医療行為としては、限定されるものではないが、脳または脳神経外科手術がある。
開示された生体材料は外科的手段における使用に限定されるものではない。生体材料は、いずれかの体の部位における創傷の創傷被覆材として用いられ得る。一実施の形態において、生体材料は外傷からの血液損失を防止または減少するための被覆材の分野でも用いられ得る。他の一実施の形態において、生体材料は手術後の抗接着を減少または防止するために用いられ得る。
エチレンジアミンテトラキス(ポリ(エチレンオキシド−プロピレンオキシド)ブロック共重合体)(BASF社製のtetronic(登録商標)1107mol.wt.15kD)がアクリレート基によって末端官能基化され、エチレン、ジアミン、テトラキス((ポリ(エチレンオキシド−プロピレンオキシド)ブロック共重合体)−アクリレート)(テトロニック−テトラアクリレート、分子量15kD)となり、これはBiomaterials 25(2004)に記載された方法による。
0.3Mトリエタノールアミン(TEA)が、1.11gをmilli−Q水25ml中に溶解し、pHを5M塩酸の添加により調節して調製された。
TBSが、NaCl8g、KCl0.2gおよびトリス塩3gをMilliQ水1lに溶解し、pHを5M NaOHで調節して調製された。
グリシン緩衝液:グリシン7.5gおよびNaCl5.85gをMilliQ水1lに溶解し、pHを5M NaOHで調節して調製された。
酢酸緩衝液:10mM acidic acidおよび10mMの酢酸ナトリウム緩衝液がMilliQ水で調製された。2つの緩衝液は所望のpHを得るための比率で混合された。
ホウ酸緩衝液:100mMホウ酸緩衝液および50mMテトラホウ酸ナトリウム十水和物緩衝液が調製された。2つの緩衝剤は所望のpHを得るための比率で混合された。
炭酸塩緩衝液:100mM炭酸ナトリウム緩衝液および100mM重炭酸塩ナトリウム緩衝液がMilliQ水で調製された。2つの水溶液は所望のpHを得るための比率で混合された。
ゲル化時間を評価するために、第1の前駆体分子水溶液および第2の前駆体分子水溶液について、表2に示される特定の量を、エッペンドルフチューブにピペッティングした。ゲル化の早い材料については、それぞれの第1の前駆体水溶液の水滴(同じ容量)が第2の前駆体水溶液に早期に接触するのを防ぐために、内部の壁に置かれた。エッペンドルフをボルテックスに設置するのと同時に、タイマーで計測を開始した。水溶液は正確に5秒間混合された。混合した直後に、混合溶液は針で探査され、そして“ゲル化点”(引抜いた後に針に細い糸が残る点)記録時間、細い糸が水溶液から引抜かれたときに針に付着し続けている時点、が“ゲル化点”として記録された。ゲル化の早い組成については、5秒での探査後の状態が記録された(たとえば細い糸、太い糸および/または硬いゲル)。代替的に、混合はシリンジからシリンジへの混合によっても行なわれた。これについては、第1の前駆体分子溶液および第2の前駆体分子溶液がシリンジに摂取され、それらのシリンジは連結器で接続され、水溶液は10回押戻したり押出されたりされた。混合液は秤量皿に移され、ゲル化点が上記の“針探査”に示されたもので計測された。初期のゲル化の後に、ヒドロゲルは典型的に、広範囲な架橋が達成されるまで粘着性を維持している。材料が完全な架橋(粘着性の特性を創出している)に要する時間は“固定時間”として記録され、これはその時間の後は材料が触られても損傷しないものである。
1a:組成物1:テトロニック−テトラアクリレートおよびPEG−SH−10
第1の前駆体分子溶液
ポリ(エチレングリコール)テトラスルフィドリル(“PEG−SH−10”)(分子量10kD)235mgおよびリサミングリーン0.1mgが、pH5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)315mgがpH5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
塩基性溶液
pH9.8の50mMホウ酸緩衝液0.22mL
1b:組成物2:テトロニック−テトラアクリレートおよびPEG−SH−5
第1の前駆体分子溶液
ポリ(エチレングリコール)テトラスルフィドリル(“PEG−SH−5”)(分子量5kD)112mgおよびリサミングリーン0.1mgが、pH5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)315mgが、pH5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
塩基性溶液
pH10.4の50mMホウ酸緩衝液0.22mL
1c:組成物3:テトロニック−テトラアクリレートおよびPEG−SH−5
第1の前駆体分子溶液
ポリ(エチレングリコール)テトラスルフィドリル(“PEG−SH−5”)(分子量5
kD)168mgが、pH4.9の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)472mgが、pH4.9の20mM酢酸緩衝液2mLに溶解される。
塩基性水溶液
pH11.0の250mM炭酸塩緩衝液0.3mL
1d:組成物4:テトロニック−テトラアクリレートおよびPEG−SH−5
第1の前駆体分子溶液
ポリ(エチレングリコール)テトラスルフィドリル(“PEG−SH−5”)(分子量5kD)192mgが、pH4.9の5mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)472mgが、pH4.9の15mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
塩基性溶液
pH11.0の250mM炭酸塩緩衝液0.3mL
1e:組成物5:テトロニック−テトラアクリレートおよびDTT
第1の前駆体分子溶液
ジチオスレイトール(DTT、分子量154g/mol)2.5mgが、pH8.5の0.3Mポリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)120mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
または
第1の前駆体分子溶液
ジチオスレイトール3.15mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)150mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
第1の前駆体分子溶液
ポリ(エチレングリコール)ジスルフィドリル(“PEG−SH−3.4”)(分子量3.4kD)156mgが、pH5.5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)315mgが、pH5.5の10mM酢酸緩衝液1mLに溶解される。
塩基性溶液
pH10.0の250mM炭酸塩緩衝液0.3mL
1g:組成物7:テトロニック−テトラアクリレートおよび8分岐PEG−SH−10第1の前駆体分子水溶液
8分岐ポリ(エチレングリコール)オクタスルフィドリル(“8 arm PEG−SH−10”)(分子量5kD)161mgが、pH4.9の10mMの酢酸1mLに溶解される。
第2の前駆体分子
テトロニック−テトラアクリレート(15kD)472mgが、pH4.9の20mM酢酸2mLに溶解される。
塩基性溶液
pH11.0の0.25M炭酸ナトリウム緩衝液0.3mL
1h:組成物8:テトロニック−テトラアクリレートおよび4分岐PEG−SH−5
472mgのテトロニック−テトラアクリレート,15kD
492mgのPEG−テトラジオール、5kD
0.55mg塩酸
9.5mg炭酸ナトリウム
0.15mgメチレンブルー水溶物
投与のための水3.3g
キットの準備
HCl貯蔵液5mMが、100mM HCl溶液5mLをmilli−Q−水95mLに希釈して準備された。メチレンブルー貯蔵液、1mg/mLで5mM塩酸中のものが20mgのメチレンブルーを20mLのHCl貯蔵液に溶解して準備された。テトロニック−テトラアクリレート再構成のための緩衝液が、5mM HClと0.05mg/mLメチレンブルーから調整された。これはHCl貯蔵液で1:20の比率で希釈され、pHは2.3−2.6の範囲内に調整された。塩基性溶液(炭酸塩緩衝液)のpHは11.35−11.45の範囲内に調整された。472mgのテトロニック−テトラアクリレートは3mLの冷却緩衝液テトロニック−テトラアクリレート中に溶解され、可溶化を容易にするために5分間保存された。溶液は1分間3000rpmで遠心分離され、空気の泡を取除かれ、PEG−テトラジオール192mgを含むバイアルにピペッティングされそしてやさしく振ることによって溶解された。ポリマー再構成の後、混合液3mLは1:10の2つの区画を有するシリンジの大きな区画に移送された。小さな区画は0.4mLの300mM炭酸ナトリウムで満たされている。プランジャが挿入され、空気が注意深くシリンジから取除かれ、スプレーノズルが取付けられた。
DuraSeal(Confluent Surgical Inc社)(登録商標)が取扱説明書に従って準備された。
ポリ(エチレングリコール)ジスルフィドリル(“PEG−SH−3.4”)133mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(“PEG−SH−3.4”)(分子量3.4kD)220mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
ポリ(エチレングリコール)ジスルフィドリル(“PEG−SH−3.4”)(分子量3.4kD)107mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液1.5mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)220mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液500μLに溶解される。
ポリ(エチレングリコール)ジスルフィドリル(“PEG−SH−3.4”)(分子量3.4kD)354mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液1.5mLに溶解される。
第2の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)240mgが、pH8.5の0.3Mトリエタノールアミン緩衝液100μLに溶解される。
ポリ(エチレングリコール)ジスルフィドリル(“PEG−SH−3.4”)(分子量3.4kD)140.7mgが、pH10.1,9.8および9.6の100mMホウ酸緩衝液50μLに溶解される。
第1の前駆体分子溶液
テトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)286mgが、pH8.5の100mMホウ酸緩衝液50μLに溶解される。
第1の前駆体分子
194mgのポリ(エチレングリコール)テトラスルフィドリル(“PEG−SH−5”)(分子量5kD)が1mLの10mM酢酸緩衝液pH4.9に溶解される。緩衝液は100mMの酢酸緩衝液と100mMの酢酸ナトリウム緩衝液をpH4.9になるまで混ぜ、緩衝液を1:10v/vの比率で水に溶解する。
第2の前駆体分子溶液
545mgのテトロニック−テトラアクリレート(分子量15kD)が酢酸緩衝液pH4.9に溶解される。緩衝液は100mMの酢酸および100mMの酢酸ナトリウム緩衝液をpH4.9になるまで混合しそしてそのバッファを1:5v/vの比率で水で希釈する。
塩基性溶液
0.3mLの250mM炭酸塩緩衝液pH11.0
第1および第2の前駆体分子が30秒間ボルテックスで混合されたときのみに、ゲル化が30分以内に生じる。ゲル化時間が針を溶液に浸したり取出したりして測定され、その時間は糸が材料の高度な架橋を示すように形成されるまで計測された。前駆体分子の濃度が低いとき、たとえば前駆体分子溶液が実施例1cおよび1d(組成物3および組成物4)に示されるように調製されたときは、ゲル化は1時間後に初めて起こる。塩基性水溶液が前駆体分子の混合物に適用されると、両者の混合物のゲル化は数秒以内(10秒未満)である。
第1の前駆体分子溶液および第2の前駆体分子溶液であって実施例1.cで定義されたものは異なる容量比率で混合される(0.25:1、0.375:1、0.5:1、0.675:1および0.75:1)。これらの比率はチオールのモル濃度のアクリレートのモル濃度に対する比率で1:0.5、1:0.75、1:1、1:1.25および1:1.5に対応する。第1の前駆体分子溶液および第2の前駆体分子溶液はボルテックスで30秒間混合された。0.2mLの50mMホウ酸緩衝液pH9.3がその後追加され、その容量は前駆体分子水溶液の合計量の10分の1に対応する。混合物はボルテックスでちょうど5秒間混合された。針を溶液に浸したり出したりして、材料の高度な架橋を示す糸が形成されるまで測定された。10−11秒の最小ゲル化時間がアクリレート対チオールのモル比が1:1および1:0.75のサンプルで得られた。ゲル化時間は他の比率では13−15秒に上昇した。
3a:組成物1,2,3,4および6からの生体材料の調製
所望の部位に医薬組成物を適用する前に、第1および第2の前駆体分子溶液が連結器によって接続されている異なる2つのシリンジに充填される。第1および第2の前駆体分子溶液は1つのシリンジに含まれている材料を他のシリンジに移送することによって混合される(典型的には、溶液は10回押戻したり押出したりされる)。たとえ、混合物がその調製後10−20分間安定であっても、理想的には医薬組成物はその調整後5分以内に使用されるべきである。生体材料は、第1および第2の前駆体分子および活性化剤を含む混合物を散布チップまたは噴霧チップが装着された2つの区画を有する装置を用いて、異常部位に送達することにより、所望の部位にin situ形成される。生体材料は、2つの区画を有する装置の内容物の送達の1分未満の間で形成される。
第1および第2の前駆体分子溶液が、連結器で接続された2つの異なるシリンジに充填される。第1および第2の前駆体分子溶液は1つのシリンジに含まれている材料を他のシリンジに移送することによって混合される。ゲル化点はシリンジ内で到達し、生体材料はシリンジから押出され金型に送達される。
2つの前駆体分子がシリンジからシリンジへの混合方法によって混合される。塩基性溶液を追加せず、前駆体分子は30分以内にゲル化する。これは前駆体分子の混合液は使用前30分間保存され得ることを意味する。300μLの0.25M炭酸ナトリウム緩衝液、pH11.0が添加されたときは、ゲル化は数秒以内に生じた(5秒未満)。
生体材料の膨潤および分解を評価するために、実施例1aおよび1bで記された組成物から生体材料が調製された。
実施例1aに示されたような組成物1から形成された8つの生体材料の試料および実施例1bに示されたような組成物2から形成された生体材料の8つの試料が、組成物1およ
び2 100μLを切断された1mLシリンジに充填して調製された。生体材料は5−10分間硬化され、その後金型から取除かれた。直径5mm、高さ11.5mmの円柱が得られた。4つの生体材料が10mM PBS pH7.4内に設置され、4つの生体材料は乾燥チューブ内に置かれた。チューブは37℃で24時間インキュベートされた。pH9.8および10.4を有する塩基性水溶液でのゲル化時間は、それぞれ均一の試料を作製するには非常に速かったため、塩基性溶液のpHはpH9.6まで下げられた。試料は“Zwick Matcrialprufung 1456”機器で計測された。ヤング係数(破屑係数)は50Nロードセルで決定され、最終強度は20kNロードセルであった。プレロード速度は0.05から0.1mm/sに上げられそして待ち時間は3sに減少された。ヤング係数は3%圧縮で計測され、しかし速度は0.08mm/sであった。同様の速度が圧力のための20kNロードセルにも適用され材料にひびが入るまで計測された。それぞれの生体材料の試料が乾燥状態で圧縮されそしてその後PBS中で24時間インキュベーションされた。99%まで圧縮されたときに、乾燥状態(空気中37℃で24時間保管された)で破壊された生体材料はなかった。湿潤状態では、障害の生じた圧力は組成物1から形成された生体材料では3.8±2.5N/mm2であり、組成物2から形成された生体材料では1.51±0.17N/mm2であった。障害の生じた圧力パーセントは組成物1から形成された生体材料では91±3%であり、組成物2から形成された生体材料では88±2%であった。ヤング係数が組成物1から形成された生体材料では0.125±0.005N/mm2であり、組成物2から形成された生体材料では0.10±0.00N/mm2であり、これは湿潤状態においてである。乾燥状態では、組成物2から形成された生体材料のヤング係数は0.561±0.152N/mm2であり、これはヤング係数が0.152±0.024N/mm2を示す組成物1から形成された生体材料よりも高かった。
生体材料の接着力および凝集力がバースト試験で試験された。バースト試験測定はASTMF−2329−04(外科的シーラントのバースト試験のための標準試験)に基づき行なわれた。関連する圧力センサ(DeltaOhm TP704−2BGI)が0−2bar(最大圧力4bar)および0.1mbarの結果の範囲内の測定に用いられた。一定の流量を有するシリンジポンプがポンプ作動液(Alaris, Asena GH)として使用される。バースト圧力試験のために、組成物8およびDuraSeal(登録商標)が実施例1hおよび1iに示されたように調製され、そして湿潤コラーゲン膜に適用される。同一のサンプル形状を保証するために、コラーゲン膜が覆いの下に置かれ、それを通じてシーラントが適用される。サンプルは覆いが慎重に取除かれる前に硬化される。サンプルの厚さおよび重さを計測した後に、サンプルは試験装置内に固定されそして別個に試験される。上昇する圧力、これはコラーゲンに作製済みの孔を通じてシーラントに直接的に働くものである、が持続的に計測される。シーラントが破裂した後に、ポンプは止めることができ、収集されたデータの評価を行なうことができる。異なるサンプルの特定の破裂力の比較を許容するために、その厚みが試験前に1mmに正規化された。2つの合成外科的シーラントのバースト試験は明らかにその障害に対する抵抗力について異なることが示された。一方、組成物8から形成された生体材料は平均240mmHgの圧力で破裂し、DuraSeal(登録商標)は平均74mmHgの圧力で破裂する。両方のシーラントの凝集障害率は90%であり、これは試験で用いられたコラーゲン膜への良好な接着を示す。
3時間前に屠殺されたヒツジの硬膜が解剖された。皮膚が外科用メスを用いて取除かれ、頭蓋骨に骨ナイフを用いて長方形の切込みが作られた。頭蓋骨は持上げられ、そして硬膜はまだ一部が頭蓋骨に接着しているため、硬膜が頭蓋骨から慎重に切取られ、脳に戻された。組成物1および2(実施例1aおよび1bに示されたように)が硬膜上に薄いフィルムとして広げられ、1分間硬化された。体液の漏れは観察されなかった。丸く平坦なスパチュラが硬化した材料を硬膜から除去/剥がすのに用いられた。ゲルの外観、ゲル化時
間、および接着力が1−5のスケールで定量的に評価された。ゲルの外観に関しては、グレード1は不均一なゲルに対応する。グレード2は大部分に凹凸があるゲルに、グレード3は凹凸のある部分がいくつかあるゲルに、グレード4は均一な滑らかなゲルに対応する。ゲル化時間については、グレード1は5−100%の組成物が流れ出すことに対応する。グレード2は約20−50%の組成物が流出すること、グレード3は約5−10%の組成物が流出すること、およびグレード4は約0−5%の組成物が流出することに対応する。接着力については、グレード1はゲルが力を加えずに剥がれることを意味する。グレード2はゲルが小さな力で剥がれること、グレード3はゲルを取除くのに中程度の力が必要とされること、グレード4はゲルを取除くのに微小な力が必要なこと、そしてグレード5はゲルが取除かれないことを意味する。組成物2については、pHがゲル化時間を減少させるために10.4まで上昇された。対照的に、組成物はまた脳に直接と同様に湿潤コラーゲン膜にも適用された。組成物から形成された両方の生体材料とも硬膜に良好に接着することがわかった(組成物1から形成された生体材料はグレード4、組成物2から形成された生体材料はグレード3)。生体材料の硬膜に対する接着力はコラーゲン膜に対する接着力よりも良好であることが示された。対照的に、生体膜をヒツジの脳(軟膜およびくも膜層で覆われている)に適用したときは、簡単に剥がすことができた。組成物1は迅速にゲル化し(グレード4)、適用の最終時点では、いくつかの凹凸のある部分が形成された、これは散布器に接触している半ゲル化材料によるものである(ゲル外観グレード4)。一方、組成物2はむしろ遅くゲル化し(グレード2)、とれは塩基性水溶液のpHが10.4まで上昇したときもであり、すべての生産物が適用部位にとどまるわけではなく側面に流出し、それは特に硬膜が水平でないときであった。しかしながら、材料が適用された場所では、材料の薄い膜が維持された。30秒以内に、材料は硬く粘着性のないヒドロゲルを形成した(外観グレード5)。
麻酔下のヒツジの硬膜を剥き出しにし、硬膜およびくも膜を2cm角の切断を作製し、脳脊髄液の漏出が起きるようにした。血管は大まかに4/0ポリプロピレン縫合糸を用いて修復したが、1mmの隙間が残った。実施例1hで示される組成物8が下記の方法で使用された。
すべての塗布器部品、ポーチ、ガラス製バイアルおよび閉鎖器が21.8kGy量のガンマ線放射によって滅菌された。その後滅菌材料の操作のいずれも滅菌フードの中で行なった。緩衝液およびテトロニック−テトラアクリレート溶液は0.22μmPESシリンジフィルタを通じて滅菌ろ過された。PEG−SH−5はキット中に滅菌しないで供給され、そして0.22μmPESシリンジフィルタを通じて、キット準備中にテトロニック−テトラアクリレートとともに再構成された後に滅菌された。
塩基水溶液は炭酸ナトリウム1.59gを50mLの投与可能な水溶液に溶解して調製された。記録されたpHは11.38であった。
2つの区画を有するシリンジは滅菌前にピストンが取付けられる。400mLの炭酸ナトリウムがシリンジの小さいほうの区画に充填され、4スプレーヘッドおよびプランジャとともにポーチ1に梱包された。PEG−SH−5はポリマー192mgをガラス製バイアルに入れて準備した。ガラス製バイアルはエタノールが吹き付けられそして粉末がガラスバイアルに外側に触れずに注がれた。バイアルは波型キャップで栓をされた。テトロニック−テトラアクリレート溶液は20mLシリンジに摂取され、そして3.3mLはシリンジからシリンジ連結器を通じて5mLシリンジに移送された。シリンジは連結栓で締められた。バイアル、5mLシリンジ、ブルーおよびピンクの針およびシリンジフィルタがポーチ2に包装され熱癒着された。ポーチ1および2は大きなポーチにためられ、熱癒着された。キットは−10℃から−25℃未満で保存され、ドライアイスとともに輸送された。実験の当日に、キットは保存庫から取出され安全に解凍するまで常温に置かれた。使用時にキットは滅菌現場で開封された。テトロニック−テトラアクリレート溶液はPEG−SH−5粉末を含むバイアルに移送された。粉末はバイアルを1−2分間緩やかに攪拌することによって再構成された。混合物がシリンジに再び取出され、シリンジは滅菌フィルタおよびブルーの針に接続され、2つの区画を有するシリンジの大きな区画に移送された。取出し容器が2つの区画を有するシリンジに取付けられ、残存している空気が2つの区画を有するシリンジから取除かれた。スプレーノズルが2つの区画を有するシリンジに設置され、これで塗布器が使用できる状態になった。組成物は硬膜血管の上に噴霧され、生体材料が5秒未満で固形化した。硬膜血管は慎重にCSF漏出の再現を確認された。シーラントは手術中に体液漏出を止めることができた。生体材料は1週間後もまだ残存しているが12週間後に完全に吸収された。
組成物11(実施例1kとして記述)および組成物12(実施例1lとして記述)のゲル化特性が直鎖PEG−SH−3,4kDaとともに比較された。ゲル形成は組成物11における化学架橋を通じて起こると予測されそして組成物12では物理的方法(熱−ゲル化)とそれに伴う化学架橋を通じて生じると予測された。組成物11は30秒間のシリンジからシリンジへの混合の後1.5分以内にゲル化し、そして溶液を針を通じて秤量皿に適用した後2−3.5分の固定時間を有していた。組成物12の場合は、ゲルは37℃の周囲の水浴によって暖められた秤量皿に上に適用されたときに形成され、材料が下に流れ落ちるのが防止された。しかしながら、固定化時間は4−55分で上昇しており、ゲル化が組成物11より長かった。
組成物10(実施例1jとして調製)のゲル化時間対緩衝液のpHが図3に示されている。これによるとゲル化時間はpHの上昇に伴って減少する。同様の反応が組成物13(実施例1mとして調製)でも観察された。
Claims (25)
- 少なくとも1つの第1の前駆体分子および1つの第2の前駆体分子を含む組成物であって、
i) 前記第1の前駆体分子はポリ(エチレングリコール)系ポリマーであって、チオール基またはアミノ基よりなる群から選択されるx個の求核基を有し、xは2以上であり、好ましくは3,4,5,6,7または8であり、
ii) 前記第2の前駆体分子は下記一般式、
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
で表わされ、
mおよびnは1から200の整数であり、
iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8であり、
Aは分岐点または部分であり、
Bは共役不飽和基である組成物。 - 前記xが4である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の前駆体分子がペンタエリスリトール ポリ(エチレングリコール)エーテル
テトラ−スルフヒドリルである、請求項1または2のいずれかに記載の組成物。 - 前記ペンタエリスリトール ポリ(エチレングリコール)エーテル テトラ−スルフヒドリルの分子量が約2kDから20kDの範囲内である、請求項3に記載の組成物。
- 前記ペンタエリスリトール ポリ(エチレングリコール)エーテル テトラ−スルフヒドリルの分子量が約3kDから11kDの範囲内である、請求項4に記載の組成物。
- 前記第2の前駆体分子のBはアクリレート基である、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記第2の前駆体分子の分岐点または部分Aは、炭素、グリセロール、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトールおよびエチレンジアミンからなる群から選択される請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第2の前駆体分子の分子量が約10kDから25kDの範囲内である、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- さらに塩基を含む、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
- 前記塩基が炭酸ナトリウムである、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに着色剤を含む、請求項1から10のいずれかに記載の組成物。
- 前記着色剤はメチレンブルー、リサミングリーンおよびファストグリーンよりなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。
- 生体材料を製造する方法であって、
i) ポリ(エチレングリコール)系ポリマーであって、チオール基またはアミノ基よりなる群から選択されるx個の求核基を有し、xは2以上、好ましくは3,4,5または6である、第1の前駆体分子を準備する工程と、
ii) 下記一般式、
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
で表わされ、
mおよびnは1から200の整数であり、
iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8であり、
Aは分岐点または部分であり、
Bは共役不飽和基である、第2の前駆体分子を準備する工程と、
iii) 前記i)およびii)の工程の前駆体分子を塩基性溶液の存在下で、架橋三次元網目を形成するために反応する工程とを含む、方法。 - 前記第1の前駆体分子および前記第2の前駆体分子が、前記iii)の工程の前に酸性pHを有する緩衝水溶液に溶解される、請求項13に記載の方法。
- 前記生体材料が2分未満に形成される、請求項13または14のいずれかに記載の方法。
- 前記生体材料が10秒未満に形成される、請求項13または15のいずれかに記載の方法。
- 前記iii)の工程の組成物のpHが、9から13の範囲内である、請求項13に記載の方法。
- 請求項1から12のいずれかに記載の組成物から形成される合成生体材料。
- 組織シーラントとして使用するための、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 組織の表面の被覆のための、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 生体液またはガスの損失の減少、阻害または抑制のための、請求項1から12のいずれかに記載の組成物。
- 第1の表面および第2の表面の非外科的接続をもたらすための薬剤の製造のための、請求項1から12のいずれかに記載の組成物の使用。
- 生体材料を形成するためのキットであって、
i) ポリ(エチレングリコール)系ポリマーであって、チオール基またはアミノ基よりなる群から選択されるx個の求核基を有し、xは2以上、好ましくは3,4,5または6である、第1の前駆体分子を含む第1の容器と、
ii) 下記一般式、
A−[(C3H6O)n−(C2H4O)m−B]i
で表わされ、
mおよびnは1から200の整数であり、
iは2より大きく、好ましくは3,4,5,6,7または8であり、
Aは分岐点または部分であり、
Bは共役不飽和基である、第2の前駆体分子を含む第2の容器とを含む、キット。 - 塩基性水溶液を含む第3の容器をさらに含む、請求項23に記載のキット。
- 2つの区画を有するシリンジをさらに含む、請求項23または24のいずれかに記載のキット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91173707P | 2007-04-13 | 2007-04-13 | |
PCT/EP2008/054487 WO2008125655A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-04-14 | Polymeric tissue sealant |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014095936A Division JP5930336B2 (ja) | 2007-04-13 | 2014-05-07 | 生体材料形成用のキット及び生体材料用の高分子網目構造 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010523243A true JP2010523243A (ja) | 2010-07-15 |
Family
ID=39671705
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010502533A Pending JP2010523243A (ja) | 2007-04-13 | 2008-04-14 | 高分子組織シーラント |
JP2014095936A Active JP5930336B2 (ja) | 2007-04-13 | 2014-05-07 | 生体材料形成用のキット及び生体材料用の高分子網目構造 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014095936A Active JP5930336B2 (ja) | 2007-04-13 | 2014-05-07 | 生体材料形成用のキット及び生体材料用の高分子網目構造 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8961947B2 (ja) |
EP (2) | EP2136850B1 (ja) |
JP (2) | JP2010523243A (ja) |
CN (1) | CN101711168B (ja) |
AT (1) | ATE543520T1 (ja) |
BR (1) | BRPI0810530B8 (ja) |
CA (1) | CA2685807C (ja) |
DK (1) | DK2136850T3 (ja) |
ES (2) | ES2381639T3 (ja) |
MX (1) | MX2009011005A (ja) |
PL (1) | PL2136850T3 (ja) |
PT (1) | PT2136850E (ja) |
RU (1) | RU2453340C2 (ja) |
WO (1) | WO2008125655A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015129245A (ja) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | 株式会社日本触媒 | 硫黄原子含有多分岐ポリアルキレングリコール系ブロック共重合体 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9211358B2 (en) * | 2007-04-24 | 2015-12-15 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dressing compositions and methods |
WO2011017123A2 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Endologix, Inc. | Stent graft |
DK2459171T3 (en) | 2009-07-31 | 2017-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Long-acting insulin composition |
RU2554854C9 (ru) | 2009-07-31 | 2017-02-03 | Асцендис Фарма Ас | Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля |
EP2459228B1 (en) | 2009-07-31 | 2020-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
EP2545100A2 (en) | 2010-03-09 | 2013-01-16 | Council of Scientific & Industrial Research | A biodegradable polymeric hydrogel composition |
CA2730598C (en) * | 2010-03-16 | 2018-03-13 | Confluent Surgical, Inc. | Modulating drug release rate by controlling the kinetics of the ph transition in hydrogels |
US9119605B2 (en) | 2010-05-06 | 2015-09-01 | Zimmer, Inc. | Synthetic polymer adhesives and methods for making, using and delivering the same |
WO2011142821A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | St. Jude Medical, Inc. | Bioadhesive applicator and methods of sealing tissue punctures using same |
EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
US20140067082A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-06 | Xinyin Liu | Bioresorbable ceramic composition for forming a three dimensional scaffold |
JP6271566B2 (ja) | 2012-10-11 | 2018-01-31 | アセンディス ファーマ エー/エス | ヒドロゲルプロドラッグ |
US10792044B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-10-06 | Applied Cardiovascular Solutions, LLC | Methods, compositions, and devices for the occlusion of cavities and passageways |
EP3248622B1 (en) * | 2015-01-20 | 2020-08-19 | National Institute for Materials Science | Surgical sealant |
WO2017103914A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Regentis Biomaterials Ltd. | Ready for use organic solvent free compositions comprising protein-polymer conjugates and uses thereof |
WO2019099935A1 (en) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Maculus Therapeutix Llc | Materials and methods for administration to nasal cavity |
US20210316046A1 (en) * | 2018-09-05 | 2021-10-14 | National Institute For Materials Science | Adhesion prevention material |
GB2579707A (en) | 2018-10-15 | 2020-07-01 | Avent Inc | Compositions, systems, kits, and methods for neural ablation |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002541923A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | コヒージョン テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 急速ゲル化生体適合性ポリマー組成物 |
Family Cites Families (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4008341A (en) | 1968-10-11 | 1977-02-15 | W. R. Grace & Co. | Curable liquid polymer compositions |
US3908039A (en) | 1973-10-25 | 1975-09-23 | Grace W R & Co | Photocurable polyene-polythiol lacquer composition |
US4086196A (en) | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
SE8200751L (sv) | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
DE3433210C1 (de) | 1984-09-10 | 1986-06-05 | Hans Dr.med. Dr.med.dent. 8000 München Scheicher | Mittel zur Fuellung von Knochen- und Zahndefekten,zum Knochenaufbau,fuer Knochenkontaktschichten und fuer Knochen- und Zahnwurzelersatz und Verwendung von Carbonatapatit fuer diesen Zweck |
DE3543567A1 (de) | 1985-12-10 | 1987-06-11 | Degussa | Verfahren zur herstellung von sulfensaeurechloriden und sulfensaeureestern |
US4711903A (en) | 1986-01-31 | 1987-12-08 | G. D. Searle & Co. | Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase |
JPH02500803A (ja) | 1987-07-07 | 1990-03-22 | サイトアールエックス バイオプール リミテッド | フィブリンに結合する化合物および方法 |
US5504001A (en) | 1987-11-25 | 1996-04-02 | Zymogenetics, Inc. | Hybrid plasminogen activator |
US4847325A (en) | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
US5582862A (en) | 1988-04-04 | 1996-12-10 | General Hospital Corporation | Antibodies that bind to α2-antiplasmin crosslinked to fibrin which do not inhibit plasma α2-antiplasmin |
US5100668A (en) | 1988-06-14 | 1992-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled release systems containing heparin and growth factors |
US5137819A (en) | 1988-07-08 | 1992-08-11 | University Of British Columbia | Cellulose binding fusion proteins for immobilization and purification of polypeptides |
JP3338441B2 (ja) | 1988-11-09 | 2002-10-28 | プロテイン ポリマー テクノロジーズ,インコーポレイティド | 組換え的に調製された官能的な合成タンパク質ポリマー |
US5527856A (en) | 1988-11-21 | 1996-06-18 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5162430A (en) | 1988-11-21 | 1992-11-10 | Collagen Corporation | Collagen-polymer conjugates |
US5550187A (en) | 1988-11-21 | 1996-08-27 | Collagen Corporation | Method of preparing crosslinked biomaterial compositions for use in tissue augmentation |
US5475052A (en) | 1988-11-21 | 1995-12-12 | Collagen Corporation | Collagen-synthetic polymer matrices prepared using a multiple step reaction |
US5247041A (en) | 1989-02-22 | 1993-09-21 | Toray Industries, Inc. | Thiol methacrylate or acrylate resin obtained by polymerizing a thiol methacrylate or acrylate compound |
US5171670A (en) | 1989-05-12 | 1992-12-15 | The General Hospital Corporation | Recombinant dna method for production of parathyroid hormone |
US5268305A (en) | 1989-06-15 | 1993-12-07 | Biocircuits Corporation | Multi-optical detection system |
US5330911A (en) | 1989-09-28 | 1994-07-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Surfaces having desirable cell adhesive effects |
US5292362A (en) | 1990-07-27 | 1994-03-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tissue bonding and sealing composition and method of using the same |
US5169764A (en) | 1990-08-08 | 1992-12-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multitrophic and multifunctional chimeric neurotrophic factors, and nucleic acids and plasmids encoding the chimeras |
US5529914A (en) | 1990-10-15 | 1996-06-25 | The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5626863A (en) | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
DK0564502T3 (da) | 1990-11-27 | 2002-05-13 | Univ Loyola Chicago | Vævsforseglingsmiddel og vækstfaktorholdige præparater, der fremmer accelereret sårheling |
US6054122A (en) | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US6197325B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
US6559119B1 (en) | 1990-11-27 | 2003-05-06 | Loyola University Of Chicago | Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material |
US6117425A (en) | 1990-11-27 | 2000-09-12 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use |
SE9101853D0 (sv) | 1991-06-17 | 1991-06-17 | Jonas Wadstroem | Improved tissue ashesive |
SE470006B (sv) | 1991-09-26 | 1993-10-25 | Corline Systems Ab | Nytt konjugat, dess framställning och användning samt substrat preparerat med konjugatet |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
AU673160B2 (en) | 1992-02-28 | 1996-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
US5573934A (en) | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
US5814603A (en) | 1992-06-12 | 1998-09-29 | Affymax Technologies N.V. | Compounds with PTH activity |
US5292514A (en) | 1992-06-24 | 1994-03-08 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Azlactone-functional substrates, corneal prostheses, and manufacture and use thereof |
US5589452A (en) | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
US5514379A (en) | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
CA2103400C (en) | 1992-11-19 | 1998-08-25 | Andrew T. C. Liu | Abrasion resistant dental composition product and process |
AU675252B2 (en) | 1992-12-18 | 1997-01-30 | Tremco, Inc. | Fast-curing, high strength, two-part sealants using acetoacetate-amine cure chemistry |
US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
ES2219646T5 (es) | 1993-02-22 | 2008-11-01 | Abraxis Bioscience, Inc. | Metodos para la administracion in vivo de compuestos biologicos y composiciones utiles para los mismos. |
EP0696201B2 (en) | 1993-03-12 | 2012-09-19 | The American National Red Cross | Supplemented tissue sealants, methods of their production and use |
TW303299B (ja) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
US5428014A (en) | 1993-08-13 | 1995-06-27 | Zymogenetics, Inc. | Transglutaminase cross-linkable polypeptides and methods relating thereto |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5773577A (en) | 1994-03-03 | 1998-06-30 | Protein Polymer Technologies | Products comprising substrates capable of enzymatic cross-linking |
US5583114A (en) | 1994-07-27 | 1996-12-10 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Adhesive sealant composition |
CA2155762C (en) | 1994-08-23 | 2000-04-25 | Haruya Sato | Protein modification method |
JP4223548B2 (ja) | 1994-12-07 | 2009-02-12 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 補足または非補足組織シーラント、それらの製法および使用 |
US5747456A (en) | 1994-12-19 | 1998-05-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US5693341A (en) | 1995-03-16 | 1997-12-02 | Collagen Corporation | Affinity bound collagen matrices for the delivery of biologically active agents |
US5561982A (en) | 1995-05-02 | 1996-10-08 | Universal Vortex, Inc. | Method for energy separation and utilization in a vortex tube which operates with pressure not exceeding atmospheric pressure |
DE19624148A1 (de) * | 1995-06-22 | 1997-01-02 | Henkel Kgaa | Masse zum Kleben, Dichten und Beschichten |
JP2000500019A (ja) | 1995-11-16 | 2000-01-11 | ロシュ ダイアグノスティクス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ストレプトアビジン融合タンパク質経由でのペプチドの生産方法 |
US7026292B1 (en) | 1995-12-12 | 2006-04-11 | Stryker Corporation | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors |
US5752974A (en) | 1995-12-18 | 1998-05-19 | Collagen Corporation | Injectable or implantable biomaterials for filling or blocking lumens and voids of the body |
PT876165E (pt) | 1995-12-18 | 2006-10-31 | Angiotech Biomaterials Corp | Composicoes de polimeros reticulados e processos para a sua utilizacao |
US6458889B1 (en) | 1995-12-18 | 2002-10-01 | Cohesion Technologies, Inc. | Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use |
US6833408B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-12-21 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for tissue repair using adhesive materials |
US5874308A (en) | 1996-01-16 | 1999-02-23 | University Of British Columbia | Compositions and methods for modulating cell proliferation using growth factor-polysaccharide binding fusion proteins |
CN1215421A (zh) | 1996-04-05 | 1999-04-28 | 美国3M公司 | 可见光可聚合的组合物 |
US5914182A (en) | 1996-06-03 | 1999-06-22 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates |
US5877153A (en) | 1996-06-11 | 1999-03-02 | Commonwealth Biotechnologies Inc. | Heparin-binding peptides |
AU4648697A (en) | 1996-09-23 | 1998-04-14 | Chandrashekar Pathak | Methods and devices for preparing protein concentrates |
US7009034B2 (en) | 1996-09-23 | 2006-03-07 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
EP0950665A4 (en) | 1996-09-26 | 2004-05-06 | Ajinomoto Kk | PHYSIOLOGICALLY ACTIVE MODIFIED PROTEINS AND DRUG COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
US6258351B1 (en) | 1996-11-06 | 2001-07-10 | Shearwater Corporation | Delivery of poly(ethylene glycol)-modified molecules from degradable hydrogels |
DE59807348D1 (de) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Rolic Ag Zug | Photovernetzbare Silanderivate |
DE19705963A1 (de) | 1997-02-17 | 1998-08-20 | Hoechst Ag | Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung |
WO1998043686A1 (en) | 1997-04-03 | 1998-10-08 | California Institute Of Technology | Enzyme-mediated modification of fibrin for tissue engineering |
HUP0100075A2 (hu) | 1997-12-18 | 2001-05-28 | Eli Lilly And Co. | Kristályos teriparatid |
US5958874A (en) | 1998-02-18 | 1999-09-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Recombinant fibronectin-based extracellular matrix for wound healing |
US6818018B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-11-16 | Incept Llc | In situ polymerizable hydrogels |
US6514534B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-02-04 | Incept Llc | Methods for forming regional tissue adherent barriers and drug delivery systems |
AR033639A1 (es) | 1998-08-19 | 2004-01-07 | Lilly Co Eli | Uso de hormonas paratiroideas para preparar medicamentos para reducir el riesgo de fracturas oseas vertebrales o no vertebrales en seres humanos con riesgo de padecer o que padecen osteoporosis |
US6894022B1 (en) | 1998-08-27 | 2005-05-17 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
US7601685B2 (en) | 1998-08-27 | 2009-10-13 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
US7241730B2 (en) | 1998-08-27 | 2007-07-10 | Universitat Zurich | Enzyme-mediated modification of fibrin for tissue engineering: fibrin formulations with peptides |
US6165486A (en) | 1998-11-19 | 2000-12-26 | Carnegie Mellon University | Biocompatible compositions and methods of using same |
AU2707500A (en) | 1998-12-04 | 2000-06-26 | Incept Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US6958212B1 (en) | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
MXPA01007777A (es) | 1999-02-01 | 2003-10-06 | Eidgenoess Tech Hochschule | Bio-materiales formadas por reaccion de adicion nucleofila a grupos insaturados conjugados. |
EP1178834B1 (en) | 1999-04-22 | 2006-01-04 | Eidgenössische Technische Hochschule (ETH) | Controlled release of growth factors from heparin containing matrices |
US6639046B1 (en) | 1999-04-26 | 2003-10-28 | Akzo Nobel N.V. | Composition comprising mercapto-functional compounds |
KR100345214B1 (ko) | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
EP2093245B1 (en) | 1999-08-27 | 2012-02-22 | AngioDevice International GmbH | Biocompatible polymer device |
CA2394653A1 (en) | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Novartis Ag | Hydrogels |
US7758882B2 (en) | 2000-01-31 | 2010-07-20 | Indiana University Research And Technology Corporation | Composite biomaterial including anisometric calcium phosphate reinforcement particles and related methods |
US7291673B2 (en) | 2000-06-02 | 2007-11-06 | Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
WO2002055185A2 (en) | 2000-10-19 | 2002-07-18 | Eidgenoess Tech Hochschule | Block copolymers for multifunctional self-assembled systems |
DE60218814T2 (de) | 2001-01-03 | 2007-12-06 | Santa Fe Science and Technology, Inc., Santa Fe | Stabile, konjugiertes polymer enthaltende elektrochrome vorrichtungen mit ionischen flüssigkeiten |
WO2002074158A2 (en) * | 2001-03-20 | 2002-09-26 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Two-phase processing of thermosensitive polymers for use as biomaterials |
CA2367636C (en) | 2001-04-12 | 2010-05-04 | Lisa Mckerracher | Fusion proteins |
ATE420670T1 (de) | 2001-04-25 | 2009-01-15 | Eidgenoess Tech Hochschule | Arzneimittel freisetzende matrizen zur förderung der wundheilung |
CN1328319C (zh) | 2001-11-07 | 2007-07-25 | 苏黎世大学 | 用于控制细胞向内生长和组织再生的合成基质 |
US7247609B2 (en) | 2001-12-18 | 2007-07-24 | Universitat Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
CA2470419A1 (en) | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Eidgenossisch Technische Hochschule Zurich | Growth factor modified protein matrices for tissue engineering |
EP1494730B1 (en) | 2002-03-22 | 2012-01-18 | Kuros Biosurgery AG | Composition for hard tissue augmentation |
US20040002770A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-01 | King Richard S. | Polymer-bioceramic composite for orthopaedic applications and method of manufacture thereof |
US7208171B2 (en) | 2002-10-31 | 2007-04-24 | Northwestern University | Injectable and bioadhesive polymeric hydrogels as well as related methods of enzymatic preparation |
DE60331367D1 (de) * | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
US8013068B2 (en) | 2003-01-02 | 2011-09-06 | Rohm And Haas Company | Michael addition compositions |
ATE336270T1 (de) | 2003-02-13 | 2006-09-15 | Synthes Ag | Injizierbare knochenersatzmischung |
US7273896B2 (en) | 2003-04-10 | 2007-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. | Compositions and methods of using a transient colorant |
CN1626549A (zh) * | 2003-12-11 | 2005-06-15 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 胸腺五肽的聚乙二醇化衍生物,含有它们的药物组合物及用途 |
EP1593728B1 (en) | 2004-05-03 | 2012-05-09 | Rohm And Haas Company | Michael addition compositions |
EP1593727B1 (en) | 2004-05-03 | 2008-08-06 | Rohm And Haas Company | Michael addition compositions |
WO2006067221A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Kuros Biosurgery Ag | Michael-type addition reaction functionalised peg hydrogels with factor xiiia incorporated biofactors |
WO2006073711A2 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Kuros Biosurgery Ag | Use of a matrix comprising a contrast agent in soft tissues |
WO2007019461A2 (en) | 2005-08-08 | 2007-02-15 | Angstrom Medica, Inc. | Cement products and methods of making and using the same |
-
2008
- 2008-04-14 EP EP08749553A patent/EP2136850B1/en active Active
- 2008-04-14 JP JP2010502533A patent/JP2010523243A/ja active Pending
- 2008-04-14 WO PCT/EP2008/054487 patent/WO2008125655A1/en active Search and Examination
- 2008-04-14 EP EP12153260.0A patent/EP2537539B1/en active Active
- 2008-04-14 ES ES08749553T patent/ES2381639T3/es active Active
- 2008-04-14 DK DK08749553.7T patent/DK2136850T3/da active
- 2008-04-14 AT AT08749553T patent/ATE543520T1/de active
- 2008-04-14 RU RU2009141875/15A patent/RU2453340C2/ru active
- 2008-04-14 ES ES12153260T patent/ES2733276T3/es active Active
- 2008-04-14 PT PT08749553T patent/PT2136850E/pt unknown
- 2008-04-14 CA CA2685807A patent/CA2685807C/en active Active
- 2008-04-14 MX MX2009011005A patent/MX2009011005A/es unknown
- 2008-04-14 BR BRPI0810530A patent/BRPI0810530B8/pt active IP Right Grant
- 2008-04-14 PL PL08749553T patent/PL2136850T3/pl unknown
- 2008-04-14 CN CN2008800192803A patent/CN101711168B/zh active Active
- 2008-04-14 US US12/102,157 patent/US8961947B2/en active Active
-
2014
- 2014-05-07 JP JP2014095936A patent/JP5930336B2/ja active Active
-
2015
- 2015-01-16 US US14/598,786 patent/US9180222B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002541923A (ja) * | 1999-04-16 | 2002-12-10 | コヒージョン テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 急速ゲル化生体適合性ポリマー組成物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6012068841; Biomaterials Vol.25, 2004, p.5115-5124 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015129245A (ja) * | 2014-01-08 | 2015-07-16 | 株式会社日本触媒 | 硫黄原子含有多分岐ポリアルキレングリコール系ブロック共重合体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0810530B8 (pt) | 2021-06-22 |
EP2537539B1 (en) | 2019-04-03 |
BRPI0810530A2 (pt) | 2014-10-07 |
US8961947B2 (en) | 2015-02-24 |
JP2014176736A (ja) | 2014-09-25 |
RU2453340C2 (ru) | 2012-06-20 |
MX2009011005A (es) | 2009-11-02 |
US20080253987A1 (en) | 2008-10-16 |
JP5930336B2 (ja) | 2016-06-08 |
CA2685807C (en) | 2016-04-12 |
CA2685807A1 (en) | 2008-10-23 |
ATE543520T1 (de) | 2012-02-15 |
PL2136850T3 (pl) | 2012-07-31 |
PT2136850E (pt) | 2012-04-27 |
RU2009141875A (ru) | 2011-05-20 |
EP2136850B1 (en) | 2012-02-01 |
EP2136850A1 (en) | 2009-12-30 |
EP2537539A1 (en) | 2012-12-26 |
DK2136850T3 (da) | 2012-04-10 |
ES2381639T3 (es) | 2012-05-30 |
WO2008125655A1 (en) | 2008-10-23 |
US20150133579A1 (en) | 2015-05-14 |
CN101711168A (zh) | 2010-05-19 |
BRPI0810530B1 (pt) | 2018-07-17 |
CN101711168B (zh) | 2013-05-01 |
ES2733276T3 (es) | 2019-11-28 |
US9180222B2 (en) | 2015-11-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5930336B2 (ja) | 生体材料形成用のキット及び生体材料用の高分子網目構造 | |
KR102143252B1 (ko) | 지혈 조성물 | |
CN103957948B (zh) | 止血组合物 | |
EP2100628B1 (en) | Self-degradable adhesive for medical use of two- component reactant system comprising powder-powder | |
JP5721386B2 (ja) | 外科手術用組成物 | |
CN106075549B (zh) | 组织封闭胶组合物,组织封闭胶及其制备方法和应用 | |
ES2398675T3 (es) | Aminas terciarias derivadas y su uso | |
JP2010520799A (ja) | 組織癒着防止のためのシステム、方法、および組成物 | |
CN113521376B (zh) | 一种外科密封剂试剂盒及其在脑、脊柱外科手术中的应用 | |
US11583611B2 (en) | Biocompatible phase invertible proteinaceous compositions and methods for making and using the same | |
JP4834892B2 (ja) | 隔膜 | |
CN110801528A (zh) | 一种硬脊膜封合水凝胶及其制备方法与应用 | |
KR102564911B1 (ko) | 개질된 하이드로겔 | |
CN115515658A (zh) | 止血用聚合物材料试剂盒 | |
US20200087453A1 (en) | Low swelling synthetic sealant | |
US20200085997A1 (en) | Synthetic tissue glue |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130405 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130501 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140107 |