JP2005168949A - 生体内分解吸収性粘着性医用材料 - Google Patents

Abstract

【課題】 生体高分子を用いた生体内分解吸収性を持つ生体組織用接着剤が開発されつつある。この生体組織接着剤は接着成分と硬化成分からなる二成分系の接着剤であり、接着成分濃度と硬化成分濃度が決まると、接着時間をコントロールすることができない。この二成分系の接着剤を用いる際に、生体組織の接着部位に応じて接着時間をコントロールできる生体組織用接着剤の開発が望まれている。
【解決手段】生分解性高分子と無機塩を溶解した、水溶液若しくは水−有機溶媒混合溶液、又は生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とする接着剤で、無機塩の種類と濃度又はりん酸緩衝溶液の濃度若しくはｐＨを変化させることで、接着時間を制御できることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
【選択図】 なし

Description

本発明は、生分解性高分子溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とする、生体用組織接着剤等の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料に関する。

外科手術における皮膚、臓器、血管などの創部の閉鎖・接合等において、フィブリン系接着剤、シアノアクリレート系接着剤、ポリウレタン系接着剤などが生体組織用接着剤として臨床的に使用されている。以上に示した接着剤は毒性や接着強度の面において、そのいずれかに欠点をもっており、現在は生体高分子を用いた生体内分解吸収性を持つ生体組織用接着剤が開発されつつある（例えば、特許文献１、２）。

本発明者らは、生分解性高分子（コラーゲンやゼラチンなど）の有機溶媒溶液若しくは水溶液又は水−有機溶媒混合溶液を接着成分とし、クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾した低分子誘導体を硬化成分とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した（特願２００３−３５７１０、非特許文献１〜６）。

特開平９−１０３４７９号公報 特開平１１−２３９６１０号公報 NIMS NOW, 2003，6、June, Vol. 3, No.6 Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.5,1132 Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.12,3559-3560 Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.14,4147 Polymer Preprints, Japan 2003，Vol. 52, No.14,4140 Abstract for 2003 Meeting of The Korean Society for Biomaterials, p.328-329

本発明者らが開発した上記の二成分系接着剤は、生体軟組織の強度に匹敵する高い接着強度を有し、生体に対する毒性低く生体親和性に優れた医療用の二成分系接着剤である。接着成分濃度と硬化成分濃度が決まると、硬化時間をコントロールすることができなかった。そこで、この二成分系の接着剤を用いる際に、生体組織の接着部位に応じて硬化時間を制御できる生体組織用接着剤の開発が望まれている。

このような問題点を解決するため、本発明では、二成分系の接着剤の接着成分中に無機塩を添加すること、又は接着成分をりん酸緩衝溶液に溶解することで硬化時間をコントロールできる生体内分解吸収性粘着性医用材料を開発した。

すなわち、本発明は、生分解性高分子と無機塩を溶解した、水溶液又は水−有機溶媒混合溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を提供する。
また、本発明は、生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とすることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料を提供する。

また、生分解性高分子と無機塩を溶解する水溶液又は水−有機溶媒混合溶液は、蒸留水、緩衝液又は有機溶媒の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。

また、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、乳酸、乳酸オリゴマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。

また、無機塩が、塩化物塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、ほう酸塩の１種又は２種以上の組み合わせであることが挙げられる。

また、接着成分中の生分解性高分子は、コラーゲン、アテロコラーゲン、アルカリ処理コラーゲン、ゼラチン、ケラチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン、又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられ、合成の生分解性高分子としては、ポリアミノ酸、ポリアルコール又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
また、硬化成分の生体由来低分子誘導体は、クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を、電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾したものが挙げられる。

本発明の医用材料は、生分解性高分子を溶解した溶媒中の無機塩の濃度又はりん酸緩衝溶液のりん酸の濃度又はｐＨを変化させることで、硬化時間を制御することが可能である。また、塩濃度又はりん酸の濃度又はpHを増加させることにより、硬化時間を短くすることができる。

以上のような、本発明の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、生体用組織接着剤として用いる場合、硬化時間を所望の時間に制御することが可能である。また、硬化時間を短くすることができるため、短時間で組織を接着・封鎖することが可能になる。

生分解性高分子には、天然の生分解性高分子として、コラーゲン（数１０種類のタイプによらない）、アテロコラーゲン（数１０種類のタイプによらない）、アルカリ可溶化コラーゲン（数１０種類のタイプによらない）、ゼラチン（数１０種類のタイプによらない）、ケラチン、アルブミン、グロブリン、フィブリノーゲン、グリコサミノグリカン、キチン、キトサン（脱アセチル化度、分子量によらない）、又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。天然の生分解性高分子は、由来する生物によらない。合成の生分解性高分子としては、ポリアミノ酸（アミノ酸の種類、分子量によらない）、ポリアルコール（種類、分子量によらない）、又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。

グリコサミノグリカンには、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ペパラン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、又はこれらの誘導体の１種又は２種の組み合わせが含まれる。これらのグリコサミノグリカンは、分子量、由来する生物によらない。
無機塩には、例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、りん酸一ナトリウム、りん酸二ナトリウム、りん酸三ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はこれらの１種又は２種以上の組み合わせを用いることができる。無機塩中の陽イオンはナトリウムの他、カリウム等の一価の陽イオン、もしくはカルシウム等の二価の陽イオン又はアルミニウム等の三価の陽イオンを用いることができる。無機塩中の陰イオンは、塩化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、りん酸イオン、炭酸イオン、ほう酸塩イオンの１種又は２種以上の組み合わせ
であることが挙げられる。陰イオンは、１価よりも２価以上のものがより硬化時間短縮に効果的であるため、生体に対する親和性を考慮しつつ、１価と２価の陰イオンを持つ無機塩を組み合わせることが好ましい。

硬化成分の生体由来低分子誘導体は、生体内のクエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾したものが挙げられる。クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸は、例えば、リンゴ酸、オキサル酢酸、クエン酸、cis−アコニット酸、２−ケトグルタル酸、又はこれらの誘導体である。

クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸を修飾する電子吸引性基としては、スクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジル又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせである。添加する無機塩の濃度は０．０１Mから１０．０Mであり、水溶液又は水−有機溶媒混合溶液中に無機塩が溶けうる濃度範囲でよい。より好ましくは、０．１Mから１．０Mである。

生分解性高分子と生体由来低分子誘導体の割合は、無機塩を添加した蒸留水又は水−有機溶媒混合溶液、緩衝液等の溶媒中の生分解性高分子０．０１〜８０重量％に対し、生体由来低分子誘導体が溶媒に溶けうる濃度範囲でよく、すなわち、０．０１〜１０００ｍMとする。溶媒中の生分解性高分子のより好ましい範囲は、生分解性高分子が溶媒に溶けうる濃度範囲でよく、すなわち、１０〜６０重量％である。好ましくは、０〜１００℃、より好ましくは、生分解性高分子の変性が起こらないなるべく低い温度範囲、すなわち、４〜６０℃で反応させる。なお、生分解性高分子と生体由来低分子誘導体の配合に際しては、均一に反応させるため、双方を適宜濃度の溶液として混合するのが好ましい。

また、接着成分及び硬化成分を作成するための溶媒としては、生理食塩水、炭酸水素ナトリウム緩衝液、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液に無機塩を添加した溶媒が挙げられる。これらの溶媒を使用することにより、接着剤を付着させた周囲の生体組織を浸透圧、pHの変化により壊死させないようにすることができる。

また、有機溶媒として、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、乳酸、乳酸オリゴマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの１種又は２種以上の組み合わせを用いることができる。また、適宜比率の蒸留水と有機溶媒の双方の混合溶媒を用いてもよい。

生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とする場合はその濃度又はｐＨを調整することによって硬化時間を制御できる。りん酸緩衝溶液のｐＨは、５〜８までの範囲の増減が可能である。リン酸ニ水素ナトリウムとりん酸水素二ナトリウムの濃度を、０．０１Ｍから０．３Ｍまで制御することによってＰＨ変化が可能である。

以上のような二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料は、生体用組織接着剤として、皮膚と皮膚などの軟組織間の接着、骨と骨などの硬組織間の接着、骨と軟骨などの硬組織と軟組織の接着を目的として用いられる。また、止血剤、血管塞栓材、シーラント、又は動脈瘤の封止剤としても用いられる。なお、本発明の医療用接着材料は当該用途に適用後は、一定期間経過すると吸収、消失する特性があり、体内に異物として残存することがない。

二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料の硬化時間について以下の実験により確認した。接着剤の硬化時間の計測は、以下の手順で行った。濃度を調整済みの無機塩添加溶
媒に接着成分である生分解性高分子としてゼラチン（豚由来の酸処理ゼラチン、SIGMA,G2500、分子量5〜10万、等電点7〜9）を２５重量％となるように溶解する。このゼラチン溶液を５０℃の湯浴中にて加熱しておく。室温にて同組成の無機塩添加溶媒に硬化成分であるクエン酸のカルボキシル基をＮ−ヒドロキシスクシンイミドで修飾した誘導体（ＣＡＤ）を接着成分に対して１００mMとなるように溶解する。ゼラチン溶液４量に対して、クエン酸誘導体溶液１量を加え、均一に混合する。従って、この混合溶液の最終ゼラチン濃度は２０重量％である。

この混合溶液を動的粘弾性装置（Haake社RheoStress１）に導入し、硬化時間（ゲル化時間）を計測した。計測時の温度は生体内を模擬して３７℃とした。硬化時間は動的粘弾性測定により得られる貯蔵弾性率（以下、G’）と損失弾性率（以下、G”）の値が一致する点である。硬化前はG’＜G”であるのに対して硬化後はG’＞G”となる。

上記の混合溶液において、水を溶媒として無機塩として硫酸ナトリウ(Na₂SO₄)を無添加、０．１モル、０．２モル、０．３モル添加した場合の硬化時間を測定した。また、無機塩添加溶媒に代えて、りん酸緩衝溶液（ｐＨ７）を用い、りん酸の濃度を無添加、０．１モル、０．２モル、０．３モル添加した場合の硬化時間も同様に測定した。

図１は、測定結果を示すグラフである。硫酸ナトリウムを添加することによりその濃度の増加に応じて硬化時間は短縮される。また、同様に、りん酸緩衝溶液のりん酸の濃度の増加に応じて硬化時間は短縮される。いずれの場合も、濃度０．２〜０．３モルで硬化時間の大幅な短縮が可能であることが分かる。

本発明は、硬化時間をコントロールできる生体内分解吸収性粘着性医用材料を提供するもので、用途としては、生体用組織接着剤の他に止血材、血管栓塞材、シーラント、動脈瘤の封止剤等、医療現場で二成分の接着材料を混合及び硬化させて用いる医用材料に用いることができる。

本発明の粘着性医用材料における接着成分を溶解した溶液の無機塩の濃度、又は接着成分を溶解したりん酸緩衝溶液の燐酸の濃度と硬化時間の関係を示すグラフである。

Claims (10)

1. 生分解性高分子と無機塩を溶解した、水溶液又は水−有機溶媒混合溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とすることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
2. 生分解性高分子を溶解したりん酸緩衝溶液を接着成分とし、生体由来の低分子誘導体を硬化成分とすることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
3. 請求項１記載の無機塩が、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、ホウ酸塩の１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
4. 請求項１記載の無機塩の濃度は水溶液又は水−有機溶媒混合溶液中に０．０１Mから１０．０Mであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
5. 請求項１記載の水−有機溶媒混合溶液の有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、乳酸、乳酸オリゴマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
6. 請求項１又は２記載の生体由来の低分子誘導体が、クエン酸回路に存在するジ又はトリカルボン酸のカルボキシル基を電子吸引性基によって少なくとも１つ以上修飾したものであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
7. 請求項６記載の電子吸引性基がスクシンイミジル、スルホスクシンイミジル、マレイミジル、フタルイミジル、イミダゾールイル、ニトロフェニル、トレジル又はこれらの誘導体の１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料。
8. 請求項１又は２に記載された二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料からなることを特徴とする軟組織と軟組織、軟組織と硬組織、又は硬組織と硬組織を接着する生体用組織接着剤。
9. 請求項１又は２に記載された二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料からなることを特徴とする止血材、血管栓塞材、シーラント又は動脈瘤の封止剤。
10. 無機塩の種類と濃度、又はりん酸緩衝溶液のりん酸の濃度又はpHを変化させることによって硬化成分による硬化時間を制御することを特徴とする請求項１記載の二成分系の生体内分解吸収性粘着性医用材料の使用方法。

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