KR20060003872A

KR20060003872A - 조직-부착성 제형물

Info

Publication number: KR20060003872A
Application number: KR1020057018586A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 해리 포춘; 그라엠 케틀웰; 데이빗 존 맨들리; 이안 톰슨; 다이앤 쿡
Original assignee: 티슈메드 리미티드
Priority date: 2003-04-04
Filing date: 2004-04-02
Publication date: 2006-01-11
Also published as: ATE455563T1; EP1610829A1; US7727547B2; DE602004025217D1; BRPI0408853A; WO2004087227A1; CA2521661A1; US20060105026A1; MXPA05010692A; EP1610829B1; JP2006523113A; AU2004226578A1

Abstract

조직-부착성 제형물은 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질로 구성되며, 상기 중합성 및(또는) 가교성 물질은 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질과의 혼합물로 존재한다. 상기 제형물은, 그 제형물을 천연 유래의 또는 합성의 중합체 물질로 된 코어의 적어도 한쪽 면에 적용함으로써 조직-부착성 시트의 제조에 사용될 수 있다.

조직, 중합성 및(또는) 가교성 중합체, 미립자, 조직-반응성 작용기, 봉합

Description

조직-부착성 제형물{Tissue-Adhesive Formulations}

본 발명은 조직 부착제 및 봉합제로 사용되기 적합한 물질, 및 치료 목적으로 신체의 내부 및 외부 표면에 국소적 적용을 위해 그러한 물질을 포함하는 가요성 다층 시트, 패치 또는 필름에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 제품의 제조 방법 및 그러한 제품의 사용 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 상처 치유, 접합, 봉합 및 약해진 조직의 강화와 같은 치료 목적 및 약물 전달을 위해 사용될 수 있는, 상기 물질이 적합한 지지체에 적용되어 있는 성긴 또는 치밀한 분말 및 자가-접착성, 생체적합성 및 수화성 중합체 시트로서 조성된 물질, 및 그러한 시트의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

예를 들면 봉합사 (suture), 스테이플 (staple) 등과 같은 기계적 체결구를 사용하는 것의 대체로서 생물학적 조직에 부착되는 물질을 다수의 외과적 또는 여타 치료적 응용에 사용하는 데 상당한 관심이 존재한다. 이제까지 제안된 그러한 물질의 제형물 (formulation)은 점성의 용액 또는 겔을 포함하며, 이는 그러한 형태로 생산되거나 그 성분들을 혼합함으로써 사용 직전에 제조된다. 그 후 상기 제형물을 주사기와 같은 적합한 적용기 장치를 이용하여 조직 표면에 적용한다.

전술한 유형의 제형물은 다수의 단점을 갖는다. 제형물이 낮은 점도를 갖는 경우, 그는 적용 영역으로부터 퍼질 수 있고 따라서 조직의 원하는 영역에 정확하게 적용하기가 어렵다. 한편, 제형물이 더 점성일 경우에는 투여하기가 곤란할 수 있다. 어떤 경우에든, 수화된 형태로 제조된 상기 제형물은 제한된 수명을 가질 수 있고 때이르게 경화될 수 있다. 따라서 상기 제형물 전체가 즉시 사용되거나 폐기되어야 할 필요가 있을 수 있다. 또한, 성분들을 혼합하여 사용 직전에 제형물을 제조하는 것은 분명히 번거롭고 시간 소모적이다. 이러한 단점 외에도, 그러한 제형물에 의해 제공되는 조직 표면들 사이의 접착 정도는 바람직한 수준에 못 미칠 수 있다.

조직 부착성 물질의 제형물은 또한 조직 표면에 적용하기 적합한 지지체에 적용되어 왔다. 신체의 내부 또는 외부 기관에 국소적으로 투여하기 위해, 치료적 물질을 시트, 패치 또는 필름의 형태로 사용하는 것이 광범위한 의학적 응용에 대하여 잘 보고되어 있다. 그러나 이제까지 제안된 제품의 단점은 아래에 놓인 조직에 대한, 특히 긴 시간 동안의 접착 정도가 부적절할 수 있다는 것이다. 초기 부착은 만족스러울 수 있다 할지라도, 상기 시트는 나중에, 종종 단지 수 초 또는 수 분 후에, 예를 들면 그 적용에 따르는 시트의 수화 결과, 조직으로부터 떨어지게 될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 제품이 적용되는 표면에 쉽게 일치되기에 가요성이 불충분할 수 있고, 이는 그 부착에 나쁜 영향을 미칠 수도 있다.

상기 제품의 부적절한 부착의 결과, 예를 들면 봉합사, 스테이플 등을 이용하는 기계적 부착을 통해 추가의 보강을 제공해야 할 필요가 있을 수 있다. 그렇지 않으면, 아래에 놓인 조직에 부착성 제형물의 화학적 결합을 개시하고, 따라서 서로에 대하여 조직 표면이 부착되도록 에너지 (예를 들면 빛 또는 열 에너지)가 적용될 수도 있다. 분명히, 그러한 접근은 추가의 단점을 가져온다. 봉합사 또는 스테이플과 같은 기계적 체결의 사용은 종종 그러한 제품의 사용을 대체하거나 피하고자 의도하는 바로 그것이다. 많은 경우에, 그러한 체결의 사용은, 그들의 도입이 조직 취약의 추가 영역을 발생시키기 때문에 (예를 들면 폐에 대하여) 전반적으로 효과적이지 못하거나 바람직하지 못하다. 외부 에너지의 사용은 그러한 에너지원의 공급 및 작업을 필요로 한다. 그러한 에너지원은 고가이고, 특히 수술 현장 또는 유사한 환경에서 작업이 어려울 수 있다. 또한, 부착을 위한 외부 에너지의 사용은 시간 소모적일 수 있고 (어떤 경우에는) 아래에 놓인 조직을 손상하지 않고 부착을 수행하도록 충분한 에너지가 전달된 때를 평가하기 위해 외과술의 부분에 대하여 상당한 주의 깊은 판단을 필요로 한다.

종래 기술의 상기-언급된 단점 및(또는) 여타 단점을 극복하거나 실질적으로 완화시키는, 조직-부착성 물질의 개량된 제형물 및 전술한 일반적 형태의 시트 등이 이제 발명되었다.

발명의 간단한 요약

본 발명의 첫번째 국면에 따르면, 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질을 포함하며, 상기 중합성 및(또는) 가교성 물질이 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질과의 혼합물로 존재하는 조직-부착성 제형물이 제공된다.

본 발명에 따르는 제형물은 근본적으로 단순한 적용기 또는 전달 장치를 이 용하여 조직 표면에 쉽게 적용될 수 있다는 점에서 유리하다. 고체 형태로 적용되기 때문에, 상기 미립자 제형물은 조직 표면에 부착되고 부적절하게 퍼지지 않는다. 상기 제형물은 조직 표면에 양호한 초기 접착성을 나타내고, 이는 상기 제형물과 조직 표면 사이의 판 데르 발스 힘 및(또는) 수소 결합으로 인한 것으로 생각된다. 조직 표면과 접촉 시, 상기 제형물은 수화되고, 이로 인해 조직-반응성 작용기와 아래에 놓인 조직 표면 사이의 반응이 일어난다. 상기 조직-반응성 작용기와 아래에 놓인 조직 사이의 그러한 반응은 상기 제형물과 조직 표면 사이에서, 및 따라서 상기 부착성 제형물을 이용하여 접합되는 조직들 사이에서 높은 부착력의 결과를 가져온다. 반응은 또한 조직-반응성 작용기와 제형물의 여타 성분 사이에서도 일어나, 강하고, 가요성이며 조직-부착성인 겔을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 제형물은 생리적 유체 (삼출하는 조직 표면 상에 적용한 결과로서), 및 적용에 따른 제형물의 수화에 사용되는 임의의 추가 용액 (수술시 세척에 사용되는 용액에 통상적으로 사용될 수 있는 유체 등)을 흡수하여, 아교질이 되어 조직 표면에 부착됨으로써 부착성 봉합, 지혈 및 기밀 (pneumostatic) 작용을 제공한다.

뿐만 아니라, 상기 제형물은 조직 표면과의 접촉 (및 후속되는 수화)에 의해 수화될 때까지 그것이 실질적으로 비활성인 고체 형태로 제조되기 때문에, 상기 제형물이 때이른 반응을 하지 않게 되고, 그 결과 그 수명이 상당하여 예를 들면 실온에서 보관되고 적절하게 보관될 경우 6 개월을 초과할 수 있다. 이는 또한 상기 제형물이 실질적인 낭비의 우려 없이, 상당한 기간에 걸쳐서 투여되고 사용될 수 있도록 비교적 다량으로 포장되는 것을 가능하게 한다.

본 발명의 두 번째 국면에 따르면, 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질을 포함하며 상기 중합성 및(또는) 가교성 물질이 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질과의 혼합물로 존재하는 조직-부착성 제형물로 코어의 적어도 한쪽 면이 피복된, 천연 유래의 또는 합성의 중합체 물질의 코어를 포함하는 다층 구조를 갖는 시트가 제공된다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조직-부착성 제형물은, 둘 다 미립자 형태인, 조직-반응성 작용기를 함유하는 물질 (이후 "조직-반응성 물질이라 함)과 중합성 및(또는) 가교성 성분의 배합물을 코어의 한쪽 면 또는 양면 위에 기계적으로 압축함으로써 상기 코어에 적용된다.

본 발명에 따르는 시트는 그것이 조직에 효과적으로 접착되어 다양한 의학적 응용에 사용될 수 있게 한다는 점에서 주로 유리하다. 본 발명은 지지체의 유연성과 물성을 유지하면서, 3-차원 구조의 지지체 상에 (또는 그 내부에) 조직-반응성 물질을 피복할 수 있게 한다. 더 나아가서, 상기 조직-반응성 물질의 부착 성능은 이러한 형태로 목표 조직에 전달될 경우에 손상되지 않는다. 바람직한 구현예에서와 같이 지지체가 천공되는 경우, 그 구멍들은 상기 조직-반응성 물질을 지지체에 고정시키는 수단을 제공한다. 이는 조직-반응성 물질이 지지체 (코어)에 적용될 때, 목표 조직을 차선적으로 덮는 (sub-optimal coverage) 결과를 가져오고 따라서 시트의 부착제/봉합제 효과를 손상시킬, 균열 및 부서짐을 감소 또는 제거한다.

상기 시트는 그것이 적용되는 조직에 양호한 초기 부착을 나타내고 (따라서 "자가-부착"이라고 표현될 수 있음), 더 나아가서 보다 긴 시간에 걸쳐 조직에 잘 부착된 상태를 유지한다. 이론에 구애되기를 원치 않지만, 조직에 대한 시트의 초기 부착은 조직에 대한 시트의 전자적 결합에 기인하고, 이는 상기 제형물의 조직-반응성 작용기와 조직 사이, 특히 조직 표면 상의 아민 및(또는) 티올 기와 시트의 조직-반응성 기 사이의 화학적 결합에 의해 보충 또는 대체되는 것으로 생각된다. 상기 장치의 구조적인 내부 코어가 천공되고 그 양면 위에 조직-부착성 제형물이 피복될 경우, 그 구멍은 상기 코어의 양면 위에 상기 제형물의 수화 및 가교를 촉진하여 그 코어가 가교된 물질의 3-차원 매트릭스 내에 감싸지도록 한다.

상기 시트의 사용은 조직에 대한 기계적 부착의 추가 수단 (예, 봉합사 또는 스테이플)의 필요성, 또는 시트의 아래에 놓인 조직에 대한 부착을 일으키기 위해 열 또는 빛의 형태로 외부 에너지를 제공해야 할 필요를 감소 또는 제거해 준다. 본 발명에 따르는 시트의 또 하나의 장점은 그것이 사용 직전에 물질의 혼합에 의해 제조되지 않고, 미리 형성된 물품으로서 조직에 적용된다는 점이다.

"시트"라는 용어는 다른 디멘션에 비하여 상당히 작은 두께를 갖는 3-차원 물품을 의미한다. 그러한 물품은 패치 또는 필름이라고도 표현될 수 있다.

본 발명의 또 다른 국면에 따르면, 천연 유래의 또는 합성의 중합체 물질을 포함하는 코어를 형성하고, 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질과 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질과의 배합물을 포함하는 조직-부착성 제형물로 상기 코어의 적어도 한쪽 면을 피복하는 것을 포함하는, 본 발명의 상기 두 번째 국면에 따르는 시트의 제조 방법이 제공된다.

세 번째 국면에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 상기 첫 번째 국면에 따르는 제형물 또는 본 발명의 상기 두 번째 국면에 따르는 시트를 조직 표면에 적용하는 것을 포함하는, 조직 표면을 또 다른 조직에 접합시키거나 조직 표면을 봉합하는 방법을 제공한다.

도 1은 조직-반응성 작용기 (도시된 경우 N-히드록시숙신이미드 에스테르)와 조직 단백질 같은 아민-함유 분자 사이의 반응을 도식적으로 나타낸다.

도 2는 카르복실 기-함유 측쇄를 폴리(비닐 알코올 - 비닐 아세테이트) 공중합체 내에 도입하는 것을 보여준다.

도 3은 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체의 형성을 나타낸다.

도 4는 중합 반응의 자유 라디칼 개시 메카니즘을 보여준다.

도 5는 조직 반응성 물질의 합성을 도시한다.

도 6은 본 발명에 따르는 시트의 개략적 단면도이다.

제형물의 조성

본 발명의 첫 번째 국면에 따르는 제형물은 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질, 및 조직-반응성 작용기를 갖는 미립자 물질을 포함한다.

상기 두 성분은 적합한 비율로 배합될 수 있으며, 상기 비율은 사용된 특정 물질, 뿐만 아니라 수득되는 배합물의 원하는 성질에 의존할 수 있다. 전형적으로 중합성 및(또는) 가교성 물질 대 조직-반응성 물질의 중량비는 0.1:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 0.2:1 내지 1:1일 것이다.

상기 제형물을 구성하는 입자는 넓은 범위의 입자 크기를 갖는다. 중간 입자 크기는 예를 들면 5 μm 내지 500 μm, 더욱 바람직하게는 5 μm 내지 100 μm의 범위에 있을 수 있다.

중합성 및(또는) 가교성 성분의 성질

제형물의 하나의 성분은 중합성 및(또는) 가교성 물질이다.

"중합성"이란, 제형물의 수화 시 그 물질이 (더) 중합되도록, 단량체성 또는 단지 부분적으로 중합된 형태의 예비중합체 또는 마크로머로서 제형물에 존재할 수 있는 물질을 의미한다.

그러나, 더욱 일반적으로, 상기 물질은 "중합성"이라기 보다는 "가교성"일 것이다. 이는 상기 물질이 분자들 사이에 공유 결합을 형성할 수 있을 것임을 의미한다. 그러한 분자 간 가교는 분자 내 가교, 즉, 같은 분자 내 작용기들 사이에 공유 결합의 형성을 수반할 수도 있다.

가교성 물질은 일반적으로 중합체 또는 거대분자 형태일 것이며, 가교의 효과는 그러한 분자들 사이에 공유 결합을 형성하여 3-차원의 그물구조 또는 매트릭스를 이루는 것이다.

상기 가교성 물질은 바람직하게는 다당류, 폴리락테이트, 폴리올 및 단백질, 그리고 이들의 유도체로부터 선택된다.

가교성 물질은 상기 가교성 물질의 개개의 분자들이 분자간 공유 결합을 통해 한데 결합되어 있는 부분적으로 가교된 형태일 수 있다. 그러한 가교는 당 분야에 공지된 표준 기술에 의해, 예를 들면 열 처리 및(또는) 가교제에 의해 수행될 수 있다. 상기 가교성 물질의 성질 및(또는) 가교를 수행하는 데 사용된 조건에 따라, 개개의 분자들 사이의 가교 정도가 상당히 변할 수 있다.

그러나 상기 가교성 물질 중 예비-가교의 정도는 그것이 조직-반응성 작용기와 가교성 물질의 후속되는 반응을 실질적으로 방해하도록 되어서는 아니된다.

단백질은 조직-반응성 작용기에 반응성인 작용기가 풍부하기 때문에 상기 가교성 물질로서 바람직한 물질이다. 따라서, 조직-반응성 작용기는 상기 제형물이 적용되는 조직 표면과 반응할 뿐 아니라, 상기 가교성 물질과도 반응할 것이다.

본 발명에 사용하기 특히 바람직한 단백질은 알부민, 특히 돼지, 소 또는 인체 알부민과 같은 포유류의 알부민이다.

상기 중합성 및(또는) 가교성 물질이거나 상기 물질에 존재할 수 있는 바람직한 합성 중합체는 다작용성 활성화된 합성 중합체, 즉 서로 간에 또는 상기 제형물 내에 존재하는 여타 작용기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 복수의 작용기를 갖거나, 이를 갖도록 화학적으로 개질된 합성 중합체를 포함한다. 바람직한 다작용성 활성화된 합성 중합체는 화학적으로 개질된 폴리알킬렌 글리콜, 특히 다수의 1차 아미노 또는 티올 기를 함유하도록 개질된 폴리알킬렌 글리콜을 포함한다.

적합한 개질된 폴리알킬렌 글리콜은 직쇄 및 분지쇄 (예를 들면 소위 "3-가" 및 "4-가") 화합물을 둘 다 포함한다. 적합한 다-아미노 중합체의 예는 제파민 (JEFFAMINE)이라는 상품명으로 시판되는 것들이다. 이들은 말단 아민 기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 폴리프로필렌 글리콜 단위의 골격을 기초로 한다.

다른 적합한 합성 물질은 폴리(비닐아민), 폴리(에틸렌이민), 폴리(알릴아민), 폴리(에틸렌 글리콜-코-아스파트산), 폴리(리신-코-락티드), 폴리(시스테인-코-락티드) 또는 폴리(2-아미노에틸메타크릴레이트)를 포함하거나 이를 기재로 할 수 있다.

일반적으로, 적합한 가교성 물질은 주위 온도에서 고체인 물질일 것이며, 이는 매우 낮은 분자량의 물질의 사용을 배제할 수 있다.

유사한 및 동종의 화학적으로 개질된 중합체가 제조될 수 있는 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.

조직-반응성 물질의 성질

조직-반응성 물질은 바람직하게는 중합체의 성질을 갖는다. 가장 바람직하게는, 상기 중합체는 합성 중합체이다.

"조직-반응성 작용기"란 제형물과 조직 사이에서 공유 결합을 형성하도록 조직 표면에 존재하는 여타 작용기와 반응할 수 있는 작용기를 의미한다. 조직은 일반적으로 부분적으로 단백질로 구성되며, 이는 통상적으로 티올 및 1차 아민 잔기를 함유한다. 이미도 에스테르, p-니트로페닐 카보네이트, N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르, 에폭시드, 이소시아네이트, 아크릴레이트, 비닐 술폰, 오르토피리딜-디설파이드, 말레이미드, 알데히드, 요오도아세트아미드 등과 같은 다수의 작용기가 티올 또는 1차 아민과 반응할 수 있고, 따라서 "조직-반응성 작용기"를 구성할 수 있다. 여기에서 사용되는 NHS 또는 NHS 에스테르라는 용어는 N-히드록시숙신이미드 그 자체 뿐만 아니라 상기 숙신이미딜 고리가 치환된 그의 유도체도 포함하도록 의도된다. 그러한 유도체의 예는 N-히드록시술포숙신이미딜 및 그의 염, 특히 나트륨 염이며, 이는 상기 조직-반응성 물질의 용해도를 증가시킬 수 있다.

도 1은 NHS-작용기화된 중합체가 R-NH₂로 표시되는 조직 단백질과 같은 아민-함유 물질과 반응하는 메카니즘을 도시한다. 상기 반응은 상기 중합체와 조직 단백질 사이에 아미드 결합의 형성을 초래하는 친핵성 치환이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 조직-반응성 작용기는 (상기 제형물이 조직에 적용될 때 우세한 조건 하에, 즉, 수성 환경에서, 그리고 상당한 양의 열 또는 여타 외부 에너지를 적용하지 않고) 조직의 표면에 존재하는 작용기와 반응할 수 있는 임의의 작용기이다. 후자의 부류의 작용기로서 티올 및 아민 기를 들 수 있고, 따라서 조직-반응성 작용기는 티올 및(또는) 아민 기와 반응성인 기를 포함한다. 그 예로서,

이미도 에스테르;

p-니트로페닐 카보네이트;

N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르;

에폭시드;

이소시아네이트;

아크릴레이트;

비닐 술폰;

오르토피리딜-디설파이드;

말레이미드;

알데히드; 및

요오도아세트아미드가 있다.

N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르가 특히 바람직한 조직-반응성 작용기이다.

일반적으로, 상기 조직-반응성 물질은 적합한 중합체 전구체의 유도체화에 의해 형성될 수 있다. 이러한 유도체화에 참여하는 중합체의 부류는 카르복실산 또는 알코올 작용기, 또는 관련된 구조를 함유하는 것들을 포함한다. 사용될 수 있는 중합체는 시판되는 중합체 또는 이러한 목적으로 특별히 제조된 중합체를 포함한다. 자당 또는 유도체화된 셀룰로오스 같은 천연 유래의 물질이 사용될 수도 있다.

사용될 수 있는 시판되는 중합체는 폴리비닐알코올을 포함한다 (PVA). PVA의 경우, 예를 들면 N-히드록시 숙신이미드와 더 반응할 수 있는 산 작용기와 같은 사슬 연장 또는 결합 기를 먼저 첨가함으로써 작용기가 도입될 수 있다. 도 2는 사슬 연장 기를 비닐 아세테이트와 비닐 알코올의 공중합체에 첨가하여, 상기 사슬 연장 기가 상응하는 NHS-에스테르로 변화될 수 있는 카르복실산 기에서 종결되는 것을 보여준다. 상기 공중합체 출발 물질 (여기에서 비닐 알코올 기의 몰 분획 x는 0.85 내지 0.995일 수 있다)을 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 고리형 산 무수물 (도시된 예에서는 숙신산 무수물)과 반응시킨다. 알코올 기의 5％ 내지 40％가 유도체화되어 카르복실산-함유 측쇄를 형성하며 (즉 a+b=x, a는 0.05x 내지 0.40x), 이는 그 후 그 자체로서 공지된 통상의 방법에 의해 NHS-에스테르로 변환될 수 있다.

중합체 지지체가 후속의 유도체화를 목적으로 합성될 경우, 광범위한 다양한 단량체가 사용될 수 있다. 그 예로서 N-비닐-2-피롤리돈, 아크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 아세트산, 모노-2-(메타크릴로일옥시)에틸 숙시네이트, 메타크릴산, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트, (폴리에틸렌 글리콜) 메타크릴레이트 또는 산이나 알코올 작용기를 함유하는 여타 단량체를 들 수 있다. 그러한 단량체는 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN), 라우로일 퍼옥시드, 과아세트산 등과 같은 개시제를 사용하는 자유 라디칼 기술을 포함하는 다양한 표준 중합 기술에 의해 중합될 수 있다. 그러한 중합체의 하나의 바람직한 예는 AIBN을 개시제로 사용하여 중합된 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산)이다. 상기 물질의 중합은 도 3에 도시되어 있으며, 여기에서 아크릴산-유래된 단위의 몰비는 0 내지 1.0, 바람직하게는 0.60 미만, 더욱 바람직하게는 0.40 미만, 예를 들면 0.025 내지 0.25일 수 있다. 상기 공중합체는 N-히드록시숙신이미드와 더 반응하여 조직-반응성 물질을 형성할 수 있다.

바람직하게는, 상기 조직-반응성 물질에 대한 전구체의 사용가능한 부위의 전부 또는 실질적으로 전부가 유도체화될 것이다 (즉 조직-반응성 작용기가 상기 조직-반응성 물질에 대한 전구체의 사용가능한 부위의 전부 또는 실질적으로 전부에 도입될 것이다). 그리하면, 조직-반응성 작용기와 상기 제형물이 적용되는 조직 사이의 결합 정도는 상기 제형물 중 조직-반응성 물질의 양의 함수일 것이다.

바람직한 바와 같이, 상기 조직-반응성 작용기가 NHS-에스테르인 경우, 상기 조직-반응성 물질의 제조에 사용되는 단량체의 적어도 1종은 카르복실산 기 또는 다른 물질과 반응하여 산 작용기를 형성할 수 있는 기를 함유해야 한다.

상기 조직-반응성 물질이 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체 (PVP-co-PAA)인 바람직한 경우에, 아크릴산-유래된 단위의 몰비는 바람직하게는 0.05 내지 0.50이고, 따라서, 비닐 피롤리돈-유래된 단위의 몰비는 0.50 내지 0.95이다. 상기 유도체를 활성화된 PVP-co-PAA라 칭한다.

아크릴산 기는 바람직하게 유도체화되어 가장 바람직하게는 NHS 기와 함께 조직-반응성 (활성화된) 기를 형성한다. 아크릴산-유래된 단위의 카르복실 기가 NHS 기를 담지하는 비닐 피롤리돈과 아크릴산의 공중합체를 여기에서 NHS-활성화된 PVP-co-PAA라 한다.

위에서 지목된 바와 같이, 조직-반응성 물질의 활성 (즉 상기 물질의 조직-반응성 작용기가 조직에 결합되는 정도)은 제형물 중 상기 물질의 비율을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 상기 제형물 중 조직-반응성 물질의 농도는, 예를 들면 10％ w/w 이하에서 또는 50％ w/w까지 또는 그 이상에서 매우 광범위하게 변할 수 있다.

상기 제형물은 1종의 조직-반응성 물질, 또는 2종 이상의 조직-반응성 물질을 함유할 수 있다.

조직-반응성 물질은 그것이 적용되는 표면과 공유 결합을 형성할 뿐만 아니라, 생체부착 성질을 가질 수도 있다. 이는 상기 물질이 그것이 적용되는 생물학적 조직에 양호한 초기 부착을 나타내야 함을 의미한다. 그러한 성질을 갖는 중합체는 전형적으로 높은 이온 밀도를 갖는 화학 기, 예를 들면 카르복실, 아미드, 락탐, 히드록실, 에테르 및 에스테르 기, 및 이들의 염을 함유하며, 이들은 이온 및 수소 결합의 형성, 쌍극자-쌍극자 상호작용 및 판 데르 발스 힘을 통해 조직과 함께 상호작용한다. 생체부착은 사용가능한 이들 기의 수에 비례할 수 있으므로, 효과적인 중합체는 일반적으로 높은 분자량의 것이다. 전형적으로, 생체부착성 중합체의 분자량은 약 50,000을 초과할 것이다. 상기 중합체는 또한 일반적으로 직쇄상이어서 물리적 엉킴을 일으키고 용액 중에서 무정형의 분포를 갖는다.

예를 들면, 상기 조직-반응성 중합체는 유도체화된 PVP 또는 비닐 피롤리돈과 또다른 단량체 (예, 아크릴산)와의 유도체화된 공중합체일 수 있다. 그러한 경우에, 부속의 피롤리돈 기는 즉각적인 접촉 부착 (전술한 바와 같이, 수소 결합 및(또는) 판 데르 발스 결합으로 인한 것으로 생각되는)을 제공하는 한편, 상기 조직-반응성 기는 그 후 조직 내 및 매트릭스 내의 작용기와 공유 결합을 형성한다 (가교).

따라서, 본 발명의 또다른 국면에 따르면 신체의 내부 또는 외부 표면에 국소적으로 적용하기에 적합한 생체적합성 및 수화성 조성물이 제공되며, 상기 매트릭스는 조직-반응성 작용기를 함유하는 중합체 및 조직-반응성 작용기는 아니지만 그 매트릭스가 적용되는 조직 표면의 기와 수소 결합을 형성할 수 있는 기를 함유하는 중합체를 포함한다.

조직-반응성 작용기는 전술한 것과 같을 것이다. 수소 결합을 형성할 수 있는 기 ("수소-결합 기")는 바람직하게는 전자-풍부한 기이며, 예를 들면 아미드, 락탐, 카르보닐, 카르복실, 히드록실 및 에테르 기에서 선택된다.

특정 구현예에서, 상기 조직-반응성 기와 수소-결합 기는 같은 중합체에 존재한다. 따라서 본 발명은 조직-반응성 작용기, 및 조직-반응성 작용기는 아니지만 그 매트릭스가 적용되는 조직 표면의 기와 수소 결합을 형성할 수 있는 기를 포함하는 중합체를 포함하는, 신체의 내부 또는 외부 표면에 국소적으로 적용하기에 적합한 생체적합성 및 수화성 조성물을 제공한다.

상기 조직-반응성 기는 바람직하게는 조직-반응성 에스테르 기, 특히 NHS-에스테르 기이며, 상기 수소-결합 기는 바람직하게는 아미드 또는 락탐 기이다. 따라서 상기 중합체는 바람직하게는 활성화된 PVP-co-PAA, 특히 NHS-활성화된 PVP-co-PAA이다.

그렇지 않으면, 상기 조직-반응성 기와 수소-결합 기가 상이한 중합체에 존재할 수도 있다. 따라서 본 발명에 따르는 제형물은 조직-반응성 물질 뿐만 아니라 수소-결합 기를 함유하는 중합체를 더 함유할 수 있다. 적합한 중합체의 예는 폴리(비닐계 산) 및 이들의 공중합체이다. 그러나, 생체부착성 중합체의 바람직한 군은 탄화수소 골격과 부속의 아미드 또는 락탐 기, 또는 그러한 기를 함유하는 반복되는 구조 단위로 구성된 중합체이다. 바람직하게는, 상기 반복 단위는 1-에틸렌피롤리딘-2-온 (비닐피롤리돈) 기이거나 이를 함유한다. 반복되는 N-비닐-2-피롤리돈 기를 함유하는 단독 중합체, 즉 폴리(비닐피롤리돈) (PVP)이 특히 바람직하다.

PVP는 여러 가지 이유에서 본 발명에 사용하기 적합한 것으로 밝혀졌다. 먼저, 이는 다양한 등급 및 분자량으로 쉽게 입수가능하고, 의학적 응용분야에서 오래 사용되어 왔다. PVP는 직쇄 구조를 가지며, 넓은 범위의 pH 및 온도에 걸쳐 안정하고 물과 다른 용매에 쉽게 및 신속하게 용해성이다.

임의의 특정 이론에 구애되기를 원치 않지만, PVP의 양호한 생체부착 성질은 부속의 피롤리돈 잔기의 카르보닐 기 및 질소 원자가 전자-풍부하다는 사실에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서 상기 물질은, 조직 표면의 작용기와 함께 형성되는 수소 결합 및(또는) 판 데르 발스 힘을 통해 그것이 적용되는 조직에 효과적으로 즉시 부착될 수 있다.

그렇지 않으면 상기 생체부착성 중합체는 공중합체, 예를 들면 전술한 바와 같은 아미드- 또는 락탐-함유 단위와 비닐계 산의 공중합체일 수도 있다. 즉, 적합할 수 있는 공중합체의 하나의 특별한 형태는 폴리(비닐피롤리돈-코-아크릴산) (여기에서 PVP-co-PAA로 칭함)이다.

적합한 생체부착 성질을 나타낼 수 있는 중합체의 다른 군은 셀룰로오스 유도체, 특히 셀룰로오스 에테르 및 이들의 유도체 및 염을 포함한다. 그 예로서 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC) 및 그의 염, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시에틸메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 그러한 중합체의 한 예이다.

전술한 종류의 중합체의 조합이 사용될 수도 있다. 하나의 바람직한 예는 전술한 아미드- 또는 락탐-함유 단위로 된 중합체와 전술한 셀룰로오스 유도체의 조합이다. 특별한 조합은 PVP와 CMC의 염, 예를 들면 나트륨 염이다.

생체부착성 중합체(들)에 의한, 시트의 조직에 대한 충분한 초기 부착 정도의 충분함은, 예를 들면 부착 강도 시험을 수행함으로써 생체 외에서 정량적으로 측정될 수 있다. 상기 시험은, 시트 자체를 시험 전에는 시트가 부하 아래에 있지 않도록 위치한 인장 시험 장치의 부하에 대하여 분리된 지점에서 물리적으로 부착하는 한편, 시트를 적합한 기질 (정한 위치에 고정된)에 부착되게 함으로써 수행된다. 부하 셀은 상기 기질이 그를 따라 위치하는 축에 실질적으로 수직인 축을 따라서 이동가능하다. 상기 시험은 기질로부터 일정한 소정의 속도로, 그 시트가 기질로부터 떨어질 때까지 멀어지는 부하 셀의 이동을 수반한다. 시험의 결과는 그 시트에 대한 부착 에너지의 정량적 측정 - 즉 상기 시트와 그것이 부착된 기질 사이의 상호작용을 파괴하는 데 필요한 에너지의 누적된 양이다. 본 발명에 따르는 시트에 대한 적합한 누적의 부착 에너지는 0.1 mJ 이상, 더욱 바람직하게는 0.25 mJ 이상, 가장 바람직하게는 0.5 mJ 이상일 것이다.

제형물 성분의 제조

미립자의 조직-반응성 물질 및 미립자의 중합성 및(또는) 가교성 성분은 임의의 적합한 수단에 의해 제조될 수 있다. 특히 후자의 성분이 단백질 계열일 경우, 상기 입자는 바람직하게는 수용액 또는 현탁액의 동결- 또는 열-건조에 의해 제조된다.

상기 조직-반응성 물질 (전형적으로 친전자체-풍부한 물질)과 중합성 및(또는) 가교성 물질(전형적으로 친핵체) 사이의 반응을 향상시키기 위해, 후자의 성분을 양성자 추출을 촉진하도록 알칼리 수준으로 완충하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.

친전자성 화합물과 친핵성 화합물 사이의 반응이 반응의 pH를 조절함으로써 제어될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. pH가 7보다 높게 조절되면, 가교 반응이 더욱 유리해진다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 중합성 및(또는) 가교성 친핵체-풍부한 물질은 알칼리 완충 및 이어지는 동결건조에 의해 가공된다. 이들 물질은 이어서 탈수된 형태의 조직-반응성 물질과 혼합된다. 수화 시 (즉 조직 표면 상에의 적용 도중) 상기 제형물의 알칼리성 완충은 상기 가교성 물질 및 결합된 조직-반응성 물질 사이의 효과적인 반응을 보장한다.

그러한 방법을 사용함으로써, 제형물 성분이 사용 직전에 별도로 완충되어야 할 필요성이 없어진다. 여기에 기재된 신규의 방법은 목표 부위를 "초벌칠"하거나 가교 반응을 수행하기 위해 일정 범위의 완충된 용액을 준비해야 할 필요성을 없앤다.

필요한 완충의 정도는 사용되는 가교성 물질 및 그로부터 양성자를 추출하는 데 요구되는 조건에 의존한다. 예를 들면, 인체 알부민의 경우 효과적인 가교를 보장하는 데 필요한 적정 pH는 pH 9 내지 11의 범위인 것으로 밝혀졌다. 한편 폴리비닐아민과 같은 합성의 중합체 화합물은 pH 7 내지 8에서 동등하게 효과적인 반응성을 나타낸다.

따라서 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 중합성 및(또는) 가교성 물질은 7 보다 큰 pH로 완충된다.

상기 제형물은 성분들을 미립자 형태로 혼합하고, 필요한 경우 그 제형물을 압착하여 정제, 플러그 (plug) 등을 형성함으로써 간단히 제조될 수 있다. 압착 정도는 정제 등이 조직에 적용될 때까지 그 일체성을 유지하지만 적용 후 수화(및 따라서 부착)를 저해할 정도로 크지는 않도록 해야 한다.

제형물의 물리적 형태

본 발명에 따르는 제형물은 조직-반응성 물질의 입자가 상기 중합성 및(또는) 가교성 성분의 입자와 혼합되어 있는 성긴 분말의 형태를 가질 수 있다.

그렇지 않으면, 상기 제형물은 입자의 압착에 의해 형성된 치밀한 몸체의 형태를 취할 수도 있다. 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) 또는 N-비닐-2-피롤리돈과 다른 단량체 (예, 비닐계 단량체)의 공중합체를 기재로 하는 조직-반응성 물질이 그러한 응용에 특히 바람직하며, 폴리(N-비닐 피롤리돈)은 제형물의 다른 성분과 배합되기 적합한 유동 성질을 가지므로 압축에 의해 소성 변형될 때 건조 과립화 정제화 공정에서 우수한 성능을 나타내고 낮은 흡습성을 갖는다.

또다른 선택에서, 상기 제형물은 코어에 적용되어 본 발명의 두 번째 국면에 따르는 시트를 형성할 수도 있다.

본 발명에 따르는 시트는 편평하거나, 접어지거나, 홈이 있거나 감기거나 더 복잡한 형태로 달리 형성될 수도 있다.

상기 제형물은 구조적 중합체 (structural polymer), 계면활성제, 가소제 및 정제 제조에서 통상적으로 사용되는 부형제와 같은 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 그러한 추가 성분은 별도의 입자로서 존재하거나, 조직-반응성 물질 및(또는) 중합성 및(또는) 가교성 성분의 입자의 성분일 수도 있다.

코어의 성질

코어의 원리적 기능은 구조적 일체성을 갖는 시트를 제공하고, 그 위에 조직-반응성 제형물이 분말 형태로 적용될 수 있는 가요성 기질을 제공하는 것이다.

코어는 임의의 적합한 중합체 물질 또는 물질들의 조합을 이용하여 제조될 수 있다. 코어는 생분해성이거나 생분해성이 아닐 수도 있고, 생체적합성이어야 하는데, 즉 어떠한 면역 또는 다른 부작용을 일으키지 않고 신체의 내부 또는 외부 조직에 적용될 수 있어야 한다.

코어로서 사용될 수 있는 중합체 물질의 예는:

폴리락티드, 폴리글리콜리드 및 또한 폴리카프로락톤 및 부티로- 및 발레로락톤 같은 여타 폴리락톤과 같은α-히드록시 산을 기재로 하는 중합체 또는 공중합체이다.

다른 예들은 다음을 포함한다:

알기네이트 (즉 해조류로부터 수득된 다당류인 알긴산을 기재로 하는 중합체);

폴리히드록시알카노에이트;

폴리아미드;

폴리에틸렌;

프로필렌 글리콜;

수용성 유리 섬유;

전분;

셀룰로오스;

콜라겐;

심막 (pericardium);

알부민;

폴리에스테르;

폴리우레탄;

폴리에테르에테르케톤 (PEEK);

폴리프로필렌; 및

폴리테트라플루오로에틸렌.

코어는 중합체 물질의 용액의 성형, 방사 또는 발포, 또는 필라멘트성 물질의 성형, 직조, 또는 물질의 덩어리로부터 얇게 썰기에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법에 의해 코어를 제조하기 위한 적절한 기술은 당업자에게 친숙할 것이다.

바람직한 구현예에서, 코어는 예를 들면 정사각 또는 육각형 배열과 같은 규칙적인 배열의 구멍을 가지고 형성된다. 구멍은 코어의 제조 도중에 형성되거나 코어가 형성된 후에 예를 들면 피어싱에 의해 도입될 수 있다.

바람직하게는, 그 구멍은 직경이 50 μm 내지 2 mm이고 인접한 구멍은 100 μm 내지 5 mm의 중심-대-중심 간격에서 형성된다. 바람직하게는, 상기 구멍들은 코어의 전체 표면적의 5％ 내지 80％를 차지한다.

코어는 0.005 내지 5 mm의 두께를 가질 수 있다.

제형물을 코어에 적용하기

상기 제형물은 코어의 한쪽 면에만 적용될 수 있다. 그러나 더욱 바람직하게는 상기 제형물은 코어의 양면에 적용된다.

상기 코어가 천공될 경우, 제형물을 상기 코어의 한쪽 면 또는 양면에 적용하는 것은 그 구멍들이 상기 제형물로 채워지게 한다. 사용 도중, 상기 제형물이 천공된 코어의 양면에 적용되는 경우, 상기 구멍에 존재하는 제형물은 코어의 각 면 위의 활성화된 피복과 함께 효과적으로 결합되어, 상기 코어를 두 층의 활성화된 피복 사이에 감싼다.

상기 제형물을 코어에 적용하기 위한 바람직한 방법은 상기 조직-반응성 물질과 중합성 및(또는) 가교성 성분의 배합물을 둘 다 미립자 형태로 상기 코어의 한쪽 면 또는 양면 상에 (예를 들면 유압 프레스를 이용하여) 기계적으로 압축하는 것을 수반한다.

상기 배합물은 상기 조직-반응성 물질의 입자를 중합성 및(또는) 가교성 성분의 입자와 혼합함으로써 제조될 수 있다.

상기 피복 제형물은 전형적으로 상기 피복 제형물의 50 중량％까지 차지할 수 있는 충진재 물질을 포함할 수 있다. 그러한 물질의 예로서 셀룰로오스 유도체 (예, 카르복실메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 기타 통상적으로 사용되는 약제학적 부형제를 들 수 있다.

코어의 한쪽 면 또는 양면에 적용된 피복의 두께는 전형적으로 50 μm 내지 500 μm, 더욱 일반적으로는 약 70 μm 내지 약 200 μm일 것이다.

선택적으로, 사용 도중 조직에 부착되도록 의도되지 않는 상기 시트의 표면은 비-부착성 물질로 피복될 수 있다. 가장 바람직하게는, 그러한 물질은 합성 중합체이다. 적합한 중합체의 예로서 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 들 수 있다. 그러한 비-부착성 피복을 갖는 시트는 목표 조직 (상기 시트의 아래면이 적용되는)에만 부착되고 조직 주변 (예, 흉막 또는 복막)에는 부착되지 않을 것이다. 상기 비-부착성 피복은 가시광선-흡수 발색단을 포함하여 시트의 비-조직 접촉 표면의 확인을 가능하게 할 수 있다. 적합한 발색단의 예는 메틸티오니늄 클로라이드이다.

비-부착성 피복은 또한 바람직하게는 구멍과 함께 형성된다. 그러한 경우, 구멍은 코어의 구멍과 유사한 배열, 및 유사한 구멍 사이 간격으로 형성될 수 있다. 그러나 비-부착성 피복의 구멍은 코어의 것보다는 어는 정도 작은, 예를 들면 50 μm 내지 1 mm의 직경을 갖는 것이 바람직하다.

시트의 물리적 형태

상기 시트는 전형적으로 0.05 내지 10 mm, 전형적으로 0.05 내지 2 mm, 더욱 일반적으로는 0.05 내지 0.5 mm, 예를 들면 약 200 μm 또는 300 μm 또는 400 μm의 총 두께를 갖는다.

상기 시트는 몇 평방 밀리미터에서 수십 평방 센티미터의 크기로 생산되거나, 이어서 절단될 수 있다.

상기 제형물 및 시트의 치료적 응용

본 발명에 따르는 제형물 및 시트는 신체의 내부 및 외부 표면의 양자에 적용하기 적합하며, 즉 이들은 신체의 외부 (예, 피부) 또는 통상의 및 최소 침습 외과술을 포함하여, 수술 과정 도중 노출되는 내부 기관의 표면과 같은 내부 표면에 국소적으로 적용될 수 있다.

본 발명에 따르는 제형물 및 시트는 다음 분야의 외과적 응용에 특히 적합하다:

흉부/심혈관

일반 외과

ENT

비뇨기과

구강/턱얼굴

정형외과

신경학

위장병학

안과

부인과/산과

가능한 용도를 이하에 더 상세히 기재한다.

상처 치유

상기 제형물 및 시트의 분해가능한 성질은 이들이 내부 및 국소적 과정 모두에서 상처 치유를 지지 및 촉진할 수 있음을 의미한다. 일단 상기 제형물 및(또는) 시트가 분해하기 시작하면, 섬유모세포가 안쪽으로 움직이고 세포 외 매트릭스의 성분을 침착시키기 시작할 것이다. 따라서 상기 제형물 및 시트는 내부 또는 외부 드레싱으로 사용될 수 있다. 뿐만 아니라 피부 세포 증식을 촉진하는 것으로 알려진 성장 인자 및 cAMP와 같은 인자가 상기 제형물에 첨가되어 치유 과정을 도울 수 있다. 상기 시트는 습기 및 감염성 물질의 투과를 억제하도록 고안되어, 특히 화상의 치료에 유용할 수 있다.

피부 폐쇄

상기 제형물 및 시트는 상처 폐쇄를 촉진하기 위해 (봉합사 대신) 국소적으로 적용될 수 있다. 이는 흉터 형성을 감소시킬 수 있다는 점에서 유익한 효과를 가질 수 있고, 따라서 상기 제형물 및 시트는 소수술 (사고 및 응급 부서) 도중 미용의 목적으로 유용할 수 있다. 시트의 자가-부착 성질은 그것을 신속하게 적용하기 쉽게 만든다.

탈장 복구

상기 시트는 탈장 복구 과정에서 보강을 제공하는 데 사용될 수 있다. 자가-부착성 부착은, 이미 약화된 부위에서의 봉합사 또는 스테이플을 필요로 하는 통상의 외과적 보강 메쉬 제품이 직면한 잠정적인 문제를 극복한다. 그러한 과정을 위한 시트는 요구되는 조직 복구의 정도에 따라 단기 또는 장기 내구성을 갖도록 고안될 수 있다. 상기 시트는 또한 스테이플의 적용을 견딜 수도 있을 것이다.

문합

상기 제형물 및 자가-부착성 시트는 혈관, 도관 및 방광 이식, 및 위장관과 같은 접합된 관형 구조에서 신속한 봉합 및 누출 방지 수단을 제공한다. 상기 시트의 조직 복구를 지지하는 능력은 신경 복구에 사용될 경우 특히 가치가 있을 것이다.

큰 영역의 조직의 봉합

상기 제형물 및 시트의 양호한 봉합 및 취급 성질은 그들의 자가-부착 성질 및 넓은 표면적을 덮는 능력과 조합되어, 이들이 절제된 조직 표면 - 특히 광범위 출혈이 문제가 되는 부위 (예, 간) - 을 봉합하는 데 특별히 유용할 수 있음을 의미한다. 상기 시트는 또한 그러한 부위에서의 조직 복구를 위한 이상적인 지지체 매트릭스를 제공한다. 이는 신경 외과술에 따르는 뇌-척수액의 누출을 제한하기 위해서도 적용가능할 것이다.

공기 누출의 봉합

전술한 패치 성질 외에도, 상기 제형물 및 시트의 높은 인장 강도 및 양호한 고유 탄성 (조직-반응성 작용기의 수화 및 반응 후)이 이들을 폐, 특히 폐 절제술에 따르는 공기 누출을 봉합하는 데 특히 적합하게 한다. 다시, 봉합을 수행한 후, 상기 시트는 상기 부위에서 조직 복구를 위한 이상적인 지지체 매트릭스를 제공한다.

지혈

상기 제형물 및 시트는 출혈 부위에 적용되어 물리적 장벽으로서 작용할 수 있다. 상기 제형물 및 시트의 조직-반응성 물질이 단백질을 고정화함으로써 지혈을 촉진할 수 있다.

치료제 투여

약물 및 여타 치료제 (성장 인자와 같은 생물학적 활성 물질, 및 심지어는 세포 및 세포 성분을 포함하는)가 상기 제형물 및 시트의 성분을 형성하는 데 사용된 용액(들)에 첨가되거나, 상기 제형물 및 시트의 제조에 사용되기 전 성분들에 공유 결합될 수 있다. 원하는 부위에 적용된 후 일단 상기 제형물 또는 시트가 자리에 놓이면, 약물은 확산에 의해 또는 상기 약물이 방출되는 시간에 따라서 그것이 분해되도록 상기 제형물 또는 시트를 고안함으로써 서서히 방출될 것이다. 방출 속도는 상기 제형물 및 시트를 적절히 고안함으로써 제어될 수 있다. 따라서 상기 제형물 및 시트는 알려진 양의 약물을 전신적으로 또는 정확한 국소에 전달하기 위한 수단을 제공할 수 있다. 상기 약물은 제형물의 성분에 직접 결합되거나 제형물 중에 단순히 분산될 수 있다.

수술 후 유착의 방지

수술 후 유착, 인접한 조직 간에 원치 않는 연결 조직의 형성은 주된 수술-후 합병증을 일으킬 수 있는 심각한 문제이다. 이는 예를 들면 추가의 외과적 시술을 필요로 하게 될 수 있는 장염전을 일으킬 수 있는 창자 수술에서 특별한 문제점이다. 본 발명에 따르는 자가-부착 성질을 갖는 시트 물질을 외과술 과정에 노출된 조직에 적용하는 것은 그 조직과 이웃하는 조직 사이의 수술-후 유착을 방지하는 데 효과적일 수 있다.

최소 침습 과정

생검, 삽입 장치, 치료제의 전달 및 외과술 과정의 수행에 의해 조직 시료를 채취하기 위한 최소 침습 기술의 사용이 종래의 "절개" 수술에 대한 대체적 선택으로서 급속히 발전하고 있다. 최소 침습 과정은 전형적으로 환자에 대하여 보다 적은 통증, 흉터 형성, 보다 빠른 회복 시간 및 보다 적은 수술-후 합병증, 뿐만 아니라 건강 관리 비용 절감의 결과를 가져온다. 작은 열쇠 구멍 크기의 외과적 절개를 통해 삽입되는 특수하게 고안된 기기를 이용하여 과정이 수행된다. 상기 제형물 및 시트는 기존의 특수하게 고안된 최소 침습 외과술 기기 및 투관침 (trocar) 계를 통해 신체 내부로 도입될 수 있고, 상기 시트는 적절한 크기 및 형태로 형태화 또는 제조될 수 있다. 상기 제형물의 형태 또한 분말, 정제, 펠렛, 테이프/조각/외과용 거즈 및 여타 3-D 매트릭스의 전달을 가능케 하도록 개조될 수 있다. 자가 부착 제형물의 사용은 접근이 제한된 조직의 취급, 폐쇄 및 복구와 관련된 기술적 곤란을 상당히 감소시킬 것이다. 뿐만 아니라, 상기 시트 성질은 그들이 공기, 혈액 또는 유체의 누출의 봉합 또는 치료제의 전달에 특히 적합하게 만든다.

본 발명을 이제, 단지 예시의 목적으로, 이하의 실시예를 들어 보다 상세히 설명할 것이다.

실시예 1

NHS -활성화된 PVP - co - PAA 의 합성

(a) 아크릴산과 N-비닐-2- 피롤리돈의 중합

중합체는 도 3에 나타낸 바와 같이 N-비닐-2-피롤리돈 및 아크릴산 같은 단량체의 중합에 의해 형성되었다.

중합을 개시하기 위해 자유 라디칼, 이온성 (양이온성 또는 음이온성), 열적, UV, 산화환원 등과 같은 다수의 방법이 사용될 수 있다. 자유 라디칼 중합이 바람직한 중합 방법이고 2,2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (AIBN)이 바람직한 개시제이다. AIBN은 두 개의 라디칼로 분해되고 이것이 그 후 도 4에 나타낸 바와 같이 비닐 단량체 (아크릴산)에서 탄소-탄소 이중 결합을 공격할 수 있다.

이는 조합, 불균형 등을 통해, 사슬 성장이 종결될 때까지 계속될 것이다.

반응 용매는 N,N'-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 100℃보다 높은 비점을 갖는 임의의 다른 적합한 용매일 수 있다. 톨루엔이 통용되는 바람직한 용매이다.

전형적인 중합 방법은 다음과 같다:

용매를 반응 플라스크에 넣는다. 일반적으로 단량체 1 그램 당 약 5 내지 10 ml의 용매가 충분하다. 선택된 개시제로부터 자유 라디칼이 생성되기 충분한 온도까지 상기 플라스크를 오일욕에서 가열한다. 개시제로서 AIBN을 사용할 경우 80 내지 85℃가 적정 온도이다. 무산소 질소를 상기 용매를 통해 버블링하여 임의의 용존 산소를 제거한다. 산소는 또한 같은 방식으로 단량체로부터 제거된다. 개시제를 용매에 가하고 용해되도록 둔다. 상기 단량체를 가하고 용기를 폐쇄한다. 질소 송입관 및 배기 바늘이 사용될 수도 있다.

약 3 내지 24 시간 동안 방치하여 반응을 진행시킬 수 있다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 5:1 헥산/이소프로판올에 의한 침전에 이어 여과에 의해 상기 용매/중합체 용액으로부터 중합체를 단리한다. 상기 중합체로부터 모든 잔량의 중합 용매를 제거하기 위해 디에틸 에테르로 연속적으로 세척할 것이 필요하다. 연속적인 디에틸 에테르 세척 후, 중합체를 일정한 중량이 되도록 감압 하에 건조시킨다.

전형적인 반응 조건을 표 1에 나타낸다:

용매 (부피)	단량체 (g)		AIBN (g)	T (℃)	시간 (시간)	수율	Mw	Mn	다분산성 지수 (Mw/Mn)
용매 (부피)	아크릴산	N-비닐-2-피롤리돈	AIBN (g)	T (℃)	시간 (시간)	수율	Mw	Mn	다분산성 지수 (Mw/Mn)
톨루엔 (100ml)	1.5 (20몰％)	8.5 (80몰％)	0.02 (0.125％)	80	3	-	-	-	-
톨루엔 (100ml)	0.7 (10몰％)	9.3 (90몰％)	0.02 (0.125％)	80	3	54％	80040	38800	2.0
톨루엔 (100ml)	0.7 (10몰％)	9.3 (90몰％)	0.04 (0.25％)	80	3	58％	74240	38340	1.9
DMF (100ml)	0.7 (10몰％)	9.3 (90몰％)	0.02 (0.125％)	80	3	62％	54000	25150	2.1
톨루엔 (100ml)	0.5 (7.5몰％)	9.5 (92.5몰％)	0.02 (0.125％)	80	3	-	-	-	-
톨루엔 (100ml)	0.35 (5몰％)	9.65 (95몰％)	0.02 (0.125％)	80	3	-	-	-	-

(b) 디시클로헥실카보디이미드의 존재 하에 PVP - co - PAA 와 N- 히드록시숙신이미드의 반응

디시클로헥실카보디이미드 (DCC)의 존재 하에 PVP-co-PAA와 N-히드록시숙신이미드의 반응으로부터 NHS-활성화된 PVP-co-PAA를 형성하였다 (도 5).

0.094 몰의 아크릴산 반복 단위를 함유하는 PVP-co-PAA 10 g을 100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서 교반하면서 무수 N,N'-디메틸포름아미드 50 ml에 용해시켰다. 상기 중합체 용액에 0.01 몰의 N-히드록시숙신이미드 (1.15 g)를 가하고 용해되도록 두었다.

DCC (2.06 g)를 60℃의 오븐에서 용융시켜 상기 중합체 용액에 가하였다. 이를 실온에서 적어도 24 시간 동안 교반하였다. 백색 침전 (디시클로헥실우레아)의 형성이 관찰되었다. 24 시간 후 상기 침전물을 여과에 의해 제거하고, 상기 플라스크와 필터를 소량의 무수 DMF로 세척하였다. 상기 중합체를 5:1 헥산/이소프로판올 중 침전 및 여과에 의해 단리하였다. 그 중합체를 무수 디에틸 에테르로 반복 세척함으로써 더 정제하였다. 수율은 50％ 내지 70％였다.

실시예 2

NHS -활성화된 PVP - co - PAA 의 또다른 합성

(a) 중합 반응

400 ml의 무수 톨루엔을 둥근 바닥 플라스크 내에서 80±2℃로 오일욕 또는 이소맨틀 (isomantle)을 이용하여 가열하였다. 톨루엔을 통해 무산소 질소를 적어도 30 분 동안 버블링하여 용매로부터 산소를 제거하였다. 2 ml의 톨루엔에 용해된 0.1 g (0.006 몰)의 아조-이소-부티로니트릴 (AIBN)을 주사기를 이용하여 반응 플라스크에 가하고, 곧 이어서 45.02 g (0.406 몰)의 1-비닐-2-피롤리돈 및 7.02 g (0.092 몰)의 아크릴산을 가하였다. 반응을 80±2℃에서 17 시간 동안 질소 하에 두었으며, 상기 중합체는 톨루엔에 불용성이며 반응이 진행됨에 따라 백색 침전을 형성하였다. 17 시간 후, 추가로 0.1 g (0.006 몰)의 AIBN을 가하고, 반응을 1 시간 동안 더 80±2℃로 유지하여 임의의 잔류하는 단량체를 중합시켰다. 상기 중합체를 신속하게 교반되는 1:1 헥산:디에틸 에테르 2000 ml에 붓고 이어서 10 내지 16 μm 필터를 이용하여 여과함으로써 단리하였다. 그 중합체를 200 ml의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시키고 약 60 분 동안 교반한 후 10 내지 16 μm 필터를 통해 여과하였다. 상기 중합체를 신속하게 교반되는 5:1 헥산:이소프로판올 약 2000 ml에서 침전시키고 10 내지 16 μm 필터를 이용하는 여과에 의해 단리하였다. 모든 잔량의 DMF 및 톨루엔을 디에틸 에테르 500 ml를 이용한 3 회의 세척 및 여과에 의해 제거하였다. 상기 중합체를 60℃에서 진공 하에 적어도 72 시간 동안 건조시켰다.

(b) NHS - 에스테르화

중합체의 산 함량을 1.0M NaOH에 대한 적정에 의해 계산하였다.

20 g의 중합체를 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에서 자석 교반기를 이용하여 무수 DMF 160 ml에 용해시켰다. 4.28 g (0.037 몰)의 NHS를 가하고 용해되도록 두었다. 7.67 g (0.037 몰)의 디시클로헥실디카보디이미드를 10 ml의 무수 DMF에 용해시켜 상기 중합체/NHS 용액에 가하였다. 상기 플라스크를 봉하고 반응을 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. DMF 불용성 물질인 디시클로헥실우레아가 반응 부산물로서 형성되었고 이는 반응 용액 중에 존재하는 백색 침전으로서 분명하였다. 96 시간 후 디시클로헥실우레아를 10 내지 16 μm 필터를 이용하는 여과에 의해 제거하고, 상기 중합체를 1275 ml의 5:1 헥산:이소프로판올을 이용하는 침전에 의해 단리하였다. 이를 10 내지 16 μm 필터를 이용하는 여과에 의해 제거하였다. 상기 중합체를 170 ml의 DMF에 용해시키고 1275 ml의 5:1 헥산:이소프로판올 중 3 회 더 침전시킴으로써 더 정제하였다. 마지막 침전 후 상기 중합체를 미세한 백색 분말이 수득될 때까지 170 ml의 디에틸 에테르에서 신속하게 교반하여 세척하였다. 이를 60℃에서 진공 하에 적어도 72 시간 동안 건조시켰다.

실시예 3

NHS -활성화된 PVP -co- PAA 와 동결 건조된 알부민의 배합

a) NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀ 공중합체 (즉 80 몰％의 비닐 피롤리돈-유래된 단위 및 20 몰％의 아크릴산-유래된 단위로 구성된 공중합체)의 분말을 동결 건조된 돼지 알부민 (Sigma Aldrich; pH 10.5로 미리 완충됨)과 배합하였다 (1:1, 2:1 및 4:1의 비율).

b) NHS-활성화된 PVP₇₀-co-PAA₃₀ 공중합체 (70 몰％ 비닐 피롤리돈:30 몰％ 아크릴산)의 분말을 동결 건조된 인체 알부민 (pH 10.5로 미리 완충된 Baxter 인체 알부민 용액 20％))과 배합하였다 (1:1).

c) NHS-활성화된 PVP₇₀-co-PAA₃₀ 공중합체의 분말을 동결 건조된 돼지 알부민 (pH 10.5로 미리 완충됨)과 배합하였다 (2:1).

실시예 4

NHS -활성화된 PVP - co - PAA 와 동결 건조된 알부민의 배합 및 간 조직에의 적용

a) NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀의 분말을 동결 건조된 돼지 알부민 (Sigma Aldrich; pH 10.5로 미리 완충됨)과 배합하고 (1:1) 촉촉한 간 조직 상에 전달하였다. 상기 분말은 신속하게 재수화되어 (5 분 미만) 점착 강도를 제공하는 겔을 형성할 뿐 아니라 아래에 놓인 조직 표면에 대하여 강한 부착을 나타내었다.

b) NHS-활성화된 PVP₇₀-co-PAA₃₀의 분말을 동결 건조된 인체 알부민 (pH 10.5로 미리 완충된 Baxter 인체 알부민 용액 (20％))과 배합하고 (1:1), 촉촉한 간 조직 상에 전달하였다. 상기 분말은 신속하게 재수화되어 (5 분 미만) 점착 강도를 제공하는 겔을 형성할 뿐 아니라 아래에 놓인 조직 표면에 대하여 강한 부착을 나타내었다.

실시예 5

NHS -활성화된 PVP - co - PAA 와 동결 건조된 돼지 알부민의 배합 및 압축된 원판 형성에 뒤따르는 간 조직에의 적용

NHS-활성화된 PVP₇₀-co-PAA₃₀ 공중합체의 분말을 동결 건조된 돼지 알부민 (pH 10.5로 미리 완충됨)과 배합한 다음 (2:1), 얇은 (두께 2 mm 미만) 원판으로 압축하고, 이를 촉촉한 간 조직 상에 전달하였다. 상기 원판은 간 조직에 즉시 부착되었고 1 시간에 걸쳐 점차 재수화되어 점착 강도를 제공하는 겔을 형성할 뿐 아니라 아래에 놓인 조직 표면에 대하여 강한 부착을 나타내었다.

실시예 6

분말화된 NHS -활성화된 PVP ₈₀ - co - PAA ₂₀ 및 pH 10.5로 미리 완충된 동결 건조된 돼지 알부민 ( PSA )과 부형제의 배합

NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀ 및 PSA (1:1) 분말을 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리(비닐 피롤리돈) 및 미세결정성 셀룰로오스 같은 부형제와 배합하였다. 분말화된 혼합물을 두께 2 mm 미만의 원판으로 압축하였다. 상기 원판을 즉시 촉촉한 돼지 간 조직에 부착시키면 수용액에 함침 시 재수화되었다. 수용액에 1 시간 동안 함침 후, 그들은 가교된 겔로서 조직에 부착을 유지하였다. 부착은 11.5％ 내지 50％ w/w의 NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀ 및 PSA 농도에서 수득되었다.

실시예 7

본 발명에 따르는 시트의 개략적 설명

도 6은 본 발명에 따라 제조된 전형적인 시트의 구조를 (비례적 치수가 아니라 도식적임) 보여준다. 상기 시트는 규칙적인 배열의 구멍 (5)을 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLG)로 된 필름 (1) 형태의 코어를 포함한다. 조직-반응성 제형물의 층 (2,3)을 상기 조직-반응성 제형물이 상기 구멍들의 내부에 침투하여 그를 채우도록 필름 (1)의 양면 위에 압축하였다. 마지막으로, 역시 PLG로 된 비-부착성 층 (4)을 상기 시트의 한쪽 표면에 적용하였다. 상기 비-부착성 층 (4) 또한 천공되었고, 그 구멍 (6)은 코어 필름 (1)의 구멍 (5)보다 작았다.

상기 비-부착성 층 (4)은 식별할 수 있는 색상을 비-부착성 표면에 부여함으로써 그 표면을 확인하게 하는 (따라서 시트의 어느 면이 조직에 적용될 것인지를 나타내는) 발색단을 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 시트의 양면이 두 표면의 반사도의 차이에 의해 분별될 수도 있다.

실시예 8

다층 시트 제형물의 제조

본 실시예는 실시예 6에서 도식적으로 설명한 구조를 갖는 다층 조직-부착성 시트의 제조를 기재한다. 상기 시트는 그 양면에 NHS-활성화된 PVP-co-PAA의 미립자 혼합물이 적용된 PLG 코어를 포함한다. PLG 장벽 층이 상기 시트의 한쪽 면에 적용되었다.

8.1 폴리 ( DL - 락티드 -코- 글리콜리드 ) 코어 필름의 제조

상기 코어 필름은 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)(PLG)의 10％ w/w 디클로로메탄 용액으로부터 성형에 의해 제조되었다. 상기 코어 필름은 300 μm K 바 (아르 케이 프린트 코트 인스투르먼트사 (R K Print Coat Instruments Ltd; 영국 로이스톤 소재))를 이용하여 10％ 중합체 용액을 실리콘 종이 상에 펴바름으로써 제조되었다. K 바는 특정 농도의 용액으로부터 특정 두께의 필름을 정확하게 제조하기 위한 장치이다. 건조 후, 코어 필름의 두께는 30 μm였다.

8.2 PLG 장벽 필름의 제조

24 μm K 바를 사용한 것 외에는 상기 코어 필름과 유사한 방식으로 장벽 필름을 제조하였다. 건조 후, 상기 장벽 필름의 두께는 3 μm였다.

8.3 구멍의 제조 및 폴리 ( DL - 락티드 -코- 글리콜리드 ) 코어 및 장벽 필름의 절단

다음 단계는 코어 및 장벽 필름을 천공하는 것이었다. 이는 이러한 목적으로 적응된 프레스 형태의 가열된 천공 장치를 이용하여 수행되었다. 상기 프레스를 가열된 판과 꼭 맞추어, 그 아래 측에서 피라미드형 돌출의 규칙적인 배열이 형성되었다.

구멍은 상기 가열된 판에 필름에 대하여 압력을 가함으로써 만들어졌다. 이는 상기 중합체 필름을 연화시켰고, 이는 그 자체를 작은 피라미드 주위에 재분포시켰다. 상기 코어 필름을 천공하기 위해, 가열된 판을 90℃로 조정하고 10 초 동안 가압하였다. 상기 장벽 필름은 90℃의 온도를 이용하여 감소된 가압 압력에서 5 초 동안 천공되었다. 코어 필름의 경우 구멍 크기는 1.3 mm였고 2.5 mm의 중심 간 거리를 가졌으며, 상기 장벽 필름 구멍 크기는 0.5 mm였고 2.5 mm의 중심 간 거리를 가졌다. 천공된 필름을 그 후 크기로 절단하였는데, 이는 본 구현예에서 39.8 mm 직경의 원이었다. 천공 도중 필름 재료의 재분포로 인하여, 필름 두께는 코어 필름의 경우 90 μm로 장벽 필름의 경우 8 내지 10 μm로 증가하였다.

8.4 NHS -활성화된 PVP - co - PAA 의 제조

NHS-활성화된 PVP-co-PAA를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

8.5 동결 건조된 완충된 인체 혈청 알부민의 제조

인체 알부민 20％ 용액을 pH 10.5의 탄산 나트륨/인산 나트륨 용액과 혼합하여 동결 건조된 완충된 인체 혈청 알부민 (FDBHSA)을 제조하였다. 상기 용액을 동결 건조하면, 균일하게 분포된 탄산 나트륨과 인산 나트륨을 함유하는 분말화된 인체 알부민이 남았다.

상기 pH 10.5의 탄산 나트륨/인산 나트륨 용액은 다음과 같이 제조되었다:

31.729 g (0.30 몰)의 무수 탄산 나트륨을 무균의 250 ml 들이 유리병에 칭량하여 넣었다. 약 200 ml의 주사용 물을 가하고 상기 무수 탄산 나트륨을 롤러 믹서 상에서 혼합하여 용해시켰다. 일단 탄산 나트륨이 완전히 용해되면, 상기 용액을 1000 ml 메스 플라스크에 붓고 주사용 물로 1000 ml로 만들었다.

3.560 g (0.03 몰)의 1염기성 인산 나트륨을 롤러 믹서 상에서 유리병에 들어있는 약 50 ml의 주사용 물에 용해시켜 인산 나트륨 용액을 제조하였다. 이를 100 ml 메스 플라스크에 붓고 주사용 물을 이용하여 100 ml로 만들었다.

두 용액을 470 ml의 탄산 나트륨 용액 대 90 ml의 인산 나트륨 용액의 비율로 혼합하였다. 상기 두 용액을 완전히 혼합하고 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) pH 측정기를 이용하여 pH를 검사하였다. 용액의 pH는 pH 10 내지 11의 범위여야 한다. pH가 너무 낮으면, 탄산 나트륨 용액을 가하고, 너무 높으면 인산 나트륨 용액을, pH가 원하는 범위 내에 있을 때까지 가한다.

인체 알부민 20％ 용액을 pH 10.5를 갖는 탄산 나트륨/인산 나트륨 1:1 v/v과, 롤러 믹서 상의 유리병 내에서 약 30 분 동안 혼합하였다. 완전히 혼합되었을 때, 인체 알부민/탄산 나트륨/인산염 용액을 도자기 접시에 붓고 약 -60℃의 냉동기에서 동결시켰다. 상기 알부민 용액이 완전히 동결되었을 때, 이들을 에드워즈 슈퍼모듈리오 (Edwards Supermodulyo) 동결 건조기의 건조 챔버로 옮겼다. 상기 챔버를 봉하고 진공을 가하였다. 선반에는 열을 가하지 않고 알부민을 적어도 72 시간 동안 그 동결 건조기 내에 두었다. 수득된 진공은 최소 10^-1 mbar였다.

건조되면, 상기 물질을 동결 건조기에서 꺼내고 막자와 공이 또는 전기 밀을 이용하여 미세 분말로 분쇄하였다.

8.6 혼합된 NHS -활성화된 PVP - co - PAA / FDBHSA 분말의 제조

NHS-활성화된 PVP-co-PAA 및 FDBHSA를 막자와 공이로, 미세 분말이 수득될 때까지 함께 분쇄하였다. 분쇄된 분말을 그 후 롤러 믹서 상에서 사용 전에 30 분 동안 혼합하여 두 성분이 완전히 일체화되는 것을 보장하였다.

8.7 다층 시트의 제조

최종 생성물을 두 펠렛 사이에서 압축에 의해 스페칵 (Specac) FT-IR 40 mm 다이에서 조립하였다. 마무리된 생성물이 펠렛에 점착되는 것을 방지하기 위해 실리콘 종이의 조각을 사용하였다.

다이 중 첫번째 펠렛과 함께, 실리콘 종이 원판을 상기 공동에 놓고, 150 mg 분량의 분쇄된 분말을 상기 실리콘 종이 위에 산재시켰다. 상기 분말은 약 주걱 또는 플런저 (plunger)로, 분말이 다이의 전체 바닥을 균일하게 덮도록 주의 깊게 조작되었다. 39.8 mm 직경의 천공된 코어 필름을 분말 층의 상단 위에 놓고, 그 필름이 편평하며, 밑에 있는 분말 층과 접촉하여 상기 분말이 코어 필름의 구멍을 채우도록 그를 단단히 압축하였다. 두 번째 150 mg 분획의 분말을 상기 천공된 PLG 코어 필름 상에 산재시키고 다시 가만히 평평하게 하였다.

천공된 장벽 층을 실리콘 종이의 두 번째 조각 위에 놓고 상기 두 번째 분말 층의 상단 위에 위치시켰다.

두 번째 다이 펠렛을 도입하고, 상기 조립된 다이를 압축기 내에 넣어 2 톤의 압력으로 30 초 동안 압축하였다. 그 후 최종 생성물을 펠렛 사이에서 꺼내었다. 최종 생성물의 두께는 325 내지 425 μm 범위였다.

장벽 층이 적용된 시트의 면은 광택있는 외관을 가졌고 따라서 조직-반응성 면의 무광 표면으로부터 분별가능하였다.

실시예 9

조직에 대한 시트의 적용

통상의 외과적 기술에 따라 조직 표면을 준비하였다. 시트를 조직 표면 위에 (및 필요하다면) 그 주위에, 조직에 만족스런 접촉을 보장하도록 적당한 압력으로 적용하였다. 적용 후, 상기 시트를 염수로 수화시킬 수 있다.

실시예 10

부착 강도의 측정

시험 물질의 갓 실시된 간 또는 폐 조직에 대한 부착 강도를 시험하기 위해 유니버설 시험기 (UTM, Zwick/Roell BZ2,5)를 사용하였다. 시험 과정의 세부 사항을 이하에 요약한다.

조직의 작은 부분 (4 cm x 4 cm x 1 cm (깊이))을 준비하여 시험 기계의 바닥에 목적을 위해 만들어진 홀더 내에 놓았다. 조직의 표면에 물을 분무하였다. 시험 견본 (이후에 제거 가능하도록 부착된 시료 홀더를 이용)을 적당한 힘으로 조직 표면 상에 놓아 완전한 접촉을 보장하였다. 상기 물질을 조직 상에 5 분 동안 방치한 다음, 추가의 5 분 동안 물에 완전히 잠기게 하였다. 상기 조직을 적합한 클램프를 이용하여 자리에 고정시키면서, 시료 홀더의 접혀진 끝을 UTM의 그립 내에 삽입하였다. 상기 시료가 그립과 일직선이 되는 것을 보장하도록 적절히 위치시켰다. 다음, 그립을 시험 시료로부터 180°에서 움직임으로써 시료를 조직으로부터 제거하였다. UTM 소프트웨어 (Zwick TestXpert ver 9.0)가 상기 시험 물질의 부착 에너지 (mJ)를 계산하는 데 사용될 수 있다. 다양한 조성으로 된 분말 조성물에 대하여 부착 시험을 수행하였다.

표 II는 압축된 필름을 조성의 함수로서 시험하여 얻은 데이터를 보여준다.

시험 매체 기질	조직 반응성 물질	가교성 물질	성분의 비	평균 부착 에너지 (SD)/mJ (n=6)
돼지 간	NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀	인체 알부민	4:1	1.3 (0.29)
돼지 간	NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀	인체 알부민	1:4	1.0 (0.43)
돼지 간	NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀	인체 알부민	1:1	1.0 (0.27)

표 II에 나타낸 결과는 NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀ 및 동결 건조된 인체 알부민의 공-분말 제형물의 부착 성능을 보여준다.

추가의 연구에서, 표 III은 PLG 필름의 각 면으로 압축된 활성 공-분말을 갖는 PLG 필름 중 구멍의 개수의 함수로서 연구된 시트 제형물의 (13 mm 직경 원판) 부착 시험 결과를 보여준다. 사용된 분말은 4:1 비의 NHS-활성화된 PVP₈₀-co-PAA₂₀ 및 인체 알부민이었다.

시험 매체	13 mm 직경 시트에서 구멍의 개수	평균 부착 에너지 (SD)/mJ (n=6)
돼지 간	0	0.39 (0.14)
돼지 간	10	0.75 (0.25)
돼지 간	20	1.14 (0.37)

표 III에 나타난 결과는 다층 시트의 부착 에너지가 PLG 내부 필름 중 구멍의 수에 비례함을 보여준다.

Claims

미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질을 포함하며, 상기 중합성 및(또는) 가교성 물질이 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질과의 혼합물로 존재하는 조직-부착성 제형물.
제 1 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질 대 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질의 비가 0.1:1 내지 10:1인 제형물.
제 2 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질 대 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질의 비가 0.2:1 내지 1:1인 제형물.
제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-반응성 작용기가 이미도 에스테르, p-니트로페닐 카보네이트, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭시드, 이소시아네이트, 아크릴레이트, 비닐 술폰, 오르토피리딜-디설파이드, 말레이미드, 알데히드 및 요오도아세트아미드로 구성된 군에서 선택되는 제형물.
제 4 항에 있어서, 조직-반응성 작용기가 N-히드록시숙신이미드 에스테르인 제형물.
제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-반응성 작용기를 포함하는 한 종류의 물질을 함유하는 제형물.
제 1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-반응성 작용기를 포함하는 두 종류의 물질을 함유하는 제형물.
제 1 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질이 중합체 전구체의 유도체화에 의해 형성되는 제형물.
제 8 항에 있어서, 중합체 전구체의 모든 또는 실질적으로 모든 사용가능한 부위가 유도체화된 제형물.
제 8 또는 9 항에 있어서, 중합체 전구체가 카르복실산 또는 알코올 작용기를 함유하는 제형물.
제 10 항에 있어서, 중합체 전구체가 자당, 셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택되는 제형물.
제 10 항에 있어서, 중합체 전구체가 2종 이상의 단량체의 중합에 의해 형성되고, 상기 단량체의 적어도 1종은 카르복실산 기 또는 또다른 물질과 반응하여 산 작용기를 형성할 수 있는 기를 함유하는 제형물.
제 12 항에 있어서, 단량체가 N-비닐-2-피롤리돈, 아크릴산, 비닐 아세테이트, 비닐 아세트산, 모노-2-(메타크릴로일옥시)에틸 숙시네이트, 메타크릴산, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 2-히드록시프로필 메타크릴레이트 및 (폴리에틸렌 글리콜) 메타크릴레이트로 구성된 군에서 선택되는 제형물.
제 12 또는 13 항에 있어서, 중합이 자유 라디칼 개시제에 의해 개시되는 제형물.
제 14 항에 있어서, 개시제가 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, 라우로일 퍼옥시드 및 과아세트산으로 구성된 군에서 선택되는 제형물.
제 12 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 전구체가 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체인 제형물.
제 16 항에 있어서, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체가 0.60 미만, 더욱 바람직하게는 0.40 미만의 아크릴산-유래된 단위의 몰비를 갖는 제형물.
제 16 항에 있어서, 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체가 0.025 내지 0.25의 아크릴산-유래된 단위의 몰비를 갖는 제형물.
제 7 내지 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 전구체가 N-히드록시숙신이미드로 유도체화되어 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질을 형성하는 제형물.
제 19 항에 있어서, 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질이 폴리(N-비닐-2-피롤리돈-코-아크릴산) 공중합체의 N-히드록시숙신이미드 에스테르인 제형물.
제 20 항에 있어서, 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질이 0.05 내지 0.50의 아크릴산-유래된 단위 및 0.50 내지 0.95의 비닐 피롤리돈-유래된 단위의 몰비를 갖는 제형물.
제 1 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형물 중 조직-반응성 작용기를 포함하는 물질의 농도가 10 내지 50％ w/w인 제형물.
제 1 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 다당류, 폴리락테이트, 폴리올 및 단백질, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 제형물.
제 1 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 복수의 1차 아미노 또는 티올 기를 함유하는 화학적으로 개질된 폴리알킬렌 글리콜이거나 이를 더 포함하는 제형물.
제 23 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 가교된 제형물.
제 23 또는 25 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 알부민인 제형물.
제 26 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 돼지, 소 또는 인체 알부민인 제형물.
제 1 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합성 및(또는) 가교성 물질이 7보다 높은 pH로 완충된 제형물.
제 1 내지 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 구조적 중합체 (structural polymer), 계면활성제, 가소제 및 기타 부형제에서 선택된 1종 이상의 추가 성분을 더 포함하는 제형물.
제 1 내지 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 제형물을 구성하는 입자가 5 μm 내지 500 μm, 더욱 바람직하게는 5 μm 내지 100 μm 범위의 중간 크기를 갖는 제형물.
상기 코어가 천연 유래의 또는 합성의 중합체 물질의 코어로 구성된 다층 구조를 가지며, 제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따르는 조직-부착성 제형물로 적어도 한쪽 면이 피복된 시트.
제 31 항에 있어서, 코어가 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 및 부티로- 및 발레로락톤과 같은 여타 폴리락톤과 같은 α-히드록시 산을 기재로 하는 중합체 또는 공중합체로 구성된 군에서 선택된 중합체 물질을 포함하는 시트.
제 31 항에 있어서, 코어가 알기네이트, 폴리히드록시알카노에이트, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 프로필렌 글리콜, 수용성 유리 섬유, 전분, 셀룰로오스, 콜라겐, 심막 (pericardium), 알부민, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에테르에테르케톤, 폴리프로필렌 및 폴리테트라플루오로에틸렌으로 구성되는 군에서 선택된 중합체 물질을 포함하는 시트.
제 30 내지 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 천공된 시트.
제 34 항에 있어서, 규칙적인 배열의 구멍을 가지고, 상기 구멍이 50 μm 내 지 2 mm의 직경을 가지며, 인접한 구멍은 100 μm 내지 5 mm의 중심-대-중심 간격을 두고 형성되어 있는 시트.
제 35 항에 있어서, 구멍이 코어의 전체 표면적의 5％ 내지 80％를 차지하는 시트.
제 30 내지 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 0.005 내지 5 mm의 두께를 갖는 시트.
제 30 내지 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직-부착성 제형물이, 둘 다 미립자 형태인 조직-반응성 작용기를 함유하는 물질 및 중합성 및(또는) 가교성 물질의 배합물을 코어의 한쪽 면 또는 양면 위에 기계적으로 압축함으로써 코어에 적용된 시트.
제 38 항에 있어서, 코어가 상기 물질의 배합물로 양면에 피복된 시트.
제 39 항에 있어서, 한쪽 표면이 비-부착성 물질로 피복된 시트.
제 40 항에 있어서, 비-부착성 물질이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락티드 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 구성된 군에서 선택되는 시트.
제 41 항에 있어서, 비-부착성 피복이 가시광선-흡수 발색단을 포함하는 시트.
제 42 항에 있어서, 가시광선-흡수 발색단이 메틸티오니늄 클로라이드인 시트.
제 40 내지 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-부착성 물질의 피복이 천공된 시트.
조직-반응성 작용기를 함유하는 중합체, 및 조직-반응성 작용기가 아니지만 매트릭스가 적용되는 조직의 표면의 기들과 수소 결합을 형성할 수 있는 기를 함유하는 중합체를 포함하는, 신체의 내부 또는 외부 표면에 국소적으로 적용하기 적합한 생체적합성 및 수화성 조성물.
제 45 항에 있어서, 조직-반응성 기가 이미도 에스테르, p-니트로페닐 카보네이트, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 에폭시드, 이소시아네이트, 아크릴레이트, 비닐 술폰, 오르토피리딜-디설파이드, 말레이미드, 알데히드 및 요오도아세트아미드로 구성된 군에서 선택되고, 수소 결합을 형성할 수 있는 기가 아미드, 락탐, 카르보닐, 카르복실, 히드록실 및 에테르 기에서 선택되는 조성물.
제 45 또는 46 항에 있어서, 조직-반응성 기 및 수소 결합을 형성할 수 있는 기가 동일 중합체 내에 존재하는 조성물.
제 47 항에 있어서, 조직-반응성 기가 조직-반응성 에스테르 기이고, 수소 결합을 형성할 수 있는 기가 아미드 또는 락탐 기인 조성물.
제 48 항에 있어서, 중합체가 활성화된 PVP-co-PAA인 조성물.
제 49 항에 있어서, 중합체가 NHS-활성화된 PVP-co-PAA인 조성물.
제 45 내지 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 시트, 패치, 필름 등의 형태인 조성물.
천연 유래의 또는 합성의 중합체 물질로 이루어진 코어를 형성하고, 상기 코어의 적어도 한쪽 면을 미립자 형태인 천연 유래의 또는 합성의 중합성 및(또는) 가교성 물질 및 조직-반응성 작용기를 포함하는 미립자 물질의 배합물을 포함하는 조직-부착성 제형물로 피복하는 것을 포함하는, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트의 제조 방법.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 조직 표면에 적용하는 것을 포함하는, 조직 표면을 또다른 조직에 접합시키거나 조직 표면을 봉합하는 방법.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 상처 치유를 향상시키기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 상처 폐쇄를 촉진시키기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 탈장 복구 과정에서 보강을 제공하기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 혈관과 같은 접합된 관형 구조물의 봉합을 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 절제된 조직 표면의 봉합에 있어서의 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 폐에서의 공기 누출을 봉합하기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 지혈을 촉진하기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 약물 또는 여타 치료제를 전달하기 위한 용도.
제 1 내지 30 항 중 어느 한 항에 따른 제형물, 제 31 내지 44 항 중 어느 한 항에 따른 시트 또는 제 45 내지 51 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 수술-후 유착을 예방하기 위한 용도.