CN114209873B - 生物可吸收的组织封闭贴片及其制备方法 - Google Patents

生物可吸收的组织封闭贴片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物可吸收的组织封闭贴片及其制备方法，该贴片包括：载体层，其包括具有成膜性的聚合物；组织粘附层，其具有组织接触面和与其相对的载体结合面，所述组织粘附层包含具有组织反应性多官能团的聚合物，所述组织反应性多官能团包括马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，所述聚合物还具有羧基和吡咯烷酮基。本发明的组织粘附层包含具有组织反应性多官能团的聚合物，本发明的组织封闭贴片在湿态环境下仍然能够保持持久的粘附力，可有效避免组织封闭贴片在用于湿态创面时因粘附持久度不足造成的脱落问题。

Description

生物可吸收的组织封闭贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种在医学外科组织封闭中使用的膜类外科封闭材料，具体而言，本发明涉及一种具有组织反应性官能团且生物可吸收的组织封闭贴片及其制备方法。
背景技术
临床上，在外科手术之后通常会出现伤口渗漏、出血或体液(例如，脑脊液等)渗出等并发症。通常使用外科封闭材料粘附于出现渗漏或出血的部位形成临时屏障，允许伤口进一步愈合。
理想的外科封闭材料应当具有如下特点：无毒、具有生物相容性和生物可吸收性、在湿态环境下仍然具有较强的组织粘附力和机械性能、易于使用并且成本低等。足够的粘附强度是外科封闭材料首先需要考虑的问题，尤其是在湿态环境下具有足够的粘附强度尤为重要。中国专利文献CN101378791B公开了一种N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸和丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯形成的三元共聚物(PVP-co-PAA-co-PAA-NHS)为主要成分的外科封闭贴片，此类贴片在施用于组织创面之后琥珀酰亚胺与组织蛋白结合形成酰胺键，酰胺键在贴片与组织之间形成较强的粘附力，然而，此类外科封闭贴片在长时间处于湿态环境中时酰胺键会发生水解，导致粘附力降低，无法保持持久的粘附强度，未等创面愈合贴片就会发生脱落。
在外科实际使用中，需要使用外科封闭材料进行封闭的创面通常是出现了渗漏或出血的创面，这种创面会长时间处于湿态环境中，因此，理想的外科封闭贴片应当在湿态组织创面上具有持续较高的粘附强度，直至创面愈合。
发明内容
针对现有技术中的外科封闭贴片无法在湿态环境中保持持久的粘附强度这一缺陷，本发明提供一种生物可吸收的组织封闭贴片，其包括：
载体层，其包括具有成膜性的聚合物；以及
组织粘附层，其具有组织接触面和与其相对的载体结合面，所述组织粘附层包含具有组织反应性多官能团的聚合物，所述组织反应性多官能团包括马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，所述聚合物还具有羧基和吡咯烷酮基。
在本发明的一些实施方式中，在所述具有组织反应性多官能团的聚合物中，马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的摩尔比为1:5至5:1，在优选实施方式中，马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的摩尔比1:3至3:1。
在本发明的一些实施方式中，在所述具有组织反应性多官能团的聚合物中的羧基与马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基之和的摩尔比为1:9至9:1。
在本发明的示例性实施方式中，所述具有组织反应性多官能团的聚合物包括：N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物。
在本发明的一些实施方式中，载体层所包含的具有成膜性的聚合物选自下列物质中的一种或多种：聚酯，聚醚，聚己内酯，聚碳酸酯，聚乳酸，羧基封端的聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物和PEG改性三嵌段聚乳酸。在可选的实施方式中，所述载体层还可以是本领域已知的其他具有成膜性的聚合物。
在本发明的一些实施方式中，组织封闭贴片包括至少两层组织粘附层和至少一层支撑层，支撑层与组织粘附层交替层叠。所述支撑层包括具有成膜性的聚合物，优选与载体层采用同样的聚合物。
在本发明的一些实施方式中，本发明的组织封闭贴片在湿态环境下持续120小时保持粘附强度不低于1N。
另一方面，本发明还提供一种用于制备生物可吸收的组织封闭贴片的方法，其包括：
(i)提供载体层，所述载体层包括具有成膜性的聚合物；
(ii)在所述载体层上形成组织粘附层：提供具有羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的多官能团聚合物，将该聚合物溶解于溶剂中并随后涂覆于所述载体层，从而在载体层上形成组织粘附层，得到组织封闭贴片。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，提供具有羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的多官能团聚合物包括：
(a)将N-乙烯吡咯烷酮和丙烯酸共聚得到聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物；
(b)将上述聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物溶于溶剂中并加入N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，在脱水剂的作用下使聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物与所加入的N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，从而得到N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，在步骤(b)中，所述N-羟乙基马来酰亚胺和所述N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比为1:5至5:1，优选为1:3至3:1。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物与N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺之和的投料摩尔比为1:9至9:1。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，所述提供载体层包括：将具有成膜性的聚合物溶解于有机溶剂中形成溶液，采用涂膜器将该溶液涂布形成载体层，随后进行干燥处理。
本发明的组织封闭贴片的组织粘附特性来源于组织粘附层中所包含的具有组织反应性多官能团的聚合物。组织反应性官能团是指能够与组织表面蛋白质结构中特性基团进行偶联反应形成共价键的化学基团/官能团。组织表面的蛋白质由多种氨基酸组成，如赖氨酸、谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸等，氨基酸含有特异性的偶联靶点，如氨基，巯基等。因此，本发明基于多种组织反应性官能团聚合物与组织表面特异性靶点偶联反应形成共价键的思路。例如，氨基可以与本发明组织粘附层中的琥珀酰亚胺活性酯反应形成酰胺键，马来酰亚胺活性酯可以与巯基进行迈克尔加成形成稳定的硫醚键，两者协同作用，显著提高本发明的组织粘附性能。同时，其他的作用力类型，如范德华力相互作用、氢键、离子键相互作用等，在本发明的组织封闭贴片的粘附性也起到键合作用。
本发明的组织封闭贴片相对于现有技术具有如下有益效果：
本发明的组织封闭贴片的组织粘附层包含具有组织反应性多官能团的聚合物，其中包含的双功能组织反应性基团马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基协同作用，与组织表面的氨基和巯基形成共价键合，具体而言，琥珀酰亚胺基能够与创面的组织蛋白中的氨基形成酰胺键，马来酰亚胺基能够与创面的组织蛋白中的巯基结合形成稳定的硫醚键，硫醚键即使在湿态环境中也不发生解离。因此，本发明的组织封闭贴片在湿态环境下仍然能够保持持久的粘附力，直至创面愈合，从而有效避免组织封闭贴片在用于湿态创面时因粘附持久度不足造成的脱落问题。
附图说明
图1是根据本发明的实施例1的组织封闭贴片的红外吸收谱图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施例仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成限定。
实施例1
本实施例的组织封闭贴片通过如下步骤制备得到：
(1)制备载体层：
用于形成载体层或支撑层的聚合物制备：将10g聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50，Mw＝100000Da)颗粒溶于100ml二氯甲烷/丙酮(v/v＝8:2)中，配置成10％w/v的溶液。
用刮膜器在硅油涂层离型纸上涂布成厚度5μm的载体层，连同离型纸一起放入真空烘箱，40℃下处理30min，待用。
(2)制备组织粘附层：
用于形成组织粘附层的组织反应性多官能团聚合物的制备：
a.将61.1g N-乙烯吡咯烷酮(NVP(0.55mol))和39.6g丙烯酸(AAc(0.55mol))溶于100g去离子水，搅拌混合均匀，再加入占单体总量的5％wt的光引发剂，4℃条件下，避光条件下搅拌混合均匀，紫外光条件下聚合10min，得到聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)二元共聚物；
b.将步骤(a)得到的二元共聚物溶于1500ml DMF，向其中加入N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺(N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的总投料摩尔量为0.275mol，两者投料摩尔比为1:1)以及0.275mol二环己基碳化二亚胺，室温下进行缩合反应持续120h，随后进行纯化(包括过滤，萃取)以除去残留的DMF溶剂和二环己基碳化二亚胺，干燥得到N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物；
c.将步骤(b)得到的共聚物溶解于甲醇/二氯甲烷的混合溶液，使用刮膜器将该共聚物溶液涂覆到干燥后的PLGA载体层上，放入40℃真空干燥箱，干燥时间为30min，形成组织粘附层。随后在该粘附层上涂布步骤(1)制备的PLGA溶液，并且进行同样干燥；再次重复涂布组织粘附层，得到交替结构的组织封闭贴片#1，厚度为50μm。
使用ATR-FTIR室温对于组织封闭贴片#1进行红外图谱测试，其吸收谱图如图1所示。从图1中可以看出，形成组织粘附层的多官能团聚合物包含羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，相应的红外特征吸收峰如下：ATR-FTIR:2938cm-1(丙烯酸，C-H),1809cm-1 1780cm-1(丙烯酸琥珀酰亚胺酯，C＝O),1698cm-1(吡咯烷酮，C＝O),1622cm-1(吡咯烷酮，C＝O),694cm-1(马来酰亚胺，CH＝CH)。
根据上述制备步骤可知，实施例1获得的组织封闭贴片包括：载体层和组织粘附层，其中，载体层为聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，组织粘附层具有组织接触面和与其相对的载体结合面，组织粘附层由N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物形成，具有羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，其中，马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基作为双功能组织反应性基团可协同与创面的组织蛋白共价键合，由此形成的组织封闭贴片能在用于湿态环境的创面时保持持久的粘附力。此外，为了提高组织封闭贴片的机械强度，还包括与组织粘附层交替层叠的PLGA支撑层，两者形成交替结构。
实施例2
实施例2采用与实施例1相同的制备方法，两者的区别在于：实施例2在制备组织粘附层的步骤(b)中N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比改为3:1，保持这两者的总投料摩尔量仍然为0.275mol，由此得到组织封闭贴片#2。
实施例3
实施例3采用与实施例1相同的制备方法，两者的区别在于：实施例3在制备组织粘附层的步骤(b)中N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比改为5:1，保持这两者的总投料摩尔量仍然为0.275mol，由此得到组织封闭贴片#3。
实施例4
实施例4采用与实施例1相同的制备方法，两者的区别在于：实施例4在制备组织粘附层的步骤(b)中N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比改为1:3，保持这两者的总投料摩尔量仍然为0.275mol，由此得到组织封闭贴片#4。
实施例5
实施例5采用与实施例1相同的制备方法，两者的区别在于：实施例5在制备组织粘附层的步骤(b)中N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比改为1:5，保持这两者的总投料摩尔量仍然为0.275mol，由此得到组织封闭贴片#5。
此外，为了便于比较，采用与上述实施例相同的制备方法，在制备组织粘附层的步骤(b)中不添加N-羟乙基马来酰亚胺仅添加0.275mol的N-羟基琥珀酰亚胺，得到对照样品#6。
同样，采用与上述实施例相同的制备方法，在制备组织粘附层的步骤(b)中不添加N-羟基琥珀酰亚胺仅添加0.275mol的N-羟乙基马来酰亚胺，得到对照样品#7。
为了便于更好地理解本发明实施例的组织封闭贴片相对于现有技术的有益效果，以下对实施例1-5的组织封闭贴片#1-#5和对照样品#6和7在湿态环境下的粘附性能进行测试。
1.粘附强度测试
按照ASTM F 2258-05《拉伸状态下组织粘合剂强度特性的标准试验方法》对上述实施例1-5制备得到的组织封闭贴片#1至#5以及对照样品#6和#7进行粘附强度测试。简言之，准备待测试粘结面积为2.5cm*2.5cm的组织封闭贴片样品，使用氰基丙烯酸酯胶水将测试样品和新鲜猪肝粘合至铝制模具，并用万能测试机进行拉拽分离试验。所有的测试都在10mm/min的恒定拉拽速度下进行，以测定组织封闭贴片样品与组织之间的粘附失效之前的最大负载，即，粘附强度。测试结果如下表1所示。
表1.组织封闭贴片样品#1至#5和对照样品#6和#7的粘附强度测试结果
Figure BDA0003364360880000071
从上表1的测试结果可以看出，在本发明的组织封闭贴片的组织粘附层中虽然引入了组织反应性双功能官能团马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，但仍然保持良好的组织粘附力。
2.粘附持久性测试
按照与上述1中相同的测试方法测试组织封闭贴片样品的粘附持久性，区别在于，在测试样品与猪肝的粘合强度之前，将粘附后的样品和猪肝浸没在生理盐水中，保存0-120h(模拟湿态创面环境)。分别测量不同时间点(0h、24h、96h、120h)的粘附强度，测试结果如表2所示。
表2.组织封闭样品#1至#5和对照样品#6和#7的粘附持久性测试结果
Figure BDA0003364360880000081
从表2的测试结果可以看出，本发明的组织封闭贴片在湿态环境中粘附于组织持续120小时后仍然具有较强的粘附力，在浸泡于生理盐水120小时之后其粘附于组织的粘附强度仍然不低于1N。由此可见，本发明的组织封闭贴片在湿态环境下仍然能够保持持久的粘附强度。
对于对照样品#6而言，由于在组织粘附层中不具有马来酰亚胺酯基，无法与组织蛋白形成稳定的硫醚键，因此在湿态环境下粘附持久性较差，在生理盐水中浸泡120小时后粘附强度仅有0.13N，如果将这种组织封闭贴片用于湿态环境创面，则在创面愈合之前就会发生贴片脱落。
对于对照样品#7而言，由于在组织粘附层中不具有聚琥珀酰亚胺酯基，无法与组织蛋白形成粘附力较强的酰胺键，因此其初始粘附性就较弱，粘附强度为1.743N，而在生理盐水中浸泡120小时后粘附强度仅有0.77N，这种组织封闭贴片即便不处于湿态环境中，其粘附强度也不够强，随着在生理盐水中浸泡时间的增加，其粘附强度衰减并不是很快，由此也能看出马来酰亚胺基与组织蛋白形成比较稳定的硫醚键，但是因为其初始粘附强度较低，也无法避免贴片脱落。
由本发明的实施例制备的组织封闭贴片的粘附性能测试结果可以看出，由于本发明的组织粘附层具有双功能组织反应性基团，两者协同作用，显著提高了组织封闭贴片在湿态环境的粘附持久性，有效确保组织封闭贴片在用于湿态环境的创面时保持持久的粘附强度，直至创面愈合。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此，依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (9)

1.生物可吸收的组织封闭贴片，其包括：
载体层，其包括具有成膜性的聚合物；以及
组织粘附层，其具有组织接触面和与其相对的载体结合面，所述组织粘附层包含具有组织反应性多官能团的聚合物，所述组织反应性多官能团包括马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基，所述聚合物还具有羧基和吡咯烷酮基，
其中，
在所述具有组织反应性多官能团的聚合物中，马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的摩尔比为1:5至5:1，
所述组织封闭贴片在湿态环境下持续120小时保持粘附强度不低于1N。
2.如权利要求1所述的组织封闭贴片，其中，在所述具有组织反应性多官能团的聚合物中，马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的摩尔比为1:3至3:1。
3.如权利要求1所述的组织封闭贴片，其中，在所述具有组织反应性多官能团的聚合物中，羧基与马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基之和的摩尔比为1:9至9:1。
4.如权利要求1所述的组织封闭贴片，其中，所述具有组织反应性多官能团的聚合物包括N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物。
5.如权利要求1所述的组织封闭贴片，包括至少两层组织粘附层和至少一层支撑层，支撑层与组织粘附层交替层叠。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组织封闭贴片，其中，所述具有成膜性的聚合物选自下列物质中的一种或多种：聚己内酯，聚碳酸酯，聚乳酸，羧基封端的聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物和PEG改性三嵌段聚乳酸。
7.用于制备生物可吸收的组织封闭贴片的方法，其包括：
(i)提供载体层，所述载体层包括具有成膜性的聚合物；
(ii)在所述载体层上形成组织粘附层：提供具有羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的多官能团聚合物，将该聚合物溶解于溶剂中并随后涂覆于所述载体层，从而在载体层上形成组织粘附层，得到组织封闭贴片，
其中，提供具有羧基、吡咯烷酮基、马来酰亚胺酯基和琥珀酰亚胺酯基的多官能团聚合物包括：
(a)将N-乙烯吡咯烷酮和丙烯酸共聚得到聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物；
(b)将上述聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物溶于溶剂中并加入N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，在脱水剂的作用下使聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物与所加入的N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺发生缩合反应，从而得到N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺修饰的聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物，
其中，在步骤(b)中，所述N-羟乙基马来酰亚胺和所述N-羟基琥珀酰亚胺的投料摩尔比为1:5至5:1，
所述组织封闭贴片在湿态环境下持续120小时保持粘附强度不低于1N。
8.如权利要求7所述的方法，其中，在所述多官能团聚合物中，聚(乙烯吡咯烷酮-丙烯酸)共聚物与N-羟乙基马来酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺之和的投料摩尔比为1:9至9:1。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述提供载体层包括：将具有成膜性的聚合物溶解于有机溶剂中形成溶液，采用涂膜器将该溶液涂布形成载体层，随后进行干燥处理。
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