CN113952500B - 一种单面粘附的组织粘合贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种单面粘附的组织粘合贴片及其制备方法，包括组织粘附层和耗散层，其中，所述组织粘附层添加至耗散层任一表面；所述组织粘附层具有与组织粘附的表面，并提供组织粘附性的聚合物基体；所述耗散层包括具有生物相容性的聚合物和增韧剂。本发明的组织粘合贴片粘合性能强，与组织贴合后能迅速粘附达到闭合伤口止血的作用；粘合贴片仅单面粘附，占有的活性粘合剂成分含量较低，氨基酸成分含量较高，生物相容性好；贴片背面不产生粘附，同时对组织细胞、蛋白不产生粘附，防止术后黏连问题。

Description

一种单面粘附的组织粘合贴片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用贴片的技术领域，尤其是指一种单面粘附的组织粘合贴片及其制备方法。

背景技术

临床上组织创伤伤口闭合是个不可避免的过程，传统的缝合手术会对组织造成二次损伤，并且操作时间长，易造成感染风险。组织粘合贴片以其方便操作、对创伤伤口闭合效率高而不产生二次损伤逐渐被重视，其可以取代缝合线在一些外科创伤伤口闭合中的应用。然而作为内科植入型组织粘合贴片对其生物相容性提出了更高的要求，如生物相容性、生物降解性能以及对周围正常组织的保护。

现有技术中有与组织贴片相似功能的液态粘合剂，在固化后可以实现组织伤口闭合，但是固化过程中依然容易被组织血液稀释造成不稳定的粘合，同时大量粘合剂会进入血液循环系统的弊端。而粘合贴片却能更为快速稳定的闭合伤口，但是现有的粘合贴片大部分都基于液态粘合剂部分固化后保留了其未完全反应的化学物质与组织表面进行化学作用达到牢固粘合的作用，而在体内使用过程中，降解代谢带来的毒性作用以及对周围正常组织粘附造成的附加损伤缺陷阻碍了组织粘合贴片进一步的发展。

发明内容

本发明的第一目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种可实现与组织快速粘合、力学性能稳定、生物可降解、防组织黏连的单面粘附的组织粘合贴片。

本发明的第二目的在于提供一种单面粘附的组织粘合贴片的制备方法。

本发明的第一目的通过下述技术方案实现：一种单面粘附的组织粘合贴片，包括组织粘附层和耗散层，其中，所述组织粘附层添加至耗散层任一表面；所述组织粘附层具有与组织粘附的表面，并提供组织粘附性的聚合物基体；所述耗散层包括具有生物相容性的聚合物和增韧剂。

进一步，所述组织粘附层包括与聚合物基体进行交联的一种或多种基团的聚合物，该聚合物包括四臂聚乙二醇氨基、八臂聚乙二醇氨基中的一种或两种。

进一步，所述聚合物基体是能够渗透的。

进一步，所述聚合物基体包括丙烯酸酯基、琥珀酰亚胺酯基、异氰酸酯基、醛基、羧基、酚羟基中的一种或多种组成的聚合物。

进一步，所述聚合物基体由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、聚乙二醇二琥珀酰亚胺酯、四臂聚乙二醇四琥珀酰亚胺酯、六臂聚乙二醇六琥珀酰亚胺酯、八臂聚乙二醇八琥珀酰亚胺酯中的一种或多种组成。

进一步，所述具有生物相容性的聚合物为N-丙烯酰氧基甘氨酸，包括聚氨基酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、明胶、壳聚糖、海藻酸、透明质酸中的任意一种或至少两种的混合物。

进一步，所述增韧剂包括聚乙二醇二丙烯酸酯、明胶、聚异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺中的一种或多种；和/或包括三价铁离子、二价钙离子无机盐中的任意一种或至少两种的混合物。

进一步，所述组织粘附层的厚度为50～200μm，所述组织粘附层与耗散层的厚度比为1：1～1：3。

进一步，还包括防黏连层，所述耗散层设置于组织粘附层和防黏连层之间。

进一步，所述防黏连层包括两性离子聚合物，所述两性离子聚合物包括聚羧酸甜菜碱丙烯酰胺、聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱中的至少一种。

进一步，所述防黏连层的厚度为100～500μm。

本发明的第二目的通过下述技术方案实现：一种单面粘附的组织粘合贴片的制备方法，包括以下步骤：

配制两性离子聚合物单体和光引发剂混合溶液A，光引发聚合所述混合溶液A得到防黏连层；

配制具有生物相容性的聚合物单体、增韧剂和光引发剂混合溶液B涂覆至防黏连层表面上，光引发聚合所述混合溶液B得到耗散层；

配制提供组织粘附性聚合物基体单体、光引发剂混合溶液C涂覆至耗散层表面上，光引发聚合所述混合溶液C得到组织粘附层，至此便完成组织粘合贴片的制备。

进一步，所述两性离子聚合物单体为2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱。

进一步，所述光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂和α-酮戊二酸中的任意一种。

进一步，所述具有生物相容性的聚合物基体单体为甘氨酸丙烯酸酯。

进一步，所述增韧剂为异丙基丙烯酰胺。

进一步，所述提供组织粘附性聚合物基体单体为丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇二丙烯酸酯。

进一步，所述2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱质量百分数为1％～30％。

进一步，所述甘氨酸丙烯酸酯质量百分数为1％～30％。

进一步，所述异丙基丙烯酰胺质量百分数为1％～20％。

进一步，所述聚乙二醇二丙烯酸酯浓度为0.05％～10％。

进一步，所述聚乙二醇二丙烯酸酯分子量为700～20000Da。

进一步，光引发聚合时间为0～0.5h。

本发明与现有技术相比，具有如下优点与有益效果：

1、本发明的组织粘合贴片粘合性能强，与组织贴合后能迅速粘附达到闭合伤口止血的作用。

2、本发明的组织粘合贴片仅单面粘附，占有的活性粘合剂成分含量较低，氨基酸成分含量较高，生物相容性好。

3、本发明的组织粘合贴片背面不产生粘附，同时对组织细胞、蛋白不产生粘附，防止术后黏连问题。

附图说明

图1为具体实施方式中提供的一种单面粘附的组织粘合贴片的剖视图。

具体实施方式

下面对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

如图1所示，本发明提供了一种单面粘附的组织粘合贴片，包括组织粘附层1和耗散层2，其中，所述组织粘附层1添加至耗散层2任一表面；所述组织粘附层1具有与组织粘附的表面，并提供组织粘附性的聚合物基体；所述耗散层2包括具有生物相容性的聚合物和增韧剂。耗散层2与组织粘附层1通过界面共价键合物理缠绕作用形成致密的结合，同时可以对组织粘附层1与组织粘合过程中吸收的机械能进行传递弱化，增强组织粘附层1的稳定性。

在一个具体示例中，组织粘附层包括与聚合物基体进行交联的一种或多种基团的聚合物，该聚合物包括四臂聚乙二醇氨基、八臂聚乙二醇氨基中的一种或两种。氨基与带有活性官能团的聚合物基体反应，进一步地可以提高活性聚合物基体的内部交联强度而不会对其渗透作用产生明显的下降，更进一步地提高贴片整体的粘合强度。进行交联后的聚合物基体形成致密的三维网络结构，产生的粘附效果提高，进一步地，交联过高导致组织粘附层弹韧性下降，粘附效果降低。

在一个具体示例中，聚合物基体是可渗透的。渗透性增强了组织粘附层与耗散层物理结合作用力和化学作用力，如共价键、氢键以及机械互锁作用。

在一个具体示例中，聚合物基体包括丙烯酸酯基、琥珀酰亚胺酯基、异氰酸酯基、醛基、羧基、酚羟基中的一种或多种组成的聚合物。

在一个具体示例中，聚合物基体由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、聚乙二醇二琥珀酰亚胺酯、四臂聚乙二醇四琥珀酰亚胺酯、六臂聚乙二醇六琥珀酰亚胺酯、八臂聚乙二醇八琥珀酰亚胺酯中的一种或多种组成。

在一个具体示例中，具有生物相容性的聚合物包括聚氨基酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、明胶、壳聚糖、海藻酸、透明质酸中的任意一种或至少两种的混合物。进一步地，提高了贴片整体的生物相容性。

在一个具体示例中，具有生物相容性的聚合物为N-丙烯酰氧基甘氨酸。

在一个具体示例中，增韧剂包括聚乙二醇二丙烯酸酯、明胶、聚异丙基丙烯酰胺、聚丙烯酰胺中的一种或多种；和/或，

增韧剂包括三价铁离子、二价钙离子无机盐中的任意一种或至少两种的混合物。

在一个具体示例中，组织粘合贴片还包括防黏连层；耗散层设置于所述组织粘附层和所述防黏连层之间。进一步地，组织粘附层本身具有润滑效果以及低物理摩擦系数，更进一步地，组织粘附层不粘附成纤维细胞以及蛋白类物质，对临床上因组织创伤产生的渗透液或现有生物相容性良好缺易粘附细胞的粘合材料导致的组织黏连提出了进一步的创造。

在一个具体示例中，防黏连层包括两性离子聚合物，该两性离子聚合物包括聚羧酸甜菜碱丙烯酰胺、聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱中的至少一种。

在一个具体示例中，组织粘附层的厚度为50～200μm，组织粘附层与所述耗散层的厚度比为1：1～1：3。

在一个具体示例中，防黏连层的厚度为100～500μm。

本发明还提供了上述组织粘合贴片的制备方法，包括如下制备步骤：

配制两性离子聚合物单体和光引发剂混合溶液A，光引发聚合所述混合溶液A得到防黏连层；

配制具有生物相容性的聚合物单体、增韧剂和光引发剂混合溶液B涂覆至防黏连层表面上，光引发聚合所述混合溶液B得到耗散层；

配制提供组织粘附性聚合物基体单体、光引发剂混合溶液C涂覆至耗散层表面上，光引发聚合所述混合溶液C得到组织粘附层，至此便完成组织粘合贴片的制备。

在一个具体示例中，两性离子聚合物单体为2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱，其质量百分数为1％～30％。

在一个具体示例中，光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂和α-酮戊二酸中的任意一种。

在一个具体示例中，具有生物相容性的聚合物基体单体为甘氨酸丙烯酸酯；增韧剂为异丙基丙烯酰胺。

在一个具体示例中，甘氨酸丙烯酸酯质量百分数为1％～30％；异丙基丙烯酰胺质量百分数为1％～20％。

在一个具体示例中，提供组织粘附性聚合物基体单体为丙烯酸、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯和聚乙二醇二丙烯酸酯。

在一个具体示例中，聚乙二醇二丙烯酸酯浓度为0.05％～10％；聚乙二醇二丙烯酸酯分子量为700～20000Da。

在一个具体示例中，光引发聚合时间为0～0.5h。

以下结合多个实施例和对比例对本发明上述组织粘合贴片进行更详细说明。

实施例1

1)防黏连层的制备：将2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱溶于去离子水得到30％(w/v)溶液，加入0.1％(w/v)α-酮戊二酸后涂刷于聚四氟乙烯模具中，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得约100μm厚防黏连层。

2)耗散层的制备：将N-丙烯酰氧基甘氨酸与异丙基丙烯酰胺溶于去离子水中，分别得到质量分数21％、9％的混合溶液，加入0.1％(w/v)α-酮戊二酸后涂刷至步骤1得到的防黏连层表面，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得200μm防黏连层。

3)组织粘附层的制备：将30％丙烯酸、1％丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、0.5％四臂聚乙二醇氨基、0.05％聚乙二醇二丙烯酸酯(分子量为700Da)、0.1％(w/v)α-酮戊二酸溶于去离子水中，搅拌混合均匀，涂刷至步骤2得到的防黏连层表面，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得100μm组织粘附层。

4)将步骤1)至步骤3)得到的贴片自然干燥即可得到组织粘合贴片。

实施例2

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为5％。

实施例3

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为20％。

实施例4

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为20％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量百分数为1％。

实施例5

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为5％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量百分数为5％。

实施例6

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为5％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量百分数为5％，步骤2)中异丙基丙烯酰胺的质量百分数为3％。

实施例7

与实施例1不同的是步骤3)中四臂聚乙二醇氨基的质量百分数为5％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量百分数为5％，步骤2)中N-丙烯酰氧基甘氨酸与异丙基丙烯酰胺的质量百分数分别为9％和3％。

实施例8

与实施例1不同的是步骤1)中2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱的浓度为15％。

实施例9

与实施例1不同的是步骤2)中异丙基丙烯酰胺的质量百分数为20％。

实施例10

与实施例1不同的是步骤3)中聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为10000Da。

实施例11

与实施例1不同的是步骤3)中粘附层厚度为50μm。

实施例12

与实施例1不同的是步骤1)中防黏连层厚度为500μm。

对比例1

与实施例1不同的是步骤3)不加入聚乙二醇二丙烯酸酯。

对比例2

与实施例1不同的是步骤3)不加入四臂聚乙二醇氨基。

对比例3

与实施例1不同的是步骤2)不加入异丙基丙烯酰胺。

测试评估

针对以上实施例和对比例得到的产品进行不同指标测试，采用ASTM F 2258-05《拉伸状态下组织粘合剂强度特性的标准试验方法》进行粘附性能测试；采用ASTM MethodF 2392-04《外科密封剂爆破强度标准试验方法》进行爆破压力测试；同时对测试样品弹性模量进行检测，所有样品针对同种测试时保持相同的条件和环境，测试结果如表1。

表1

通过表1中实施例1～7和对比例1～3结果可知，四臂聚乙二醇氨基对本发明的粘合贴片粘合强度具有显著影响，因为四臂聚乙二醇氨基在组织粘附层中起到一定的交联作用，过多含量会造成游离的丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯的含量减少，这会降低组织粘附层的界面粘附能力；此外四臂聚乙二醇氨基含量的提高对组织粘附层在耗散层中的渗透能力也有一定影响。本发明中涉及的聚乙二醇二丙烯酸酯组分在一定范围内提高能明显提高粘合强度和爆破压力。对于耗散层，N-丙烯酰氧基甘氨酸含量在一定范围内能增强粘合贴片的爆破压力，进一步提高贴片在组织应用过程中的稳定性，并且调节其含量，检测出的弹性模量和粘合强度都发生明显改变；其次通过实施例1和对比例3可知，异丙基丙烯酰胺加入对贴片的弹性模量的改变明显，进一步地会对组织粘附层吸收的能量耗散产生一定影响，更进一步地影响整体的粘合强度。

通过实施例8～13可以看出，聚乙二醇二丙烯酸酯分子量越大，对粘合强度具有明显的提升趋势，并且组织粘附层的厚度对粘合效果影响较大，但是对弹性模量改变不大。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种单面粘附的组织粘合贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)防黏连层的制备：将2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱溶于去离子水得到15％-30％w/v溶液，加入0.1％w/vα-酮戊二酸后涂刷于聚四氟乙烯模具中，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得100μm厚防黏连层；

2)耗散层的制备：将N-丙烯酰氧基甘氨酸与异丙基丙烯酰胺溶于去离子水中，分别得到质量分数21％、9％-20％的混合溶液，加入0.1％w/vα-酮戊二酸后涂刷至步骤1)得到的防黏连层表面，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得200μm厚防黏连层；

3)组织粘附层的制备：将30％丙烯酸、1％丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯、质量百分数0.5％、5％或20％四臂聚乙二醇氨基、质量百分数0.05％-1％聚乙二醇二丙烯酸酯、0.1％w/vα-酮戊二酸溶于去离子水中，搅拌混合均匀，涂刷至步骤2)得到的防黏连层表面，置于波长为365nm紫外光下聚合5分钟，即得100μm厚组织粘附层；其中，聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量为700Da-10000Da；

4)将步骤1)至步骤3)得到的贴片自然干燥即可得到组织粘合贴片。

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