CN115887737B - 一种生物体内可降解组织贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物体内可降解组织贴片及其制备方法，该组织贴片包括组织粘附层和组织防粘层，其中，所述组织粘附层包括聚(乙烯基吡咯烷酮‑丙烯酰基甘氨酸‑丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物，所述组织防粘层包括具有成膜性质的高分子聚合物。本发明的组织贴片不仅具有良好的组织粘合强度，而且具有良好的生物相容性，可避免现有技术中的组织贴片因丙烯酸导致的酸性过强问题，降低组织贴片对组织的刺激性，有利于细胞生长繁殖或存活，可有效促进组织愈合。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用组织粘合材料，具体而言，本发明涉及一种生物体内可吸收的多层组织贴片及其制备方法。
背景技术
组织粘合材料通常用于将伤口覆盖或密封以防止或减少伤口渗漏、出血或者体液渗出，与传统外科手术常使用缝合线、U形钉等方式将受伤或者手术后的组织结合在一起相比，传统外科手术结合方式难免出现组织的二次损伤、漏液等问题，组织贴片成为了缝合线、U形钉的代替物。优良的组织贴片应该生物可降解，并且具有生物相容性，这意味着组织贴片是无毒的，并且在人体内可以通过水解或者酶解等方式分解，通过呼吸系统或者泌尿系统排出体外，避免二次手术取出对患者构成伤害的风险。除此之外，组织贴片还应该不引起炎症或者免疫反应，或者将可能引起的炎症或者免疫反应控制到最小化，而且组织贴片对受损组织不应具有刺激作用或者抑制组织的愈合过程。
中国专利CN101378791B公开了一种组织粘合片，以N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯为原料合成的三元共聚物作为反应性官能团材料，虽然，该组织粘合片具有较好的组织粘附性，避免了诱发免疫反应的风险，但是，由于其中的三元共聚物采用丙烯酸为原料，该组织粘合片的酸性较强，导致其生物相容性差。虽然丙烯酸在三元共聚物中的摩尔占比仅约25％，但是丙烯酸带来的较强酸性不利于细胞生长繁殖或存活，不利于组织愈合；此外，组织贴片酸性较强还会损伤红细胞膜，存在着血浆游离血红蛋白增高引起毒性反应对肾脏等其它器官造成影响或者溶血释放磷脂引起血栓形成的风险。
发明内容
针对现有技术中的组织粘合贴片存在的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种生物体内可降解的组织贴片及其制备方法，该组织贴片不仅具有良好的组织粘附性，而且还具有良好的生物相容性。
为了实现上述发明目的，本发明的生物体内可降解组织贴片包括：
组织粘附层，所述组织粘附层包括聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物；
组织防粘层，所述组织防粘层包括具有成膜性质的高分子聚合物。
在本发明的一些实施方式中，在所述三元共聚物的合成原料中，丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比为1:4至4:1，在优选实施方式中，丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比为1:2至2:1。
在本发明的一些实施方式中，所述组织贴片的浸提液的pH值为5.5至6.5。
在本发明的一些实施方式中，所述组织贴片包含至少两层组织防粘层和至少一层组织粘附层，其中，组织粘附层与组织防粘层交替布置，并且，组织粘附层夹置于组织防粘层之间。
在本发明的一些实施方式中，所述组织粘附层中的乙烯基吡咯烷酮在所述三元共聚物中所占的摩尔百分数为50％。
在本发明的一些实施方式中，所述具有成膜性质的高分子聚合物选自下列聚合物中的一种或多种：聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乙二醇。
在本发明的一些实施方式中，所述组织贴片的粘合强度为2N至6N。
另一方面，本发明还提供一种用于制备生物体内可降解的组织贴片的方法，其包括：
形成组织防粘层：提供包含具有成膜性质的高分子聚合物的溶液，经浇铸、干燥后形成组织防粘层；
在经干燥的组织防粘层之上形成组织粘附层：提供包含聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的溶液，将该溶液浇铸于组织防粘层之上，干燥后形成组织粘附层，即可得到组织贴片。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，所述聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的制备包括以下步骤：
a)合成聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物：将丙烯酰基甘氨酸和乙烯基吡咯烷酮溶于溶剂中，在引发剂作用下发生自由基聚合反应，得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物溶液；
b)合成聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物：将预溶于溶剂的N-羟基琥珀酰亚胺溶液加入到步骤a)得到的聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物溶液中，在脱水剂作用下发生缩合反应得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，在步骤b)中，所述丙烯酰基甘氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为4:1至1:4或者1:2至2:1。
在本发明的制备方法的一些实施方式中，在经干燥形成的组织粘附层之上重复形成组织防粘层。
相对于现有技术中的组织贴片而言，本发明的组织贴片不仅具有良好的组织粘合强度，而且具有良好的生物相容性。具体而言，由于本发明的组织粘附层包括聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物，其浸提液pH值为5.5至6.5，可避免现有技术中的组织贴片因丙烯酸导致的酸性过强问题，降低组织贴片对组织的刺激性，有利于细胞生长繁殖或存活，可有效促进组织愈合。此外，本发明的组织贴片还具有良好的组织粘附性，满足组织贴片对于粘合强度的要求，其中所含的聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物中，聚乙烯基吡咯烷酮和聚丙烯酰基甘氨酸中的杂环胺、酰胺、羧基通过范德华力或者氢键作用为组织贴片与组织表面的初始接触提供良好的粘合力，而且，聚丙烯酰基甘氨酸中的羧基为羟基琥珀酰亚胺提供反应位点，由此得到聚丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯，该琥珀酰亚胺活性酯能够与组织表面的氨基、羰基等基团发生氨基反应或醛基反应等化学反应，使组织贴片与组织表面形成稳定的共价键，粘附力更强。
附图说明
图1是根据本发明的实施例1的组织贴片的红外吸收谱图。
具体实施方式
以下将结合具体实施方式和附图对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施方式仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成任何限定。
本发明的组织粘附层包括聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物，其中的琥珀酰亚胺活性酯基作为组织反应性功能基团，还包括具有成膜性质的吡咯烷酮基和与组织接触提供初始粘附强度的羧基。为了解决现有技术中存在的丙烯酸原料带来的酸性问题，本发明采用丙烯酰基甘氨酸替代原料丙烯酸，羧基支链链段的增加使组织粘片的酸性降低，可降低组织贴片对组织的刺激性，进而改善其生物相容性。并且，本发明进一步通过控制聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的单体投料比，使组织粘片在具有良好生物相容性的同时兼具良好的粘合性能。具体而言，在本发明的具体实施例中，丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比分别为1:1、4:1、2:1、1:2、1:4，由此得到的组织粘片的浸提液pH值均达到理想值(参见表1)，满足生物相容性要求，并且，相应的粘合强度也都达到组织粘片的使用要求(参见表2)。
本发明中的组织防粘层作为组织粘附层的载体层，需要具有一定的支撑强度，可采用本领域已知的方式制备而成，通常采用具有成膜性质的高分子聚合物，在本发明的具体实施例中，采用聚丙交酯-乙交酯(PLGA)制成。
实施例1
本实施例的组织贴片通过下述步骤制备得到：
(1)组织防粘层的制备：
具有成膜性质的聚合物溶液的制备：称取10g聚丙交酯-乙交酯(PLGA，该聚合物由50％丙交酯和50％乙交酯组成，Mw＝100kDa)固体颗粒，将其溶于100mL丙酮溶剂中，配制成浓度为10％w/v的溶液。
使用涂布器将10％w/v聚丙交酯-乙交酯溶液浇铸在聚甲醛(POM)板上，形成的涂布层具有大约8μm的厚度，且该层不从POM板上剥离，放入真空干燥箱，25℃干燥处理30min后形成组织防粘层。
(2)组织粘附层的制备：
a)丙烯酰基甘氨酸单体的制备：
向盛有50mL 3.2M碳酸钾水溶液的四口烧瓶中缓慢加入规定量的甘氨酸(10g，0.133mol)，室温条件下反应两小时，使H质子与碱充分反应，然后缓慢滴加等摩尔量的丙烯酰氯(12g，0.133mol)，在滴加结束后，室温条件下继续搅拌反应三小时。反应结束后采用乙醚对所得粗产物洗涤三次，然后加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯反复萃取三次，萃取液经过无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、干燥，得到丙烯酰基甘氨酸单体。
b)聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的制备：
加热150mL二甲基亚砜溶液至80℃，通氮气除去反应体系的氧气。向二甲基亚砜溶液加入步骤a)得到的丙烯酰基甘氨酸单体(12.9g，0.1mo l)、乙烯基吡咯烷酮(11.1g，0.1mol)，混合均匀后，加入0.14g偶氮二异丁腈，在80℃反应18小时，得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)。所得聚合物溶液冷却至室温，随后加入羟基琥珀酰亚胺(5.75g，0.05mol)至聚合物溶液，溶解完全后，加入溶于40mL N,N二甲基甲酰胺的二环己基碳二亚胺(10.32g，0.05mol)。在室温条件下搅拌反应96小时。反应结束后，使用布氏漏斗抽滤除去副产物二环己基脲，随后在搅拌下缓慢加入150mL异丙醇，搅拌5分钟后，再次加入450mL异丙醇沉淀出粗产物，过滤分离聚合物。所得聚合物在450mL异丙醇中洗涤三次，除去溶剂残留和杂质，然后在300mL乙醚中洗涤两次，除去异丙醇，最后在40℃真空干燥箱中干燥48小时以上，即可得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物。
c)组织粘附层和组织贴片的制备：将步骤b)得到的聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物溶解于二氯甲烷/甲醇(v/v，1/1)混合溶剂中，配制成7.5％w/v聚合物溶液，使用涂布器将该聚合物溶液浇铸在干燥后的组织防粘层上，随后放入真空干燥箱，25℃干燥处理30min，形成组织粘附层。然后在该组织粘附层浇铸一层步骤(1)配制的浓度为10％w/v的PLGA溶液，并且进行相同的干燥处理，形成组织防粘层，再次重复浇铸步骤b)配制的7.5％w/v三元共聚物溶液，形成组织粘附层，由此得到多层交替结构的组织贴片#1，该组织贴片具有大约35μm的厚度。
根据实施例1制备得到的组织贴片包括组织防粘层与组织粘附层，其中，两层组织防粘层之间插入一层组织粘附层，当组织粘附层与组织液接触后，丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯与组织液中的氨基反应，组织粘附层形成凝胶，而包裹在组织粘附层凝胶中的另一层组织防粘层，在其中起到支撑作用，提高组织贴片的机械强度。在该实施例中，组织防粘层为聚丙交酯-乙交酯，组织粘附层为聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物，其中，乙烯基吡咯烷酮和羧基与组织表面通过范德华力或氢键作用力表现出优良的初始粘合力，随后琥珀酰亚胺活性酯与组织表面氨基、羰基等基团发生氨基反应或醛基反应等化学反应，使组织贴片与组织表面形成稳定的共价键，为组织贴片与组织之间提供持久的粘附力。
使用ATR-FTIR在室温下对实施例1得到到组织贴片#1的组织粘附层进行红外图谱测试，其吸收谱图如图1所示。从图1中可以看出，形成组织粘附层的多官能团聚合物包含酰胺基、吡咯烷酮基、琥珀酰亚胺酯基，相应的红外特征吸收峰如下：3402.11cm-1(丙烯酰基甘氨酸，N-H)，1809.28cm-1，1780.13cm-1(琥珀酰亚胺酯基，C＝O)，1731.66cm-1，1655.31cm-1(吡咯烷酮基，C＝O)。
实施例2
实施例2的组织贴片的制备方法与实施例1的区别为：实施例2在制备聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的步骤b)中，丙烯酰基甘氨酸与羟基琥珀酰亚胺的单体投料摩尔比改为4:1，由实施例2得到具有多层交替结构的组织贴片#2。
实施例3
实施例3的组织贴片的制备方法与实施例1的区别为：实施例3在制备聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的步骤b)中，丙烯酰基甘氨酸与羟基琥珀酰亚胺的单体投料摩尔比改为2:1，实施例3得到具有多层交替结构的组织贴片#3。
实施例4
实施例4的组织贴片的制备方法与实施例1的区别为：实施例4在制备聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的步骤b)中，丙烯酰基甘氨酸与羟基琥珀酰亚胺的单体投料摩尔比改为1:2，实施例4得到具有多层交替结构的组织贴片#4。
实施例5
实施例5的组织贴片的制备方法与实施例1的区别为：实施例5在制备聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的步骤b)中，丙烯酰基甘氨酸与羟基琥珀酰亚胺的单体投料摩尔比改为1:4，实施例5得到具有多层交替结构的组织贴片#5。
为了更好地体现本发明的有益效果，以下提供对比例1与本发明进行比较，在该对比例中，组织防粘层与实施例1中的组织防粘层相同，组织粘附层由聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸-丙烯酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物形成，该对比例的组织贴片通过下述步骤制备得到：
(1)组织防粘层的制备：
具有成膜性质的聚合物溶液的制备：称取10g聚丙交酯-乙交酯(PLGA，该聚合物由50％丙交酯和50％乙交酯组成，Mw＝100kDa)固体颗粒，将其溶于100mL丙酮溶剂中，配制成浓度为10％w/v的溶液。
使用涂布器将10％w/v聚丙交酯-乙交酯溶液浇铸在聚甲醛(POM)板上，形成的涂布层具有大约8μm的厚度，且该层不从POM板上剥离，放入真空干燥箱，25℃干燥处理30min后形成组织防粘层。
(2)组织粘附层的制备：
具有组织反应性功能基团聚合物溶液的制备：
聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸-丙烯酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的制备：
加热150mL二甲基亚砜溶液至80℃，通氮气除去反应体系的氧气。向二甲基亚砜溶液加入丙烯酸单体(7.2g，0.1mol)、乙烯基吡咯烷酮(11.1g，0.1mol)，混合均匀后，加入0.11g偶氮二异丁腈，在80℃反应18小时，得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸)。所得聚合物溶液冷却至室温，随后加入羟基琥珀酰亚胺(5.75g，0.05mol)至聚合物溶液，溶解完全后，加入溶于40mL N,N二甲基甲酰胺的二环己基碳二亚胺(10.32g，0.05mol)。在室温条件下搅拌反应96小时。反应结束后，使用布氏漏斗抽滤除去副产物二环己基脲，随后在搅拌下缓慢加入150mL异丙醇，搅拌5分钟后，再次加入450mL异丙醇沉淀出粗产物，过滤分离聚合物。所得聚合物在450mL异丙醇中洗涤三次，除去溶剂残留和杂质，然后在300mL乙醚中洗涤两次，除去异丙醇，最后在40℃真空干燥箱中干燥48小时以上，即可得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸-丙烯酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物。
3)组织粘附层和组织贴片的制备：将步骤2)得到的聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸-丙烯酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物溶解于二氯甲烷/甲醇(v/v，1/1)混合溶剂中，配制成7.5％w/v聚合物溶液，使用涂布器将该聚合物溶液浇铸在干燥后的组织防粘层上，随后放入真空干燥箱，25℃干燥处理30min，形成组织粘附层。然后在该组织粘附层浇铸一层步骤(1)配制的浓度为10％w/v的PLGA溶液，并且进行相同的干燥处理，形成组织防粘层，再次重复浇铸步骤2)配制的7.5％w/v三元共聚物溶液，形成组织粘附层，由此得到多层交替结构的组织贴片#1，该组织贴片具有大约35μm的厚度。
为了评估本发明组织贴片的生物相容性和粘附性，以下将对实施例1-5制备的组织贴片以及对比例1的组织贴片的pH值、组织粘合强度和溶血性能进行检测。
1.实施例1-5以及对比例1的组织贴片的pH值测定
按照《中华人民共和国药典》2020年版四部通则“0631pH值测定法”，对上述实施例1至实施例5以及对比例1制备的组织贴片分别进行pH值测定，具体如下：
按照GB/T 16886.12-2017《医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照材料》制备实施例1至实施例5的各组织贴片的浸提液，使用新沸过并放冷的纯化水按照6cm2/mL浸提比例，在37℃条件下浸提72小时，浸提液的pH值使用pH计测定，当两次pH值的读数相差不超过0.1时，取两次读数的平均值为该组织贴片的pH值。
实施例1至实施例5以及对比例1的组织贴片的pH测定结果如表1所示。
表1
从表1的测定结果可以看出，本发明中的组织贴片pH值均高于5.5，而对比例1的组织贴片的pH值为3.19，因此，本发明的组织贴片的酸性比对比例1的酸性明显减弱，从而能够降低组织贴片因酸性过强引起的细胞功能丧失的风险，有利于伤口愈合。
2.实施例1-5以及对比例1的组织贴片的粘合强度的测试
按照YY/T 0729.3-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第3部分：拉伸强度》对上述实施例1至实施例5以及对比例1的组织贴片进行粘合强度测试，具体如下：
使用氰基丙烯酸酯粘合剂，将尺寸均为2.5cm×2.5cm的组织贴片样品和新鲜猪皮分别与试验基材粘合，约10min后氰基丙烯酸酯粘合剂固化，将组织贴片与新鲜猪皮粘合到一起，在粘附区施加约1N～2N的力，直至接触面粘合。通过试验机进行粘附拉伸强度测试，测试速度为2mm/min恒定速度，对试验样品加载至破坏，组织贴片与猪皮被破坏时最大载荷为粘合强度。
实施例1至实施例5以及对比例1的组织贴片以及对比例的组织贴片的粘合强度测定结果如表2所示。
表2
从表2可以看出，本发明实施例1至实施例5以及对比例1的组织贴片粘合强度均高于对比例1的组织贴片。在本发明的组织贴片中，当丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比例大于1时，随着当丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯单体投料摩尔比的增加，粘合强度随之增加；当丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯单体投料摩尔小于1时，随着丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯含量的增加，粘合强度随之降低，归因于组织粘附层中羧基的减少降低了初始粘合力，导致琥珀酰亚胺活性酯的水解，减少了琥珀酰亚胺活性酯与组织表面反应形成的共价键，从而降低了组织贴片与猪皮之间的粘合强度。通过本发明可知，在聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物中，当丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯单体投料摩尔比为1:4至4:1时，组织贴片的粘合强度均高于2.5N，并且远高于对比例1的组织贴片的粘合强度。
3.实施例1-3以及对比例1的组织贴片的溶血性能测试
按照GB/T 16886.4-2003《医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择》对本发明实施例1至实施例3以及对比例1的组织粘片进行溶血性能测试，具体如下：
按照GB/T 16886.12-2017《医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照材料》制备实施例1至实施例3以及对比例1的组织贴片的浸提液，按比例直接加入稀释兔血，通过分光光度计测试545nm波长处吸光度，通过计算即可得到溶血率。
实施例1至实施例3以及对比例1的组织贴片以及对比例的组织贴片的溶血率测定结果如表3所示。
表3
由表3可以看出，本发明的实施例1-3的组织贴片的溶血性能均符合使用要求。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不脱离本发明的实质和范围的前提下可对本发明的技术特征进行各种修改、变换或替代。因此，本发明所做的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (13)
1.生物体内可降解组织贴片，其包括：
组织粘附层，所述组织粘附层包括聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物；
组织防粘层，所述组织防粘层包括具有成膜性质的高分子聚合物。
2.如权利要求1所述的组织贴片，其中，在所述三元共聚物的合成原料中，丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比为1:4至4:1。
3.如权利要求2所述的组织贴片，其中，在所述三元共聚物的合成原料中，丙烯酰基甘氨酸与丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯的单体投料摩尔比为1:2至2:1。
4.如权利要求1所述的组织贴片，其浸提液的pH值为5.5至6.5。
5.如权利要求1所述的组织贴片，包含至少两层组织防粘层和至少一层组织粘附层，其中，组织粘附层与组织防粘层交替布置，并且，组织粘附层夹置于组织防粘层之间。
6.如权利要求1所述的组织贴片，其中，在所述组织粘附层中，乙烯基吡咯烷酮在所述三元共聚物中所占的单体投料摩尔百分数为50％。
7.如权利要求1至6中任何一项所述的组织贴片，其中，所述具有成膜性质的高分子聚合物选自下列聚合物中的一种或多种：聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乙二醇。
8.如权利要求1所述组织贴片，其中，所述组织贴片的粘合强度为2N至6N。
9.用于制备生物体内可降解的组织贴片的方法，其包括：
形成组织防粘层：提供包含具有成膜性质的高分子聚合物的溶液，经浇铸、干燥后形成组织防粘层；
在经干燥的组织防粘层之上形成组织粘附层：提供包含聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的溶液，将该溶液浇铸于组织防粘层之上，干燥后形成组织粘附层，即可得到组织贴片。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物的制备包括以下步骤：
a)合成聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物：将丙烯酰基甘氨酸和乙烯基吡咯烷酮溶于溶剂中，在引发剂作用下发生自由基聚合反应，得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物溶液；
b)合成聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物：将预溶于溶剂的N-羟基琥珀酰亚胺溶液加入到步骤a)得到的聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸)共聚物溶液中，在脱水剂作用下发生缩合反应得到聚(乙烯基吡咯烷酮-丙烯酰基甘氨酸-丙烯酰基甘氨酸琥珀酰亚胺活性酯)三元共聚物。
11.如权利要求10所述的方法，其中，在步骤b)中，所述丙烯酰基甘氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为4:1至1:4。
12.如权利要求11所述的方法，其中，在步骤b)中，所述丙烯酰基甘氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为2:1至1:2。
13.如权利要求9至12中任何一项所述的方法，其中，在经干燥形成的组织粘附层之上重复形成组织防粘层。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| An Autolytic High Strength Instant Adhesive Hydrogel for Emergency Self-Rescue;Chunyan Cui et al;Advanced Functional Materials * |
| 基于代谢组学考察京尼平苷对慢性酒精中毒大鼠的神经保护作用;郭雄健;中国实验方剂学杂志;155-163 * |
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| Publication number | Publication date |
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