CN117298335A - 一种促修复的自粘附组织贴片及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种促修复的自粘附组织贴片，所述组织贴片包括基底层和组织粘附层，其中所述组织粘附层包含丙烯酰基RGD。本发明的组织贴片具有特异性官能团，在保持人工补片功能性的同时，能够粘附在组织表面，无需缝合；同时，RGD短肽的引入能够在减少对受创组织再次损伤的同时，加快修复速度。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种促修复的自粘附组织贴片及其制备方法与应用。
背景技术
在临床中，软组织缺损或受创后，通常需要手术对病变部位进行修补或切除(如硬脑膜、肺部、胰腺组织、消化系统等)，为了进一步促进病变部位的修复或防止组织液/血液渗漏，术中会采用人工补片进行加固或封闭，目前已经有多种材料制备人工补片在临床阶段使用，主要分为生物/生物衍生材料和高分子合成材料，生物/生物衍生材料以异种异体的动物源材料为主，如猪/牛源性心包膜、真皮层基质以及胶原制备的生物膜等。高分子材料主要以可降解聚酯材料为主，如聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸及其衍生物和共聚物等，不可降解材料，如膨体聚四氟乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等。但这些材质的补片需要缝合线固定，或者专用的组织蛋白胶等，这无疑会带来额外的二次伤害，延长手术时间。
就目前而言，自粘附补片的设计从技术上更多的是以水凝胶的技术手段来实现。现有技术更多的是通过水凝胶的结构形态、或化学改性、或物理性混合，来促进材料与组织表面的粘附性，但这些材料并没有得到商业化的应用。究其原因，很多特性仍然无法达到市售的功能，水凝胶具有吸水溶胀的特性，对于一些密闭神经具有压迫神经的风险，水凝胶一旦过度吸水溶胀就会丧失力学性能，所以这类凝胶材料所能达到的效果有限。
如CN110448727A、CN115462853A等中提到的粘附性组织贴片，均以水凝胶的制备方法为基础。水凝胶组织贴片虽然具有良好的生物相容性，但水凝胶的溶胀特性使其在生物体内不具有良好的尺寸稳定性。此外，现有技术通常使用邻苯二酚作为粘附官能团，因此水凝胶通常具有不透明的深色外观，不利于即时观察伤口情况。因此，理想的组织贴片应为透明的，应具有良好尺寸稳定性、较好的组织粘附性，具有促进损伤的器官与组织再生等特点。
发明内容
发明要解决的问题
基于现有技术中存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有自粘附功能、能够促进损伤的器官与组织再生的透明组织贴片及其制备方法。
用于解决问题的方案
本发明提供了一种促修复的自粘附组织贴片，所述组织贴片包括基底层和组织粘附层，其中所述组织粘附层包含丙烯酰基RGD。
优选地，所述组织粘附层还包含N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和异氰酸酯中的一种或多种；更优选地，所述组织粘附层由N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD组成。
优选地，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为1:4-4:1，优选为2:1；
优选地，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％，优选为0.3％-0.7％，更优选为0.5％。
优选地，所述基底层为生物/生物衍生材料、高分子合成材料或不可降解材料中的一种或多种；更优选地，所述基底层为高分子合成材料；进一步优选地，所述基底层为丙交酯乙交酯共聚物。
本发明还提供了一种所述组织贴片的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备基底层；
(2)制备组织粘附层溶液；
(3)制备所述自粘附组织贴片；
其中，所述步骤2包括：
(2c)使用马来酰亚胺丙烯酸酯、丙烯酰基RGD制备组织粘附层溶液。
优选地，所述步骤2c包括纯化N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸，然后将N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD加入纯化水中，加入光引发剂搅拌后得到组织粘附层溶液；
优选地，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的投料摩尔比为1:4-4:1，优选为2:1；
优选地，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的投料摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％，优选为0.3％-0.7％，更优选为0.5％。
优选地，所述步骤2还包括：
(2a)制备马来酰亚胺丙烯酸酯；
(2b)制备丙烯酰基RGD；
优选地，所述步骤2a包括向四氢呋喃中加入丙烯酸单体，搅拌下加入溶于四氢呋喃的二环己基碳二亚胺溶液，混合后加入溶于四氢呋喃的羟乙基马来酰亚胺溶液，反应结束后减压抽滤，旋转蒸发，加入乙醚后再次抽滤，旋转蒸发，干燥后得到马来酰亚胺丙烯酸酯；
优选地，所述步骤2b包括向MES缓冲液中加入RGD短肽和丙烯酸单体，溶解后加入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的MES缓冲液，室温反应，透析产物，干燥后得到丙烯酰基RGD。
优选地，所述步骤1包括：
(1a)将成膜聚合物溶于有机溶剂中，得到成膜聚合物溶液；
(1b)使用涂布机将步骤1a得到的成膜聚合物溶液涂布为基底层。
优选地，所述步骤3包括：
将步骤2制备得到的组织粘附层溶液涂布在步骤1制备得到的基底层上，紫外灯照射后干燥处理。
本发明还提供了一种所述自粘附组织贴片或所述方法在制备人或动物的组织器官修复产品中的应用。
发明的效果
本发明的透明自粘附组织贴片具有特异性官能团，如共价键、离子键等，在保持人工补片功能性的同时，能够粘附在组织表面，无需缝合；同时，RGD短肽的引入能够在减少对受创组织再次损伤的同时，加快修复速度。
附图说明
图1为实施例1的组织贴片中聚合物的分子结构示意图。
图2为实施例1的组织贴片中聚合物的红外谱图。
图3为实施例1至8的组织贴片与细胞共培养后细胞增殖示意图。
具体实施方式
为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。其中，附图不一定是按比例绘制的，局部特征可以被放大或缩小，以更加清楚的显示局部特征的细节；除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语与本申请所属的技术领域中的技术和科学术语的含义相同。
本发明提供了一种促修复的自粘附组织贴片，所述组织贴片包括基底层和组织粘附层，其中所述组织粘附层包含丙烯酰基RGD。
在某些实施方案中，所述组织粘附层还包含N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和异氰酸酯中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述组织粘附层由N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD组成。
在某些实施方案中，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为1:4-4:1。
在某些实施方案中，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为2:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为1:3-3:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为1:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的摩尔比为1:3-3:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的摩尔比为1:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.3％-0.7％。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.5％。
在某些实施方案中，所述基底层为生物/生物衍生材料、高分子合成材料或不可降解材料中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述基底层为高分子合成材料。
在某些实施方案中，所述基底层为丙交酯乙交酯共聚物。
在某些实施方案中，所述基底层的厚度为5μm。
在某些实施方案中，所述组织贴片的厚度为30μm。
本发明还提供了一种所述组织贴片的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)制备基底层；
(2)制备组织粘附层溶液；
(3)制备所述自粘附组织贴片；
其中，所述步骤2包括：
(2c)使用马来酰亚胺丙烯酸酯、丙烯酰基RGD制备组织粘附层溶液。
在某些实施方案中，所述步骤2c包括纯化N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸，然后将N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD加入纯化水中，加入光引发剂搅拌后得到组织粘附层溶液。
在某些实施方案中，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的投料摩尔比为1:4-4:1。
在某些实施方案中，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的投料摩尔比为2:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:3-3:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的投料摩尔比为1:3-3:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的投料摩尔比为1:1。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.3％-0.7％。
在某些实施方案中，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.5％。
在某些实施方案中，所述光引发剂为光引发剂2959。
在某些实施方案中，所述步骤2c是将N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸通过减压蒸馏进行纯化，随后将4.48g N-乙烯基吡咯烷酮、1.45g丙烯酸、1.88g丙烯酸琥珀酰亚胺酯、2.15g马来酰亚胺丙烯酸酯和0.05g丙烯酰基RGD加入到20mL纯化水中，室温下搅拌均匀，然后加入0.21g光引发剂，避光搅拌均匀，得到组织粘附层溶液。
在某些实施方案中，所述步骤2还包括：
(2a)制备马来酰亚胺丙烯酸酯；
(2b)制备丙烯酰基RGD。
在某些实施方案中，所述步骤2a包括向四氢呋喃中加入丙烯酸单体，搅拌下加入溶于四氢呋喃的二环己基碳二亚胺溶液，混合后加入溶于四氢呋喃的羟乙基马来酰亚胺溶液，反应结束后减压抽滤，旋转蒸发，加入乙醚后再次抽滤，旋转蒸发，干燥后得到马来酰亚胺丙烯酸酯。
在某些实施方案中，所述步骤2a是向盛有100mL四氢呋喃的烧瓶中加入10g减压蒸馏纯化后的丙烯酸单体，在磁力搅拌下加入43g溶于100mL四氢呋喃的二环己基碳二亚胺溶液，搅拌30min使溶液充分混合，最后缓慢加入23.5g溶于200mL四氢呋喃的羟乙基马来酰亚胺溶液，室温下反应24小时。反应结束后，减压抽滤除去反应副产物二环己基脲，然后将滤液旋转蒸发至干；加入适量乙醚，再次抽滤除去不溶物，将滤液旋转蒸发至干，最终产物在真空干燥箱内干燥24小时，得到马来酰亚胺丙烯酸酯。
在某些实施方案中，所述步骤2b包括向MES缓冲液中加入RGD短肽和丙烯酸单体，溶解后加入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的MES缓冲液，室温反应，透析产物，干燥后得到丙烯酰基RGD。
在某些实施方案中，所述步骤2b是向盛有20mLMES缓冲液的烧瓶中加入26.6g RGD短肽和5g纯化后的丙烯酸单体，溶解完全后，加入含有13.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的MES缓冲液，室温下反应24小时。反应结束后，纯化水透析产物5天，每8-16小时更换一次水，干燥后得到丙烯酰基RGD。
在某些实施方案中，所述步骤1包括：
(1a)将成膜聚合物溶于有机溶剂中，得到成膜聚合物溶液；
(1b)使用涂布机将步骤1a得到的成膜聚合物溶液涂布为基底层。
在某些实施方案中，所述成膜聚合物为丙交酯乙交酯共聚物。
在某些实施方案中，所述丙交酯乙交酯共聚物乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50，Mw＝100000Da。
在某些实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷/丙酮溶液。
在某些实施方案中，所述二氯甲烷/丙酮溶液v/v＝8:2。
在某些实施方案中，所述成膜聚合物溶液为10％w/v的溶液。
在某些实施方案中，所述步骤1a是将10g丙交酯乙交酯共聚物溶于100ml二氯甲烷/丙酮中，配置成10％w/v的溶液。
在某些实施方案中，所述步骤1b是使用刮膜器在离型纸上涂布成厚度为基底层，连同离型纸一起放入真空烘箱烘干待用。
在某些实施方案中，所述离型纸为硅油涂层离型纸。
在某些实施方案中，所述烘干是在40℃下烘干30min。
在某些实施方案中，所述基底层的厚度为5μm。
在某些实施方案中，所述步骤1b是使用刮膜器在硅油涂层离型纸上涂布成厚度为5μm的基底层，连同离型纸一起放入真空烘箱，40℃下处理30min，待用。
在某些实施方案中，所述步骤3包括：
将步骤2制备得到的组织粘附层溶液涂布在步骤1制备得到的基底层上，紫外灯照射后干燥处理。
在某些实施方案中，所述紫外灯照射是在紫外灯下照射180s。
在某些实施方案中，所述干燥是在真空干燥箱中60℃干燥72h。
在某些实施方案中，所述步骤3是将步骤2制备的组织粘附层溶液通过实验室涂布机涂布在步骤1制备后的基底层上，紫外灯下照射180s，然后放在真空干燥箱中，60℃干燥72h。
本发明还提供了一种所述自粘附组织贴片或所述方法在制备人或动物的组织器官修复产品中的应用。
实施例1：制备自粘附组织贴片#1
1.制备基底层：
(a)将10g丙交酯乙交酯共聚物(PLGA，乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50:50，Mw＝100000Da)颗粒溶于100ml二氯甲烷/丙酮(v/v＝8:2)中，配置成10％w/v的溶液。
(b)使用刮膜器在硅油涂层离型纸上涂布成厚度为5μm的基底层，连同离型纸一起放入真空烘箱，40℃下处理30min，待用。
2.制备组织粘附层溶液：
(a)向盛有100mL四氢呋喃的烧瓶中加入减压蒸馏纯化后的丙烯酸单体(10g，0.139mol)，在磁力搅拌下加入溶于100mL四氢呋喃的二环己基碳二亚胺(43g，0.208mol)溶液，搅拌30min使溶液充分混合，最后缓慢加入溶于200mL四氢呋喃的羟乙基马来酰亚胺(23.5g，0.167mol)溶液，室温下反应24小时。反应结束后，减压抽滤除去反应副产物二环己基脲，然后将滤液旋转蒸发至干；加入适量乙醚，再次抽滤除去不溶物，将滤液旋转蒸发至干，最终产物在真空干燥箱内干燥24小时，得到马来酰亚胺丙烯酸酯。
(b)向盛有20mLMES缓冲液的烧瓶中加入26.6g RGD短肽(Arg-Gly-Asp)和5g纯化后的丙烯酸单体，溶解完全后，加入含有13.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的MES缓冲液，室温下反应24小时。反应结束后，纯化水透析产物5天，每8-16小时更换一次水，干燥后得到丙烯酰基RGD。
(c)将N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸通过减压蒸馏进行纯化，随后将4.48g N-乙烯基吡咯烷酮、1.45g丙烯酸、1.88g丙烯酸琥珀酰亚胺酯、2.15g马来酰亚胺丙烯酸酯和0.05g丙烯酰基RGD加入到20mL纯化水中，室温下搅拌均匀，然后加入0.21g光引发剂(光引发剂2959，即2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮)，避光搅拌均匀，得到组织粘附层溶液。
3.制备组织粘附层
将步骤(2c)制备的溶液通过实验室涂布机涂布在步骤(2a)干燥后的载体层上，紫外灯下照射180s，然后放在真空干燥箱中，60℃干燥72h，制备得到厚度为30μm的自粘附组织贴片#1。
组织粘附层的聚合物(结构示意图如图1所示)包含羧基、吡咯烷酮基、RGD段胎记、马来酰亚胺酯基、琥珀酰亚胺酯基，相应的红外特征吸收峰(图2)如下：3382cm-1(RGD，N-H)，2954cm-1(丙烯酸，C-H)，1812cm-1、1781cm-1(丙烯酸琥珀酰亚胺酯，C＝O)，1737cm-1(吡咯烷酮，C＝O)，694cm-1(马来酰亚胺丙烯酸酯，CH＝CH)。
实施例2：制备自粘附组织贴片#2
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例2的丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为3:1，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#2。
表1自粘附组织贴片#1至#8的粘合强度测试结果
实施例3：制备自粘附组织贴片#3
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例3的丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为1:3，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#3。
实施例4：制备自粘附组织贴片#4
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例4的丙烯酰基RGD添加量为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#4。
实施例5：制备自粘附组织贴片#5
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例5的丙烯酰基RGD添加量为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.3％，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#5。
实施例6：制备自粘附组织贴片#6
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例6的丙烯酰基RGD添加量为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.7％，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#6。
实施例7：制备自粘附组织贴片#7
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例6的丙烯酰基RGD添加量为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.9％，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#7。
实施例8：制备自粘附组织贴片#8
制备方法与实施例1相同，如表1所示，区别在于实施例8的丙烯酰基RGD添加量为0，制备得到厚度为30μm自粘附组织贴片#8。
实施例9：粘合强度测试
按照YY/T 0729.3-2009《组织粘合剂粘接性能试验方法第3部分：拉伸强度》对实施例1-8制备的自粘附组织贴片进行粘合强度测试。具体步骤如下：
使用氰基丙烯酸酯粘合剂，将尺寸为2.5cm*2.5cm的组织贴片和新鲜猪肝分别与试验基材粘合，在氰基丙烯酸酯粘合剂固化后，将组织贴片与新鲜猪肝粘合，并在粘合区施加2N的力。通过试验机进行粘附拉伸强度测试，测试速度为10mm/min，对实验样品进行加载至破坏，组织贴片与猪皮破坏时最大载荷为粘合强度，结果如表1所示。
结果显示，粘合强度在丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:1时最高；丙烯酰基RGD的少量添加对粘合强度的影响甚微。
实施例10：粘合持久性测试
根据实施例9中相同的测试方法测试实施例1-8制备的自粘附组织贴片样品的粘附持久性，区别在于在测试样品与猪肝的粘合强度之前，将粘附后的样品和猪肝浸没在生理盐水中，保存0-120h(模拟湿态创面环境)。分别测量不同时间点(0h、24h、96h和120h)的粘合强度，结果如表2所示。
表2自粘附组织贴片#1至#8的粘附持久性测试结果
结果现在，本发明的自粘附组织贴片在湿态环境中粘附与组织持续120h后仍有较强的粘附力(不低于1N)。由此可见，本发明中RGD短肽的引入，并未显著影响自粘附组织贴片在湿态环境下持久的粘附强度。
实施例11：细胞相容性评价
将所述自粘附组织贴片#1至#8与小鼠成纤维细胞(L929)共培养，置于37℃，5％CO2条件下孵育1、3、7天后通过MTT实验检测细胞增殖情况。结果如图3所示，随着培养时间的延长，丙烯酰基RGD含量的增加(由0％增加到0.5％)明显有利于细胞增殖；而当丙烯酰基RGD含量由0.5％增加到0.9％时，细胞增殖效果有轻微下降趋势。
综合实施例10和11，丙烯酰基RGD的少量添加未对粘合强度有显著影响；而当丙烯酰基RGD的含量为0.1％增至0.5％时，细胞增殖的促进作用随着RGD含量的增多有明显增强趋势，当丙烯酰基RGD的含量为0.5％增至0.9％时，细胞增殖的促进作用有减弱趋势。因此，丙烯酰基RGD的最优选择为0.5％。
综合实施例1-11，当丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:1、丙烯酰基RGD的含量为0.5％时(即实施例1)，制备得到的自粘附组织贴片具有最佳粘合强度和促修复性能。
由本发明的自粘附组织贴片的粘合强度测试结果可以看出，由于反应官能团层具有双功能组织反应性集团，两者协同作用，显著提高了组织封闭贴片在湿态环境中的粘附持久性，有效确保组织封闭贴片在用于湿态环境的创面时保持持久的粘附强度；同时，RGD短肽的加入改善了材料的细胞相容性，有利于细胞在损伤的器官或组织表面的粘附、增殖，从而促进其再生。
应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。
Claims (10)
1.一种促修复的自粘附组织贴片，其特征在于，所述组织贴片包括基底层和组织粘附层，其中所述组织粘附层包含丙烯酰基RGD。
2.根据权利要求1所述的组织贴片，其特征在于，所述组织粘附层还包含N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和异氰酸酯中的一种或多种；优选地，所述组织粘附层由N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD组成。
3.根据权利要求2所述的组织贴片，其特征在于，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为1:4-4:1，优选为2:1；
所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％，优选为0.3％-0.7％，更优选为0.5％。
4.根据权利要求1所述的组织贴片，其特征在于，所述基底层为生物/生物衍生材料、高分子合成材料或不可降解材料中的一种或多种；优选地，所述基底层为高分子合成材料；更优选地，所述基底层为丙交酯乙交酯共聚物。
5.一种根据权利要求1-4中任一项所述的组织贴片的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)制备基底层；
(2)制备组织粘附层溶液；
(3)制备所述自粘附组织贴片；
其中，所述步骤2包括：
(2c)使用马来酰亚胺丙烯酸酯、丙烯酰基RGD制备组织粘附层溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2c包括纯化N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸，然后将N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺丙烯酸酯和丙烯酰基RGD加入纯化水中，加入光引发剂搅拌后得到组织粘附层溶液；
优选地，所述N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸的投料摩尔比为1:4-4:1，优选为2:1；
优选地，所述丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯的投料摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酸与丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯之和的投料摩尔比为1:3-3:1，优选为1:1；
优选地，所述丙烯酰基RGD为N-乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、丙烯酸琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺丙烯酸酯质量之和的0.1％-0.9％，优选为0.3％-0.7％，更优选为0.5％。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2还包括：
(2a)制备马来酰亚胺丙烯酸酯；
(2b)制备丙烯酰基RGD；
优选地，所述步骤2a包括向四氢呋喃中加入丙烯酸单体，搅拌下加入溶于四氢呋喃的二环己基碳二亚胺溶液，混合后加入溶于四氢呋喃的羟乙基马来酰亚胺溶液，反应结束后减压抽滤，旋转蒸发，加入乙醚后再次抽滤，旋转蒸发，干燥后得到马来酰亚胺丙烯酸酯；
优选地，所述步骤2b包括向MES缓冲液中加入RGD短肽和丙烯酸单体，溶解后加入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的MES缓冲液，室温反应，透析产物，干燥后得到丙烯酰基RGD。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1包括：
(1a)将成膜聚合物溶于有机溶剂中，得到成膜聚合物溶液；
(1b)使用涂布机将步骤1a得到的成膜聚合物溶液涂布为基底层。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤3包括：
将步骤2制备得到的组织粘附层溶液涂布在步骤1制备得到的基底层上，紫外灯照射后干燥处理。
10.一种根据权利要求1-4中任一项所述的自粘附组织贴片或根据权利要求5-9中任一项所述的方法在制备人或动物的组织器官修复产品中的应用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202311399824.6A CN117298335A (zh) | 2023-10-26 | 2023-10-26 | 一种促修复的自粘附组织贴片及其制备方法与应用 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN117298335A true CN117298335A (zh) | 2023-12-29 |
Family
ID=89286490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311399824.6A Pending CN117298335A (zh) | 2023-10-26 | 2023-10-26 | 一种促修复的自粘附组织贴片及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
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-
2023
- 2023-10-26 CN CN202311399824.6A patent/CN117298335A/zh active Pending
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