JPH1133104A - 生体組織への接着性を有する医用材料 - Google Patents

生体組織への接着性を有する医用材料

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JPH1133104A
JPH1133104A JP9208522A JP20852297A JPH1133104A JP H1133104 A JPH1133104 A JP H1133104A JP 9208522 A JP9208522 A JP 9208522A JP 20852297 A JP20852297 A JP 20852297A JP H1133104 A JPH1133104 A JP H1133104A
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JP
Japan
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film
aldehyde
tissue
collagen
formed body
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JP9208522A
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Yoshito Ikada
義人 筏
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Research Institute for Production Development
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】 生体組織への接着性を有し、かつ生体内
で分解吸収される、優れた医用材料を提供する。 【解決手段】 生体内吸収性高分子材料を多官能性アル
デヒドにて架橋反応させ、その反応により残存したアル
デヒド基を有することにより、生体組織への接着性を有
する医用材料。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、生体組織への接着
性を有する生体内吸収性高分子材料からなる医用材料に
関する。
【0002】
【従来の技術】生体組織、特に粘膜への接着性を有する
医用材料として、繊維素フィブリンと酵素トロンビンを
基材とする材料、酸化セルロースを基材とする材料、カ
ルボキシメチルセルロースやアルギン酸を基材とする材
料(米国特許US 542749A)、キサンタンガム
を基材とする材料(米国特許US 5314915
A)、ポリカルボフィルを基材とする材料(米国特許U
S 5213794A)、側鎖にカルボキシル基を有す
るアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、クロトン
酸、マレイン酸、フマル酸を成分として含有する共重合
体を基材とする材料(東独特許DD 285551)等
が開発されている。これらは、生体組織とのイオン結合
または水素結合により、接着性を発揮している。しか
し、これらの結合は比較的弱い2次結合を利用している
ため、医用材料が用いられる多くの状況下においては生
体組織との接着力は十分でない。例えば、体内臓器の外
科手術後の癒着を防止するため、従来から、酸化セルロ
ースのガーゼ様のもの、ヒアルロン酸とカルボキシメチ
ルセルロースの混合物からなるフィルム等が用いられて
きた。これらは、創部に接着しやすくて創部を覆うこと
はできるものの、その接着力が十分でないために創面が
治癒する以前に創面からはがれたり溶解してしまい、そ
の癒着防止効果については疑問視する医家も多い。この
ように、従来の材料は生体組織への接着性があると言わ
れてはいるが、その接着力は十分でない場合が多く、満
足すべき癒着防止材は未開発というのが現状である。
【0003】また、肝臓等のように毛細血管が発達して
いる臓器の外科手術においては、創面からの出血防止の
ために繊維素フィブリンと酵素トロンビンを基材とする
材料や綿状のコラーゲンが用いられてきた。これらは、
創部の出血を一時的に抑えることはできるが、繊維素フ
ィブリンと酵素トロンビンを基材とする材料では繊溶系
酵素による分解が起こる。一方、綿状コラーゲンについ
ても、もともと組織への接着性があまり強くないため、
その止血効果については疑問視する医家が多い。そこ
で、より優れた止血材を提供すべく、種々の該保護材の
開発が試みられ、すでに市販されているものもある。し
かし、これらは生体組織への接着性が十分でないか、十
分に接着する場合でも、生体毒性を有する分解物が産生
される等の問題がある。以上のように、従来の医用材料
は、生体組織への接着性を有していない、生体内で分解
吸収されない、分解物の毒性が大きい等の欠点があっ
た。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】上述の実状に鑑み、組
織欠損部位あるいは創傷部等の体内組織表面へ共有結合
で接着するとともに接着部の組織へ不必要な傷害を与え
ず、所定時間経過後は生体内で分解吸収され、治癒過程
を障害しない優れた医用材料の開発が望まれている。そ
こで、本発明者は、上述の優れた医用材料の開発を技術
的課題として、グルタルアルデヒド(以下、GAと略
す)やテレフタルアルデヒド(以下、TAと略す)を用
いて、ゼラチン、コラーゲンまたはヒアルロン酸の生体
高分子を架橋させる数多くの実験を重ねた結果、生体組
織に接着性を有するとともに生体内で分解吸収される医
用材料を開発することができるという刮目すべき知見を
得、前記の技術的課題を達成したのである。
【0005】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、G
AやTA等の多官能性アルデヒドで架橋した、ゼラチ
ン、コラーゲンまたはヒアルロン酸の生体高分子よりな
るフィルム、シート、スポンジおよび綿等を作製するこ
とで、生体組織への接着性を有する生体内吸収性高分子
を提供するものである。
【0006】
【発明の実施の形態】ゼラチン、コラーゲンまたはヒア
ルロン酸の溶液からの成型体の製造時に、GAやTAの
多官能性アルデヒドを添加するか、もしくは成型後に多
官能性アルデヒドを含有する溶液に浸漬することによっ
て、生体高分子の分子上のアミノ基あるいは水酸基とア
ルデヒド基とを反応させて架橋を導入する。反応は、ア
ルデヒド基量が、生体高分子の分子上のアミノ基や水酸
基と反応した後、多官能性アルデヒド基の一部が残存す
るような条件下で反応する。つまり、アミノ基や水酸基
よりもアルデヒド基が過剰に存在する溶液中、または生
体高分子の成型体が膨潤しない反応溶媒中で成型体表面
近傍に存在するアミノ基や水酸基よりもアルデヒド基が
過剰に存在する条件下で行う。このような条件下では、
多官能性アルデヒドの一部アルデヒド基が生体高分子の
分子上に未反応の状態で残存する。この残存アルデヒド
基が生体組織への接着に寄与するのである。
【0007】以上のようにして製造されたアルデヒド基
導入材料を直接患部に接触させ、例えば、癒着防止材、
止血材、接着テープ、血管内ステント等のいずれかとし
て使用する。あるいは、材料を成型時に薬物と混合して
おき、組織接着性薬物担体として用いることも可能であ
る。
【0008】なお、本材料を当該用途に適用後は、生体
内で吸収され、一定期間経過すると消失する特性があ
り、体内に異物として残存することがない。
【0009】以下、本発明について実施例を挙げて詳細
に説明する。
【0010】実施例1アルデヒド基導入ゼラチンフィルムの作製 1gのゼラチンを9mlのイオン交換水に溶解させ、こ
れを直径9cmのシャーレに流延した後、風乾してゼラ
チンフィルムを得た。このゼラチンフィルム(2cm×
6cm)を、各々100、300、500、700、1
000ミリモル/リットルのGA水溶液(pH7、50
ml)に浸漬し、60℃にて2時間反応させて不溶化し
た。得られた架橋フィルムを、蒸留水で洗浄して生体高
分子と反応していないGAを除去後、減圧下で乾燥さ
せ、5種の濃度のアルデヒド基導入ゼラチンフィルムを
作製した。
【0011】アルデヒド基導入ゼラチンフィルムを用い
た剪断引離し力測定 食肉センターより購入した生豚皮を1cm×3cmの短
冊状に切り出し、皮下脂肪をメスにて十分除去後、接着
力評価に用いた。1枚の豚皮の真皮側に1cm×1cm
のアルデヒド基導入ゼラチンフィルムを置き、その上に
真皮側がゼラチンフィルムと接するようにもう一枚の豚
皮を置いた。さらに、その上に50gの分銅をのせて1
0分間放置した後、島津製作所製のオートグラフ(AG
S−5D)とロードセル(SBL−50N)を用いて、
図1のように剪断引離し力を測定した。表1に、前記の
アルデヒド基導入ゼラチンフィルムを用いた剪断引離し
力測定結果を示す。処理液中のGA濃度が300ミリモ
ル/リットルになるまではGA濃度が増加するとともに
二つの豚皮を引離すのに必要な剪断引離し力は増加し
た。それ以上では、反応液中のGA濃度の増加にもかか
わらず、剪断引離し力の増加はほとんど見られなかっ
た。
【0012】
【表1】
【0013】実施例2アルデヒド基導入コラーゲンフィルムの作製 仔牛皮膚由来のコラーゲン水溶液(新田株式会社製)7
0mlをホモジナイザーを用いて強く攪拌することで泡
立てる。これを直径9cmのシャーレに流延した後、凍
結乾燥することで多孔質コラーゲンスポンジを得た。こ
の多孔質コラーゲンスポンジを50kg/cm2で圧縮
し、コラーゲンフィルムを得た。このコラーゲンフィル
ム(1cm×7cm)を、25%GA水溶液とトルエン
を等量混合して強く攪拌後遠心分離して得た上清のGA
トルエン溶液10mlに浸漬させ、60℃にて1時間反
応させた。得られた架橋フィルムをトルエンで洗浄し
て、残存しているコラーゲンと反応していない未反応G
Aを除去後、減圧下で乾燥させ、アルデヒド基導入コラ
ーゲンフィルムを作成した。
【0014】アルデヒド基導入コラーゲンフィルムを用
いた剪断引離し力測定 実施例1と同様の条件で剪断引離し測定を行った結果、
アルデヒド基を導入する前のコラーゲンフィルムでは、
剪断引離し力は25.5g/cm2であったが、前述の
アルデヒド基導入コラーゲンフィルムでは、76.1g
/cm2に上昇した。
【0015】実施例3アルデヒド基導入ヒアルロン酸フィルムの作製 0.64gのヒアルロン酸を127mlの蒸留水に溶解
させ、これを直径9cmのシャーレに流延した後、風乾
してヒアルロン酸フィルムを得た。このヒアルロン酸フ
ィルム(2cm×5cm)を50ミリモル/リットルの
GAと0.01モル/リットルの塩酸を含むアセトン-
蒸留水混合溶液(混合比8:2)50mlに浸漬し、室
温にて24時間反応させて不溶化した。フィルムをアセ
トンで洗浄して残存している未反応GAを除去し、十分
乾燥させた後、アルデヒド基導入ヒアルロン酸フィルム
を作製した。
【0016】アルデヒド基導入ヒアルロン酸フィルムを
用いた剪断引離し力測定 実施例1と同様の条件で剪断引離し力を測定した結果、
アルデヒド基を導入する前のヒアルロン酸フィルムで
は、剪断引離し力は数gf/cm2であったが、アルデ
ヒド基導入ヒアルロン酸導入フィルムでは、55.8g
f/cm2に上昇した。
【0017】実施例4ラットによる腹壁内接着実験 実施例1で作製したゼラチンフィルム(GA濃度500
ミリモル/リットル)を用いた。5匹のラットをエーテ
ル麻酔下に開腹し、それぞれのラットの右の腹壁の粘膜
にアルデヒド基導入ゼラチンフィルム(1cm×1.5
cm)1枚を張り付けた後、閉腹した。一週間後に開腹
してフィルム留置部を観察したところ、5例中4例は依
然として接着し、留置部に残存していた。
【0018】実施例2で作製したコラーゲンフィルムを
用いて、同様の方法でラット腹壁内接着実験を行った結
果、一週間後においても5例中3例は依然として接着
し、留置部に残存していた。
【0019】実施例3で作製したヒアルロン酸フィルム
を用いて同様の実験を行った結果、1週間後においても
5例中1例は依然として接着し、留置部に残存してい
た。
【0020】比較例1アルデヒド基還元ゼラチンフィルムの作製および剪断引
離し力測定 実施例1で作製したアルデヒド基導入ゼラチンフィルム
を、2.5%の水素化ホウ素水溶液(pH10、50m
l)に浸漬し、室温で15分間反応させてアルデヒド基
をアルコール基に還元し、蒸留水で洗浄後、十分に乾燥
させた。このフィルムを用い、実施例1と同様な方法で
豚皮を用いて剪断引き離し力測定を行った結果を表2に
示す。表1と表2からもわかるように、ゼラチンフィル
ムの架橋反応に用いたGA濃度にかかわらず、アルデヒ
ド基の還元後は剪断引離し力は大きく低下した。
【0021】
【表2】
【0022】比較例2グリシン処理したゼラチンフィルムを用いた剪断引離し
力測定およびラットによる腹壁内接着実験 実施例1で作製したアルデヒド基導入ゼラチンフィルム
(GA濃度500ミリモル/リットル)を、各種濃度の
グリシン水溶液(50ml)に浸漬し、フィルム中のア
ルデヒド基とグリシンのアミノ基とを反応させた。グリ
シン処理ゼラチンフィルムを蒸留水で洗浄後、十分に乾
燥させた。このフィルムを用いて実施例1と同様に剪断
引離し力測定を行った結果を表3に示す。表1と表3か
らもわかるようにゼラチンフィルムの架橋反応に用いた
GA濃度にかかわらず、グリシン処理後は剪断引離し力
は大きく低下した。
【0023】
【表3】
【0024】上記のグリシン処理ゼラチンフィルム(グ
リシン濃度300ミリモル/リットル)を用いて、実施
例4と同一方法でラットの腹壁に接着し、フィルム留置
部を観察したところ、5例全例で留置部にフィルムが残
存しておらず、腹腔内の他の場所に移動していた。
【0025】
【発明の効果】本発明による医用材料は、組織欠損部位
あるいは創傷部等の体内組織表面へ共有結合で接着する
とともに接着部の組織へ不必要な傷害を与えず、所定時
間経過後は生体内で分解吸収され、治癒過程を障害しな
い優れた医用材料である。その特性を生かして、癒着防
止材、止血材、薬物担体、接着テープ、血管内ステント
等の医用材料への応用が可能である。よって、本発明の
産業利用性は、非常に高いといえる。
【図面の簡単な説明】
図1における符号 1・・・豚皮表皮 2・・・豚皮真皮層 3・・・フィルム 4・・・分銅

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 アルデヒド基を有する生体内吸収性高分
    子からなることを特徴とする、生体組織への接着性を有
    する医用材料。
  2. 【請求項2】 基材となる生体高分子材料が、ゼラチ
    ン、コラーゲン、ヒアルロン酸のいずれかであることを
    特徴とする、請求項1記載の生体組織への接着性を有す
    る医用材料。
  3. 【請求項3】 請求項2に記載の生体内吸収性高分子材
    料をグルタルアルデヒド、テレフタルアルデヒドなる群
    から選ばれる多官能性アルデヒドにて架橋した請求項1
    記載の生体組織への接着性を有する医用材料。
JP9208522A 1997-07-16 1997-07-16 生体組織への接着性を有する医用材料 Pending JPH1133104A (ja)

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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