JP2012520136A

JP2012520136A - 生物学的組織結合及び修復装置及びその使用方法

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Publication number: JP2012520136A
Application number: JP2011554166A
Authority: JP
Inventors: アーメトホーク、; ハイ−クアンマオ、
Original assignee: Johns Hopkins University
Current assignee: Johns Hopkins University
Priority date: 2009-03-10
Filing date: 2010-03-10
Publication date: 2012-09-06
Anticipated expiration: 2030-03-10
Also published as: JP6039626B2; WO2010104983A3; US9539009B2; WO2010104983A2; EP2405827B1; JP5988588B2; EP2405827A4; US20120059399A1; US20140163589A1; JP2015061604A; EP2405827A2

Abstract

本発明は、例えば神経などの管状生物学的組織などの生物学的組織の修復及び／又は成長を促進するための組成物及び方法を提供する。特に、本発明は、組織連結装置及び組織修復装置、並びにこれらの装置の使用方法を提供する。

Description

本出願は、その全体の内容が参照により本出願に包含される、２００９年３月１０日に出願された、米国仮出願第６１／１５９０１２号の利益を主張する。

神経、血管、及び腱などの管状臓器の修復の間の最大の課題の一つは、顕微鏡下手術を用いた、切断された又は損傷した神経、血管、又は腱の末端の再付着である。微細縫合の配置には時間がかかり、かつ患者の麻酔下の継続時間を長引かせる。さらに、縫合の配置、とりわけ微細縫合の配置は、神経、血管、腱、リンパ管、消化管、又は泌尿生殖器にさらなる損傷をもたらし得るため、回復が遅くなるか、又は回復度を損なう。

したがって、当技術分野において、例えば管状生物学的組織などの生物学的組織を修復する場合に、縫合の使用を不要にする必要がある。

本発明は、例えば神経等の管状生物学的組織などの生物学的組織の修復及び／又は成長を促進するための、組成物及び方法を提供する。本発明の組成物及び方法は、疾患、外傷の発症、又は外科的処置によって遮断された生物学的組織の連続性を修復するために採用することができる。

したがって、少なくとも一つの態様において、本発明は、第１の末端と第２の末端とを含む第１の管状装置と、第１の末端と第２の末端とを含む第２の管状装置とを含む、生物学的組織を連結する組織連結装置を提供し、第１の及び第２の管状装置の片方の末端は生物学的組織に付着し、そして第１の及び第２の管状装置の他方の末端は、提供者の組織に付着する。

一態様において、組織連結装置は、組み立てられて管状装置を形成する２つ以上の部分を含む。一態様において、部分は、例えば部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される。

別の態様において、組織連結装置は、生分解性基質を含む。

別の態様において、管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、または組織反応性官能基を含む。例示的な接着剤としては、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤を包含する。例示的な温度感受性ポリマーとしては、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びプルロニックコポリマーを包含する。例示的な組織反応性官能基としては、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドを包含する。例示的なナノ構造は、例えば５０ｎｍ〜５ミクロンの範囲の直径と、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲の長さを備えるピラー（柱状構造）などの、生分解性材料を含むピラーである。

一態様において、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、または組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する。別の態様において、接着剤は管状装置の第１の部分を、管状装置の第２の部分にさらに付着する。

別の態様において、管状装置は０．１０〜１００ｍｍ又は０．２５〜５０ｍｍの内径を備える。

別の態様において、管状装置は、５０〜５０００μｍ又は１００〜３０００μｍの厚さを有する。

別の態様において、組織連結装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

一態様において、管状装置は多孔質又は非多孔質である。一態様において、多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。別の態様において、多孔質装置は、１００ミクロン未満、又は５０ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む。

一態様において、組織連結装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２０ｎｍ〜約２ミクロンの繊維径を備える。別の例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、２００ｎｍ〜２０ミクロンの範囲の孔径を備える。

一態様において、装置は生分解性である。

別の態様において、生物学的組織は、例えば神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織などの管状生物学的組織である。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。例示的な泌尿生殖器系組織は、尿管または尿道である。

別の態様において、本発明は、管状生分解性構造を含む組織連結装置を提供し、装置は、生物学的組織の周辺で組み立てられて管状装置を形成する、２つ以上の部分を含む。一態様において、部分は、例えば部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される。

別の態様において、管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む。例示的な接着剤としては、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤を包含する。例示的な温度感受性ポリマーとしては、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びプルロニックコポリマーを包含する。例示的な組織反応性官能基としては、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドを包含する。例示的なナノ構造は、例えば、５０ｎｍ〜５ミクロンの範囲の直径と、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲の長さを備えるピラーなどの、生分解性材料を含むピラーである。

一態様において、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する。別の態様において、接着剤は管状組織の第１の部分を、管状組織の第２の部分にさらに付着する。

別の態様において、管状装置は、０．１０〜１００ｍｍ又は０．２５〜５０ｍｍの内径を備える。

別の態様において、組織連結装置は、生分解性の、ポリマー、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

一態様において、管状装置は多孔質又は非多孔質である。一態様において、多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。別の態様において、多孔質装置は１００ミクロン未満、又は５０ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む。

一態様において、組織連結装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２０ｎｍ〜約２ミクロンの繊維径を備える。別の例示的な態様において、織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２００ｎｍ〜約２０ミクロンの範囲の孔径を備える。

一態様において、装置は生分解性である。

別の態様において、生物学的組織は、例えば神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織などの管状生物学的組織である。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。例示的な泌尿生殖器系組織は、尿管又は尿道である。

一態様において、装置は、３ｍｍ以下、又は１ｍｍ以下に分離された生物学的組織を連結するためのものである。

別の態様において、本発明は、膜を含む組織修復装置を提供し、ここで膜の一面は接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性化合物を含む。

一態様において、膜は、生分解性の、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む。例示的なポリエステルとしては、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びこれらのコポリマーを包含する。例示的な天然ポリマーとしては、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。

一態様において、膜は多孔質又は非多孔質である。

一態様において、組織修復装置は、生分解性である。一態様において、組織修復装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む。

一態様において、組織修復装置は、例えば肝臓、膵臓、心臓、又は膀胱などの、断裂した臓器を修復するのに用いられる。一態様において、修復装置は、例えば硬膜などの外科的処置の間の組織切断の修復に使用される。

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される第１の管状装置の第１の末端を管状組織の一方の末端に付着させ、第２の管状装置の第１の末端を管状組織の他方の末端に付着させることによる管状生物学的組織を連結する方法を提供し、ここで第１及び第２の管状装置の第２の末端は提供者の組織に付着され、これにより管状生物学的組織を連結する。

一態様において、管状生物学的組織の損傷、負傷、又は罹患した部分は、除去されている。例示的な管状生物学的組織としては、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、又は泌尿生殖器系組織を包含する。例示的な神経組織は、末梢神経組織である。一態様において、提供者の組織はグラフトである。別の態様において、提供者の組織は腓腹神経である。

別の態様において、本発明は、修復が必要とされる生物学的組織を、本明細書中に開示されている組織修復装置と接触させ、これにより、生物学的組織を修復する方法を提供する。

一態様において、生物学的組織は、肝臓、膵臓、心臓、又は膀胱などの、断裂した臓器である。別の態様において、生物学的組織は、外科的処置の間に切断されている組織である。例示的な生物学的組織は、硬膜である。

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される組織連結装置及び使用説明書を含むキットを提供する。

別の態様において、本発明は、本明細書に開示される組織修復装置及び使用説明書を含むキットを提供する。

図１は、腓腹グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。図２は、動脈グラフトを用いて血管を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。図３は、腱グラフトを用いて腱を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。図４は、腸（ｇｕｔ）グラフトを用いて腸（ｂｏｗｅｌ）を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。図５は、腓腹グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。この図は、本発明の装置をコーティングする組織接着剤の使用を示す。図６は、神経グラフトを用いて神経を連結するのに用いられる本発明の態様を示す。この図は、本発明の装置の内側をコーティングする接着性ナノ構造の使用を示す。図７は、坐骨神経が切断されたラットモデルにおいて用いられた、本発明の組織連結装置の使用を示す写真である。図８は、本発明の装置を用いて、及び従来の縫合技術を用いて修復された坐骨神経中の、１ヶ月又は２ヶ月後の再生された軸索の数を示すグラフである。

本出願の発明者は、生物学的組織を連結するための新規の組成物及び方法を開発した。特に、少なくとも一態様において、本発明者等は、組織の末端間の距離が３ｍｍ以下である場合、個別に使用して損傷した生物学的組織を接合することができ、又は、組織グラフトと共に組み合わせとして使用して、３ｍｍを越えて離れている生物学的組織を接合することができる、生分解性装置を開発した。本発明者等は、組織の修復に用いることができる組織修復装置も開発した。本明細書は、例えば、神経組織を連結するための、管状組織連結装置に関して組織連結装置を開示するが、当業者は、本発明の組成物は、本明細書に開示されているような他の生物学的組織を、装置のサイズ又は形状を変更することによって接合することができることを認識するだろう。

装置
本明細書に開示される装置は、生物学的組織を連結するのに有用である一方で、縫合の使用の必要性を除外する。一態様において、装置は、例えば切断された生物学的組織などの生物学的組織と接合するため単独で、又は組織グラフトと組み合わせて使用することができる、１つ以上の管状装置を含む。一態様において、装置は、例えば、チューブなどの、一緒に用いて組織の周辺を覆う構造を形成することができる、２つの半管状部分を含む。一態様において、部分は、チューブ様形状を確保するために接着剤で互いに接合される。

本発明の連結装置は、例えば生分解性材料からできており、また、様々な材料及び工程を用いて製造することができる。特定の態様において、組織連結装置は、生分解性ポリマーを含む。例示的なポリマーとしては、ポリエステル、例えば、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びこれらのコポリマー、ポリ（アミノ酸）及びその誘導体、天然生分解性ポリマー、例えば、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体を包含する。他の生分解性ポリマー及び材料が、本発明の組成物における使用のために考慮される。

生物学的連結具を形成する材料の厚さは、１００〜３０００μｍの範囲であり得る。例示的な態様において、厚さは２５０〜２０００μm又は５００〜１０００μｍである。

本発明の装置の内径は、使用目的に応じて変わる。連結される組織の種類に従って、内径を適宜調節することができる。例えば、末梢神経組織などの神経組織の修復に使用される例示的な態様において、装置の内径は０．２５〜５０ｍｍの範囲である。例示的な連結装置は、１〜３０ｍｍの、又は２〜２０ｍｍの、又は５〜１０ｍｍの間の内径を有する。

連結装置は非多孔質又は多孔質に形成することができる。例示的な態様において、連結装置は、１００μｍ未満の孔径、例えば５０μｍ未満を有することができる。非多孔質連結具は生分解性膜から製造することができ、そして多孔質連結具は生分解性発泡体及び織られていない電界紡糸繊維性メッシュから製造することができる。

本明細書で使用される場合、用語「電界紡糸」は、例えばポリマー又はセラミックを含む溶液を、電界を用いて、キャピラリーの先端から回収器へと延伸する工程を意味することを意図する。接地された回収器のスクリーンに向かって延伸される溶液の噴流を引き起こす高電圧ＤＣ電流を、溶液に適用する。一旦キャピラリーのオリフィスから放出されると、荷電した溶液噴流は蒸発して繊維を形成し、そして繊維は回収器に回収される。そのようにして得られた繊維のサイズと形態は、溶液の粘性、分子量、ポリマー又はセラミックの性質、及び電界紡糸装置に関する他のパラメータなどの、様々な要因に依存する。ポリマーナノ繊維を形成する電界紡糸工程は、様々なポリマーを用いて示されている（Ｈｕａｎｇ，ｅｔａｌ．ＣｏｍｐｏｓｉｔｅｓＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ２００３；６３）。本発明の電界紡糸法に用いられる例示的なポリマーとしては、２００５年２月８日に発行された米国特許第６，８５２，７０９号に開示されたものが包含される。静電紡糸は、ナノメートルからマイクロメートルサイズの直径、及び最大数ｋｍの長さのポリマー繊維を、ポリマー溶液又はポリマー溶融物の静電駆動ジェットを用いることによって生産することができる工程である。ポリマー溶液又は溶融物は、一つ以上の治療効果のある分子を、当業者によって特定された濃度で含んでよい。

本明細書中で使用される用語「一軸電界紡糸」は、単一の紡糸口金から投入される単一の電界紡糸溶液供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

本明細書中で使用される用語「同軸電界紡糸」は、物理的に互いに分離され、かつ同一の対象軸を共有する２つの分離された紡糸口金から投入される２つの異なる溶液を含む、単一の電界紡糸溶液供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

本明細書中で使用される用語「多軸電界紡糸」は、物理的に互いに分離され、かつ同一の対象軸を共有する複数の紡糸口金を通じて投入される複数の溶液を含む、単一の電界紡糸供給物の電界紡糸を意味することを意図する。

本明細書中で使用される用語「ポリマー」としては広く、ホモポリマー、コポリマー、例えば、ブロック、グラフト、ランダム及び交互コポリマー、ターポリマー並びにこれらの改変体が包含されるが、これらに限定されない。また、特に断りのない限り、用語「ポリマー」には、分子が取り得る総ての幾何学的形状も包含される。特定の態様において、本発明の組成物中に使用されるポリマーは、ポリエステルである。

本明細書中で使用される用語「管」は、内側表面、外部表面、内腔、及び２つの末端の開口部を有する組成物を意味することを意図する。内腔の形状は、連結される組織に最大限に適合するように変更されてよい。本発明の管は、本明細書に開示され得る。

本発明の別の態様は、装置の内側表面に接着材料を含む組織連結装置を提供する。接着材料は、装置の取り付けを必要とする生物学的組織への付着、及び／又本発明の何らかの態様において用いられるグラフトへの付着を可能にする。接着材料の層は、温度感受性ポリマー、組織接着剤、反応基、又はヤモリの足（Ｇｅｃｋｏｆｅｅｔ）の超接着特性を模倣する生分解性ナノ構造（例えば、ＭａｎｄａｖｉＡ，ｅｔａｌ．Ａｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅａｎｄｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｇｅｃｋｏ−ｉｎｓｐｉｒｅｄｔｉｓｓｕｅａｄｈｅｓｉｖｅ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．２００８Ｆｅｂ１９；１０５（７）：２３０７−１２を参照）で製造することができる。

例示的な接着剤は、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤である。例示的な温度感受性ポリマーは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びプルロニックコポリマーである。例示的な組織反応性基は、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドである。例示的な接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーであり、ここでピラーは５０ｎｍ〜５ミクロンの範囲の直径と、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲の長さとを備える。例示的な反応性基は、アルデヒド基を包含する。

別の態様において、本発明は、損傷した、切断された、又は裂けた組織を修復するために使用されるパッチ様装置を備える組織修復装置を提供する。組織修復装置は、修復されるべき組織への取り付けを可能にする接着材料を一面に有する、生分解性ポリマーのシートを含む。接着材料は、温度感受性ポリマー、組織接着剤、反応性基、又はヤモリの足の超接着特性を模倣する生分解性ナノ構造で製造することができる。組織修復装置のサイズ及び形状は、意図する使用及び装置の位置に依存して変更することができる。装置は、本明細書中に開示される、組織連結装置用の材料で製造することができる。

工程
本発明の装置は、例えば、フィルムキャスティング、ディップコーティング、発泡、熱加圧、及び電界紡糸を含む、様々な工程を用いて製造することができる。

フィルムキャスティング工程において、ポリマー溶液、例えば有機溶媒中の生分解性ポリマー溶液（１〜２０％、ｗ／ｖ）は、非接着性表面に配置されることができる。溶媒は蒸発され、そしてフィルムはその後所望の形状及びサイズに切断されることができる。フィルムは所望の形状の鋳型内で、適切な温度でその後加熱プレスされることができる。

本発明の装置は、電界紡糸工程を用いて製造することができる。例えば、生分解性ポリマーの溶液は、繊維径が２００ｎｍ〜２μｍの範囲であるランダム繊維メッシュに電界紡糸されることができる。電界紡糸繊維メッシュは、所望の形状に製造されることができる。例えば、組織連結装置用に、繊維メッシュはマンドレル上に電界紡糸されることができる。何らかの複数の態様において、管はマンドレルから取り出され得、及び一回の切断で切り開かれて開放組成物を与えることができ、これはその後所望の長さに切断される。装置の厚さは、当業者に知られているように電界紡糸の持続時間によって制御することができる。

電界紡糸組成物は、ポリマー溶液の薄層ディップコーティング、又は薄いポリマーフィルムの電気スプレーによってさらに強化されることができ、これらは続いて乾燥され、そして電界紡糸繊維を融合する結合層として機能する。

アルデヒド基などの表面反応性基を、プラズマ又はＵＶ−開始表面グラフト技術によって、装置の表面に添加することができる。例えば、ポリ（アクリルアルデヒド）の薄層を、表面のＵＶ処理、そして表面をアクリルアルデヒド又はアクロレイン水溶液でコーティングすることによってグラフトすることができる。

本発明の方法
本発明の装置は、生物学的組織の連結又は修復に有用である。一態様において、本発明の組織連結装置は、末梢神経及び脳神経、血管、腱、リンパ管、胆管及び膵管並びに小腸及び大腸を含む消化管、並びに尿管及び尿道を含む泌尿生殖器管などの管状生物学的組織を連結するのに有用である。

用語「治療された」「治療する」又は「治療」は、治療される状態、症状、又は病気に関連する、又はこれらが引き起こす、少なくとも１つの症状の縮小又は緩和を包含する。例えば、治療は、患者内の神経線維の部分的な又は完全な再生を包含する。

用語「患者」は、治療を必要とする生物を包含することを意図する。患者の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及び遺伝子組み換え非ヒト動物を包含する。何らかの態様において、患者はヒトである。

本発明の別の実施態様において、本発明の組織修復装置は、断裂した臓器などの組織の修復に有用である。例示的な臓器としては、肝臓、心臓、腎臓、膀胱、又は硬膜が包含される。臓器は、外傷的に又は外科的に断裂させることができる。

本発明において使用される例示的な外科的処置は、例えば、Ｈａｄｌｏｃｋｅｔａｌ．，ＡｒｃｈｉｖｅｓｏｆＯｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ＆ＮｅｃｋＳｕｒｇｅｒｙ１２４：１０８１−１０８６，１９９８、国際公開第９９／１１１８１号、米国特許第５，９２５，０５３号、国際公開第８８／０６８７１号、Ｗａｎｇｅｔａｌ．，Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇｅｒｙ１４：６０８−６１８，１９９３、及びＭａｃｋｉｎｎｏｎｅｔａｌ．，Ｐｌａｓｔ．Ｒｅｃｏｎｓｔ．Ｓｕｒｇ．８５：４１９−４２４，１９９０に記載されている。

末梢神経の修復の例を図１に示す。同様の方法は、血管（図２）、腱（図３）、消化管（図４）、リンパ管及び泌尿生殖器系（例えば、尿管、尿道等）などの、総ての管状生物学的組織を修復するために適用することができる。

外科医又は医療専門家は、必要に応じて、本発明の装置を使用して、生物学的組織の修復又は生物学的組織の連結をすることができる。本発明の組織連結装置は、広い表面積に亘る組織の接着、及び修復箇所の張力の減少を可能にする。本発明の装置の使用は、縫合よりも好ましい。何故なら、縫合部で発生した張力は広い表面積に亘って分散され、縫合失敗のリスクを減少させるからである。

一態様において、本発明の組織連結装置は、損傷、切断、又は罹患した生物学的組織を連結するのに用いることができる。一態様において、連結を必要とし、かつごく近位にある生物学的組織は、本発明の組織連結装置の一つを用いて連結される。この使用に対して、医療専門家は、生物学的組織の末端を本発明の装置に挿入することができる。専門家は、装置を生物学的組織に付着する接着剤を使用してよく、又は本明細書中に開示される組織接着剤を含む本発明の装置を使用してよい。特定の態様において、本発明の装置は、生物学的組織の周辺で接合され、そして生物学的接着剤で所定の位置に固定される、部分ごとに調製される。

連結を必要とする組織が、本発明の一の組織連結装置によって連結することができる距離よりも大きい場合の応用に対して、２つの装置を、例えばグラフトなどの、ドナーの組織と連結して使用することができる。本明細書中で使用される場合、用語「グラフト」は、任意の組織又はヒト又は動物内への移植を意図した組織代替物を表す。自家グラフト、同種グラフト、アログラフト、及び異種グラフトなどの様々な型のグラフトが本発明に包含される。グラフトのサイズ（例えば、長さ及び直径）は本発明において重要ではなく、また必要に応じて組織に連結する適切な長さに調節することができる。グラフトは天然物でよく、又は合成材料から製造してよい。

神経修復の実施例を図１、５、及び６に示す。組織連結装置の第１部分を神経の下に配置し、修復される神経グラフトが連結装置の上に下げられ、そして神経を整列させた後、連結装置の第２部分を神経の上に配置する。血管修復（図２）、腱修復（図３）及び消化管修復（図４）の実施例も同様の様式で示され、そして行われる。

本発明の組織修復装置は、例えば臓器などの修復を必要とする組織に適用される。装置は、組織接着剤が装置を組織に接着するまで、適所に保持され、それによって組織の修復を可能にする。

当然のことながら、本発明はこれから記載される実施例に限定されるとみなされるべきではなく、むしろ、本発明は、本明細書中に提供される任意かつ総ての応用、及び当業者の技術範囲内の総ての均等な変更を包含すると解釈されるべきである。

実施例１：ラットモデルにおける腓腹神経の修復
この実施例の装置を製造するために、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）を９０％のジクロロメタン及び１０％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｖ／ｖ）中に１４％（ｗ／ｗ）で、ロータリーシェイカーを用いて、室温で一晩溶解した。シリンジポンプを用いて、この溶液を２７Ｇの針を付けた１ｃｃのシリンジを通じて、２ｍｌ／時の速度で供給し、そして回転している１ｍｍ真鍮マンドレル上に電界紡糸した。電界紡糸を、高電圧電源を用いて、針先に１０ｋＶの正の電界を印加することにより開始した。針先から１０ｃｍの距離にあるマンドレルに、６ｋＶの負の電界を印加した。均等な繊維の析出を保障するために、シリンジポンプを、マンドレルの長さに沿って１０ｍｍ／秒の速度で前後に滑らかに合計２５サイクル動く電動Ｘ−Ｙステージに取り付けた。管をその後１００％エタノールで洗浄し、そして徹底的に乾燥して、有機溶媒を残らず除去した。管の機械的な全体性を改善するために、管（マンドレル上に未だ取り付けられている）を５５℃の水浴で３０分の間、熱処理した。この熱処理段階のこの目的は、ＰＣＬ繊維を部分的に溶融及び融合させることである。これは、必要であれば、省略してよい。熱処理段階の完了時に、剃刀の刃を、管の長軸に沿って、管の壁を通す一回の切断を入れるために用いた。管をその後マンドレルから取り出した。

以下の実施例は、切断された坐骨神経のラットのモデルにおける、本発明の連結装置の使用を示す。

ラット坐骨神経の１０ｍｍ切片を大腿部中央の切開によって取り出し、そして別のラットから１０ｍｍ坐骨神経のアログラフトを移植した。縫合を用いた神経の連結の代わりに、宿主及びグラフトのそれぞれの末端を、組織連結装置及びフィブリンベースの接着剤を用いて連結した。図７は、組織連結装置を示す。黒矢印は神経カフを指し、白矢印は接合された坐骨神経を示す。

図７に表わす装置を使用した損傷した坐骨神経の修復の効率を特定するために、同様のラットモデルを、図１に示すアログラフトを用いて修復し、そして３本の１０−０縫合糸を用いて末端を縫合した。１ヶ月又は２ヶ月後、グラフトから遠位の坐骨神経を回収し、プラスチック切片作成のため、固定及び処理した。トルイジンブルーで染色された坐骨神経の断面内の再生した軸索を数えた（各時点でｎ＝４／群）。縫合群及び組織連結装置群の間に、統計的に顕著な差はなく、これによって本発明の装置の有効性が実証された（図８を参照）。

参照による包含
本出願全体を通じて引用された、総ての参照文献、特許、継続中の特許出願及び刊行された特許の内容は、参照により本明細書中に明示的に包含される。

均等物
当業者は、日常の実験を超えるものを使用することなく、本明細書中に記載される特定の態様の多くの均等物を認識し、又は解明することができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims

生物学的組織を連結するための組織連結装置であって、
第１の末端及び第２の末端を含む第１の管状装置と、
第１の末端及び第２の末端を含む第２の管状装置と、
を含み、
第１及び第２の管状装置の一方の末端は生物学的組織の末端に付着し、そして第１及び第２の管状装置の他方の末端は提供者の組織に付着する、組織連結装置。
前記第１及び第２の管状装置は、組み立てられて管状装置を形成する２つの部分を含む、請求項１に記載の組織連結装置。
前記２つの部分は、部分の一面の長手方向に沿って連結され、または部分的に連結される、請求項２に記載の組織連結装置。
前記管状装置は生分解性基質を含む、請求項２に記載の組織連結装置。
前記管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む、請求項２に記載の組織連結装置。
前記接着剤は、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤からなる群より選択される、請求項５に記載の組織連結装置。
前記温度感受性ポリマーは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びプルロニックコポリマーからなる群より選択される、請求項５に記載の組織連結装置。
前記組織反応性官能基は、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドからなる群より選択される、請求項５に記載の組織連結装置。
前記接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーである、請求項５に記載の組織連結装置。
前記ピラーは、５０ｎｍ〜５ミクロンの範囲の直径と、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲の長さとを備える、請求項９に記載の組織連結装置。
前記接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する、請求項５に記載の組織連結装置。
前記接着剤は、管状装置の第１の部分を、管状装置の第２の部分にさらに付着する、請求項１１に記載の組織連結装置。
管状装置は、０．１０〜１００ｍｍの内径を備える、請求項１に記載の組織連結装置。
管状装置は０．２５〜５０ｍｍの内径を備える、請求項１３に記載の組織連結装置。
管状装置は５０〜５０００μｍの厚さを有する、請求項１に記載の組織連結装置。
前記管状装置は、１００〜３０００μｍの厚さを有する、請求項１５に記載の組織連結装置。
前記装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む、請求項１に記載の組織連結装置。
前記ポリエステルは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項１７に記載の組織連結装置。
前記天然ポリマーは、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項１８に記載の組織連結装置。
前記管状装置は多孔質又は非多孔質である、請求項１に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、生分解性発泡体、又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項２０に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、１００ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項２０に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、５０ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項２２に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項２０に記載の組織連結装置。
前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２０ｎｍ〜約２ミクロンの繊維径を備える、請求項２４に記載の組織連結装置。
前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２００ｎｍ〜約２０ミクロンの範囲の孔径を備える、請求項２４に記載の組織連結装置。
前記装置は生分解性である、請求項１に記載の組織連結装置。
前記生物学的組織は管状生物学的組織である、請求項１に記載の組織連結装置。
前記管状生物学的組織は、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項１８に記載の組織連結装置。
前記神経組織は末梢神経組織である、請求項２９に記載の組織連結装置。
前記泌尿生殖器系組織は尿管又は尿道である、請求項２９に記載の組織連結装置。
管状生分解性構造を含む組織連結装置であって、装置は生物学的組織の周辺で組み立てられて管状装置を形成する２つの部分を含む、組織連結装置。
前記２つの部分は、部分の一面の長手方向に沿って連結され、又は部分的に連結される、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記管状装置のそれぞれの部分の内側表面は、接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基を含む、請求項２に記載の組織連結装置。
前記接着剤は、フィブリン接着剤、シアノアクリレート組織接着剤、及びアルブミン−グルタルアルデヒド接着剤からなる群より選択される、請求項３４に記載の組織連結装置。
前記温度感受性ポリマーは、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、及びプルロニックコポリマーからなる群より選択される、請求項３４に記載の組織連結装置。
前記組織反応性官能基は、イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、エポキシド、イソシアネート、及びアルデヒドからなる群より選択される、請求項３４に記載の組織連結装置。
前記接着性ナノ構造は、生分解性材料を含むピラーである、請求項３４に記載の組織連結装置。
前記ピラーは、５０ｎｍ〜５ミクロンの範囲の直径と、１０ミクロン〜２ｍｍの範囲の長さとを備える、請求項３８に記載の組織連結装置。
前記接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性官能基は、装置を管状組織に付着する、請求項３４に記載の組織連結装置。
前記接着剤は、管状装置の第１の部分を、管状装置の第２の部分にさらに付着する、請求項４０に記載の組織連結装置。
前記管状装置は０．１０〜１００ｍｍの内径を備える、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記管状装置は０．２５〜５０ｍｍの内径を備える、請求項４２に記載の組織連結装置。
前記管状装置は、５０〜５０００μｍの厚さを有する、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記管状装置は、１００〜３０００μｍの厚さを有する、請求項４４に記載の組織連結装置。
前記装置は、生分解性の、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記ポリエステルは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項４６に記載の組織連結装置。
前記天然ポリマーは、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項４７に記載の組織連結装置。
前記管状装置は多孔質又は非多孔質である、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項４９に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、１００ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項４９に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、５０ミクロン未満の孔径を有する多孔質膜を含む、請求項５１に記載の組織連結装置。
前記多孔質装置は、織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項５１に記載の組織連結装置。
前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、約２０ｎｍ〜約２ミクロンの繊維径を備える、請求項５３に記載の組織連結装置。
前記織られていない電界紡糸繊維性メッシュは、２０ミクロン未満の孔径を備える、請求項５４の組織連結装置。
前記生物学的組織は管状生物学的組織である、請求項１に記載の組織連結装置。
前記管状生物学的組織は、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項５６に記載の組織連結装置。
前記神経組織は末梢神経組織である、請求項５７に記載の組織連結装置。
前記泌尿生殖器系組織は尿管又は尿道である、請求項５７に記載の組織連結装置。
前記装置は、３ｍｍ以下で分離されている生物学的組織を連結するためのものである、請求項３２に記載の組織連結装置。
前記生物学的組織は１ｍｍ以下で分離されている、請求項３２に記載の組織連結装置。
組織修復装置であって、膜を含み、膜の一面は接着剤、温度感受性ポリマー、接着性ナノ構造、又は組織反応性化合物を含む、組織修復装置。
前記膜は、生分解性の、ポリエステル、ポリ（アミノ酸）、ポリ（アミノ酸）誘導体、及び天然ポリマーの１つ以上を含む、請求項６２に記載の組織修復装置。
前記ポリエステルは、ポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ε−カプロラクトン）、及びこれらのコポリマーからなる群より選択される、請求項６３に記載の組織修復装置。
前記天然ポリマーは、キトサン、コラーゲン、アルギン酸エステル、ヒアルロン酸、及びこれらの誘導体からなる群より選択される、請求項６３に記載の組織修復装置。
前記膜は多孔質又は非多孔質である、請求項６２に記載の組織修復装置。
前記非多孔質装置は、生分解性発泡体又は織られていない電界紡糸繊維性メッシュを含む、請求項６６に記載の組織修復装置。
断裂した臓器の修復に用いられる、請求項６６に記載の組織修復装置。
前記臓器は、肝臓、膵臓、心臓、及び膀胱からなる群より選択される、請求項６８に記載の組織修復装置。
外科的処置の間の組織切断の修復に用いられる、請求項６６に記載の組織修復装置。
前記組織は硬膜である、請求項７０に記載の組織修復装置。
管状生物学的組織を連結する方法であって、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の第１の管状装置の第１の末端を、管状組織の一方の末端に付着させること、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の第２の管状装置の第１の末端を、管状組織の別の末端に付着させること、ここで、第１及び第２の管状装置の第２の末端は、提供者の組織に付着され、これにより、管状生物学的組織を連結する、方法。
前記管状生物学的組織の損傷、負傷、または罹患した部分が除去されている、請求項７２に記載の方法。
前記管状生物学的組織は、神経、血管、腱、消化管、リンパ管、及び泌尿生殖器系組織からなる群より選択される、請求項７２に記載の方法。
前記神経組織は末梢神経組織である、請求項７４に記載の方法。
前記提供者の組織は坐骨神経である、請求項７４に記載の方法。
前記提供者の組織はグラフトである、請求項７２に記載の方法。
生物学的組織を修復する方法であって、修復が必要とされる生物学的組織を、請求項６２〜７１のいずれか１項に記載の装置と接触させ、これにより、生物学的組織を修復することを含む、方法。
前記生物学的組織は断裂した臓器である、請求項７８に記載の方法。
前記臓器は、肝臓、膵臓、心臓、及び膀胱からなる群より選択される、請求項７８に記載の方法。
前記生物学的組織は、外科的処置の間に切断された組織である、請求項７８に記載の方法。
前記生物学的組織は硬膜である、請求項８１に記載の組織修復装置。
請求項１〜１７のいずれか１項の組織連結装置、及び使用説明書を含む、キット。
請求項６２〜７１のいずれか１項の組織修復装置、及び使用説明書を含む、キット。