CN116583309A - 脱细胞组织/聚合物多组分生物材料 - Google Patents
脱细胞组织/聚合物多组分生物材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116583309A CN116583309A CN202180080900.XA CN202180080900A CN116583309A CN 116583309 A CN116583309 A CN 116583309A CN 202180080900 A CN202180080900 A CN 202180080900A CN 116583309 A CN116583309 A CN 116583309A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- construct
- tissue
- decellularized tissue
- polymer component
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 401
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 255
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 64
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 45
- DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-(pentoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamoyloxy]butyl n-[4-[[4-(butoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OCCCCC)CCC1CC1CCC(NC(=O)OCCCCOC(=O)NC2CCC(CC3CCC(CC3)NC(=O)OCCCC)CC2)CC1 DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 41
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 23
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 23
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 22
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 22
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 20
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 claims description 20
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 14
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 11
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 9
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 8
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 8
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims description 5
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 5
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 claims description 4
- CWEFIMQKSZFZNY-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[4-[[4-[4-[[4-[[4-(pentoxycarbonylamino)phenyl]methyl]phenyl]carbamoyloxy]butoxycarbonylamino]phenyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCCCCC)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)OCCCCOC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=O)OCCCCC)C=C1 CWEFIMQKSZFZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 4
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002334 Spandex Polymers 0.000 claims description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 claims description 3
- 229920000218 poly(hydroxyvalerate) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002961 polybutylene succinate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004631 polybutylene succinate Substances 0.000 claims description 3
- 229920000921 polyethylene adipate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920001692 polycarbonate urethane Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 claims description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001562 poly(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide) Polymers 0.000 claims 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 36
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- BJZYYSAMLOBSDY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-butoxybutan-1-ol Chemical compound CCCCO[C@@H](CC)CO BJZYYSAMLOBSDY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 14
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 13
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 12
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 9
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 9
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 9
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 8
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol dimethacrylate Substances CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C STVZJERGLQHEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-enoyloxyethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOC(=O)C=C KUDUQBURMYMBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229920001982 poly(ester urethane) Polymers 0.000 description 5
- 229920002454 poly(glycidyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 5
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCLJOFJIQIJXHS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-prop-2-enoyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C=C HCLJOFJIQIJXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,1,1-trifluorobutane Chemical compound FC(F)(F)CCCBr DBCAQXHNJOFNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 239000003575 carbonaceous material Substances 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 238000009864 tensile test Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000059 patterning Methods 0.000 description 3
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 2
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 2
- 208000002223 abdominal aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920005650 polypropylene glycol diacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920005651 polypropylene glycol dimethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000807 solvent casting Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepan-2-one Chemical compound O=C1COCCCO1 SJDLIJNQXLJBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUHLEIGHAUFAK-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-1-[(1-isocyanatocyclohexyl)methyl]cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1(N=C=O)CC1(N=C=O)CCCCC1 PAUHLEIGHAUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethyl-2-hydroxy-butyric acid Chemical compound CCC(O)(CC)C(O)=O LXVSANCQXSSLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEZUWIUHAKFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C)(O)C(O)=O BIEZUWIUHAKFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMMREBHCYXQMA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C(O)=O RGMMREBHCYXQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)=O KIHBGTRZFAVZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypentanoic acid Chemical compound CCCC(O)C(O)=O JRHWHSJDIILJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKFLOVGORAZDI-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxetan-2-one Chemical compound CC1(C)COC1=O ULKFLOVGORAZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXNGTMKSZHHCO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound CC1OC(=O)COC1=O MVXNGTMKSZHHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920006347 Elastollan Polymers 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012644 addition polymerization Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N beta-Butyrolactone Chemical compound CC1CC(=O)O1 GSCLMSFRWBPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000109 continuous material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000917 particle-image velocimetry Methods 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000671 polyethylene glycol diacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920006126 semicrystalline polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000431 shape-memory polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
Abstract
本技术涉及一种构建体，所述构建体包含至少一个组织区域和至少一个聚合物区域，用作植入物。
Description
技术领域
本发明总体上涉及新类别的多组分材料及其用途。
发明背景
存在对人体来说是外来的并且被用来与人体的器官、组织和流体直接接触的各种各样的材料。这些材料被称为生物材料，并且它们之中，聚合物在所有临床领域，例如，整形外科、心血管领域、塑形外科、药物递送、伤口敷料以及许多其他领域中起着关键作用。脱细胞组织是来源于活组织的一种独特类别的生物材料。这些材料在越来越多数量的应用中起着重要的作用。
聚合物构成了用于人类或动物治疗的植入物的主要类别材料之一，这是由于它们的化学特性、物理特性、机械特性和生物特性的多功能性以及它们可以获得的极度广泛的价值范围。为了说明这一点，提及与它们的不同特性有关的以下差异就足够了：[i]在化学上-聚合物可以是高度亲水性和水溶性的，以及极度疏水性的材料，[ii]在机械上-它们的硬度，如由它们相应的杨氏模量值反映的，范围为几千帕斯卡至数百个千兆帕斯卡，跨越超过八个或更多个数量级，而它们的延展性可以忽略不计，或者它们可以显示出在数千百分比范围内的断裂应变值(strain at break values)。
脱细胞(或去细胞)是广泛用于产生半天然生物材料的技术，由此细胞和遗传物质与天然组织的细胞外基质(ECM)分离。脱细胞可以通过化学方法、酶促方法或物理方法实现，并且以使得ECM保留其原始的化学特性和结构特性的方式进行。所得的脱细胞组织，通常地，心包、网膜或小肠黏膜，可以用于许多领域，诸如用于疝修复、用于订线强化、用于盆底重建、用于硬脑膜闭合、作为牙科领域的膜、作为心脏贴片或作为心脏瓣膜的小叶。
心包，包裹心脏的富含胶原的膜，是最广泛使用的脱细胞组织类型，并且目前用于各种临床应用。在其他适应症中，其在硬脑膜闭合、作为骨膜、作为心脏瓣膜小叶和用于外科支撑中的用途是一些更感兴趣的应用。最广泛使用的脱细胞心包组织来源是牛和猪。
尽管脱细胞组织和聚合物材料两者各自具有有利的特性，但脱细胞组织和聚合物材料两者在其行为方面受限，尤其是在临床场景下受限，使得它们的生物学性能不足。
发明概述
本文公开的技术的发明人已经开发了一种新的杂化材料，该新的杂化材料包含脱细胞组织和聚合物材料，其中每一种经由一种或更多种物理锚定方式(physicalanchoring means)与另一种关联。这两种组分之间的相互作用本质上不是化学的，但是不可能排除组织与聚合物之间可能形成的随机化学相互作用。
与利用聚合反应性单体的已知方法不同，本发明的构建体通过将脱细胞组织与预制聚合物关联来制备。这样的组装方法克服了与使用可聚合单体关联的许多缺点。这些缺点可能与以下项相关：[a]单体对组成脱细胞组织的蛋白的官能团的反应性，影响组织特性和生物相容性，[b]单体固有的毒性，[c]单体在有机剂中的有效溶解，[d]单体高挥发性和易燃性，[e]不能将单体适当地定位在脱细胞组织内，[f]由于存在于组织上的某些官能度的存在和由于用于触发聚合物组分聚合的一种或更多种催化剂而可能发生的不期望的聚合，[g]组织组分内的不期望的聚合，这可能导致不明确的聚合物，在它们的平均分子量和多分散性以及通常它们的组成方面不同，[h]可能在聚合之后保留并且可能对组织产生不利影响并且还可能在植入之后随着时间的推移而被取出的剩余单体的余留，引起另外的局部问题以及全身性问题。
通过避免使用反应性单体的原位聚合，本发明人已经能够获得稳定且明确的构建体，该构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中聚合物组分至少部分地渗透脱细胞组织的至少一个表面区域。
因此，在本发明的最广泛的范围中，本发明提供了一种构建体，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中聚合物组分至少部分地渗透脱细胞组织的至少一个表面区域。
换句话说，本发明提供了一种脱细胞组织，所述脱细胞组织与聚合物组分物理关联，所述关联包括(comprising)聚合物组分至少部分渗透到组织的表面区域中或由聚合物组分至少部分渗透到组织的表面区域中组成。
还提供了聚合物关联的脱细胞组织，其中聚合物与组织之间的关联是物理的。
本发明还提供了至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物的构建体，该构建体被配置为体内植入物或药物递送装置。
在另一方面，本发明提供了一种构建体，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中聚合物组分具有突出脱细胞组织的一个面的至少一个表面特征，所述表面特征通过在组织中形成的至少一个洞穿过所述脱细胞组织的一个面到达另一个面。
如本文使用的，术语“构建体”用于定义包括以至少一种脱细胞组织的形式的组织相或区域和以至少一种聚合物组分的形式的聚合物相或区域的结构或元件或装置或布置，各自如本文定义的。术语并不暗示两个相或区域的特定布置或构造，并且事实上包括由此两个相通过物理相互作用的方式而存在并相互关联的任何布置。术语不包括由此在两个相之间不存在物理关联的这样的结构或元件。
在本发明的所有方面中，聚合物组分以片材或区段的形式实施，即，聚合物材料的片段，诸如聚合物材料的条状物(strip)，其中聚合物材料不是由聚合物材料的单体或预聚物原位形成的。如本文将进一步详述的，本发明的构建体通过使用尺寸和形状被选择为满足特定结构或用途的预制聚合物片材或区段来形成，或者可以由聚合物材料的溶液或液体形式在组织的表面区域上形成。换言之，用于制备本发明构建体的方法不需要利用单体、低聚物或预聚物的原位聚合步骤。
脱细胞组织和聚合物还可以以产生构建体多片材实施，该构建体多片材包括组织的两个或更多个片材以及将构建体保持在一起的许多聚合物片材或区段。因此，本发明的多片材可以以许多种形式提供，各自具有至少一个组织片材和至少一个聚合物片材或区段。片材可以至少部分地堆叠在彼此之上，使得聚合物片材或区段中的每一个经由在脱细胞组织中形成的至少一个洞(hole)或孔(pore)或经由接合(welding)与堆叠中的另一个聚合物片材关联。虽然在多片材中，材料片材中的每一个是固体片材，但位于内部的片材中的一个或更多个可以由凝胶、水凝胶或者作为液体或流体膜形成。
如本文使用的，术语“片材”，被赋予其最广泛的含义，是连续材料或材料的扩展形式(spread of a material)，其可以呈材料的膜的形式，具有任何尺寸和形状，并且通常由聚合物材料或组织组成。在本发明的构建体中，在存在两个材料片材的情况下，每一个片材可以是相同或不同的材料，并且可以具有相同或不同的尺寸和形状。在一些实施方案中，在本发明的多片材构建体中，聚合物片材中的每一个在组成、结构、尺寸、形状或任何其他物理特性、机械特性或化学特性方面可以相同或可以不同。
通常，脱细胞组织的片材被提供为组织的长形的条状物或带状物，其尺寸和形状可以改变。类似地，聚合物组分可以被提供为尺寸和/或形状与组织的尺寸和/或形状类似或相同的长形的片材或条状物，或者可以被提供为尺寸和形状不同于(通常小于)组织片材的聚合物的预形成的(或形成的)的区段或片段或标签。
在本发明的多片材构建体中，存在脱细胞组织的至少一个片材和聚合物组分的至少一个片材或至少一个区段，其中脱细胞组织的任何片材与聚合物组分的至少一个片材或区段相邻或接触，并且其中聚合物组分的至少两个片材或区段经由在脱细胞组织的至少一个片材中形成的至少一个洞彼此关联。
在一些实施方案中，在多片材构建体中，聚合物组分的片材或区段经由在脱细胞组织的至少一个片材中形成的至少一个洞彼此关联。
在一些实施方案中，在多片材构建体中，聚合物组分的至少两个片材或区段通过接合彼此关联。
在一些实施方案中，脱细胞组织的至少一个片材中的至少一个或任何一个被限制在聚合物组分的任何两个片材或区段之间。
在一些实施方案中，多片材构建体包含一定数量的脱细胞组织的片材和相同数量的聚合物组分的片材或区段。
在一些实施方案中，构建体包含限制在聚合物组分的两个片材或区段之间的脱细胞组织的两个或更多个组件，其中所述组件中的每一个彼此关联，任选地通过接合彼此关联。
在一些实施方案中，至少两个或任何两个组件相对定向。
聚合物组分(片材或区段)与组织之间的相互作用或关联被选择和配置为提供聚合物在组织中的稳健锚定，因此改进构建体机械特性。构建体机械特性的改进可通过将两种组分保持在一起的物理的、非化学关联实现。这种关联本质上不是化学的，可以被定义为
(i)将聚合物片材或区段至少部分包埋在组织的层的表面区域中，由此包埋可以通过该层的表面区域上的单个部位(point)，或者通过两个或更多个部位，或者
(ii)将聚合物片材或区段锚定到组织中至允许固定关联的组织深度，由此锚定可以通过单个锚定部位，或通过两个或更多个锚定部位，由此聚合物片材或区段的锚定或渗透的深度可以改变，不包括组织的穿刺，或者
(iii)将聚合物片材或区段完全锚定到组织中，以从组织的一个面至另一个面完全渗透组织，由此锚定可以通过单个锚定部位，或者通过两个或更多个锚定部位。通常，这样的渗透将涉及表面特征，该表面特征被配置为通过在组织中形成的至少一个洞将脱细胞组织的一个面突出至另一个面。如下文将详细描述的，这样的特征可以在组织中形成洞之后原位形成，或者可以以选择和配置为穿刺或刺穿组织的形式设置在聚合物片材或区段上。
如本文使用的，表述“至少部分地渗透”脱细胞组织的表面区域表明以上相互作用中的任何一种，范围为从包埋在组织的表面中、锚定而不刺穿组织的表面，至实际的面对面渗透组织。类似地，表述“所述关联包括聚合物组分的至少部分渗透或由聚合物组分的至少部分渗透组成”包括以上关联或相互作用中的任何一种，表明单一类型的关联或相互作用(由……组成)或这样的关联或相互作用的组合(包括)。
聚合物片材或区段被称为以确保与脱细胞组织关联的方式彼此关联。本发明的构建体中存在的一种类型的关联或相互作用是经由如本文详述的锚定或刺穿脱细胞组织表面，或通过在组织中形成洞，两个聚合物片材或区段可以通过所述洞关联。在其中构建体由多于一个构建体组件制成的本发明的一些实施方案中，每一个组件包含例如限制在聚合物组分的两个片材或区段之间的脱细胞组织，多于一个组件的关联可以通过聚合物对聚合物的接合实现。
通常来说，在一个片材或区段的表面处的聚合物链可移动至足以与另一个片材或区段中的链缠结时，就会发生聚合物片材或区段的接合。为了实现接合，可以施加热能以将聚合物的温度提高至高于适当的转变温度，即，对于无定形热塑性聚合物，玻璃化转变温度Tg，或者对于半结晶聚合物，熔融温度Tm。在使聚合物组分的两个片材或区段在这些条件下紧密接触时，将发生聚合物链缠结，导致接合部(weld)。根据本发明的各个方面，接合不需要在片材或区段的整个表面上实现。在聚合物组分的一个或更多个区域处的部位接合可以足以提供多于一个组件或任何两个聚合物片材或区段的稳健关联。
在一些实施方案中，聚合物组分呈聚合物颗粒(纳米颗粒、微粒或更大尺寸的颗粒)的形式，其在组织的表面上图案化以形成颗粒片材或颗粒连续性。在这样的实施方案中，颗粒可以包埋在组织表面(组织外层)中，其中组织与颗粒之间的关联足够强，以在长时间段内保持两者之间的关联。
在其他实施方案中，聚合物组分与组织之间的关联可以涉及至少一种特征或官能度，至少一种特征或官能度例如作为侧基团(pendent group)(或作为存在于聚合物颗粒表面上的配体基团，或以层或片材或颗粒涂层或聚合物片材或聚合物膜或聚合物纤维或聚合物网的形式的至少一种聚合物材料)存在于聚合物组分上，将组织从其一个面渗透或突出到另一个面。渗透可以经由组织中存在的孔或经由组织中预先形成的至少一个洞，例如通过穿刺或通过冲压，即通过将聚合物材料放置为与组织接触，并且随后任选地施加压力和/或温度以引起聚合物材料物理渗透到组织表面中。
将组织从其一个面渗透或突出至另一个面的至少一个表面特征或官能度可以呈从聚合物材料的表面向外延伸并且垂直于聚合物材料的表面定向或与聚合物材料的表面成一定角度的长形的销状物(spins)或针状物的形式。由长形的销状物或针状物形成的洞的尺寸和形状(即，预先形成的洞的尺寸和形状)可以改变，并且洞的数量或分布可以覆盖脱细胞组织的部分或完整表面。
销状物或针状物，或者通常存在于聚合物材料的表面上的至少一个表面特征，可以具有将特征固定在它们的位置上并防止它们滑出组织中形成的一个或更多个洞的末端。
在一些实施方案中，构建体包含具有一个或更多个组织渗透特征的聚合物片材和装饰有一个或更多个洞的脱细胞组织，这些特征通过这些洞突出，组织渗透特征包括聚合物片材的材料。组织渗透特征的图案化和/或洞的图案化可以遵循任何图案化概况(profile)(洞概况)，如本文定义的(例如，尺寸、形状、分布密度、位置等)。
在一些实施方案中，构建体包含两个聚合物片材或区段，该聚合物片材或区段中的每一个经由延伸片材中的每一个的表面区域的一个或更多个聚合物特征或构件与另一个聚合物片材或区段关联，其中设置在两个聚合物片材之间的脱细胞组织具有一个或更多个洞，所述一个或更多个聚合物构件横向穿过所述洞。
在一些实施方案中，构建体通过在组织的表面区域中刺穿一个或更多个洞并且通过利用聚合物组分的液体或流体形式形成聚合物组分的片材或区段来形成，其中允许或使液体或流体形式渗透并且填充洞。
在一些实施方案中，其中存在两个聚合物片材或区段，并且一个脱细胞组织设置在它们之间，聚合物片材中的每一个是连续的并且由相同的聚合物材料制成，然而片材中的一个的尺寸与另一个相比更大。
在一些实施方案中，构建体呈多片材装置的形式，包含一个或更多个聚合物片材和一个或更多个脱细胞组织片材。
本发明还提供了一种多片材构建体，所述多片材构建体包含脱细胞组织的至少一个片材和聚合物组分的至少一个片材，其中脱细胞组织被限制在聚合物组分的任何两个片材之间，并且其中聚合物组分的任何两个片材经由在脱细胞组织的至少一个片材中形成的至少一个洞彼此关联。
在一些实施方案中，片材中的一个或更多个可以被设计为用于释放活性材料或非活性材料诸如生物活性物质和药物的材料储器。
在一些实施方案中，聚合物组分的至少一部分被配置为释放材料，诸如生物活性物质或药物。在一些实施方案中，聚合物组分的所有或特定部分可以局部释放生物活性物质或药物。
在体内定位之后从本发明的构建体中释放的生物活性物质或药物可以选自意图实现医学改进、防止疾病或状况(局部或全身)发展或随着时间推移维持良好健康状态的任何药物(drug)或药剂(pharmaceutical)。因此，生物活性物质或药物可以基于，尤其是，构建体待被植入或定位的身体区域以及可能与植入部位和程序关联的医学并发症的类型来选择。
通常来说，活性物质或药物广泛地被表征为无毒的，并且受FDA或EMA监管，或者被分类为GRAS(通常被认为是安全的(Generally Recognized As Safe))。这样的活性物质和药物的非限制性实例可以包括镇痛剂，包括非麻醉性和麻醉性镇痛剂；抗焦虑药；抗心律失常药；抗细菌剂；抗生素，包括天然存在的、合成的、广谱抗生素；用于动脉或静脉血栓形成的抗凝剂和溶栓剂；抗惊厥药；抗抑郁药，包括提升情绪的抗抑郁药：三环类、单胺氧化酶抑制剂和SSRI；止泻药，包括止泻制品和减慢肠肌肉收缩的药物；止吐药；抗真菌药，包括影响头发、皮肤、指甲、黏膜的感染；抗组胺药；抗高血压药，包括利尿剂、β-阻断剂、钙通道阻断剂、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂；抗炎药；抗肿瘤药；抗精神病药物，包括强镇静剂；退烧药；抗病毒药，包括针对病毒感染的治疗和临时保护；β-阻断剂；在免疫抑制、恶性肿瘤或缺乏性病症情形中的皮质类固醇；细胞毒性剂，作为抗肿瘤药并且还作为免疫抑制剂；激素，包括合成等同物和天然激素提取物；免疫抑制剂；肌肉松弛剂，包括缓解肌肉痉挛的那些肌肉松弛剂、以及弱镇静剂；性激素(雌性)，包括用于月经和更年期病症、口服避孕药以及还用于治疗雌性和雄性癌症的那些性激素(雌性)；性激素(雄性)，包括用于垂体功能减退或睾丸的病症中的雄性激素缺乏、还用于治疗癌症的那些性激素(雄性)，以及合成代谢类固醇；酶，诸如胶原酶或弹性蛋白酶；以及维生素。
在一些实施方案中，聚合物组分或组织组分中的任一种可以是多孔的，即包括限制于组分的特定区域或可以沿着聚合物或组织的整个表面分布的表面孔。孔可以固有地存在于脱细胞组织中或形成于脱细胞组织中以实现特定的孔(或孔隙率)概况。概况限定了组织的在其中形成洞的至少一个表面区域；洞的数量、形状和尺寸；某些表面区域处的洞的密度等。可以利用不同的图案化概况来满足期望的构建体能力或属性或效用。一旦形成一个或更多个洞，聚合物材料的关联可以通过许多种方法进行，如本文公开的。一些方法可以涉及使用具有突出特征的聚合物组分，该突出特征可以插入或渗透通过洞。其他方法可能涉及使用液体聚合物。在这样的方法中，组织可以被浸没在、喷涂液体聚合物材料或包含聚合物材料的溶液或大体上在液体聚合物材料或包含聚合物材料的溶液中处理，或者用液体聚合物材料或包含聚合物材料的溶液浸没、喷涂或大体上处理，允许所述聚合物材料渗透一个或更多个洞并且进一步沉积在组织面上，从而在一个或两个组织面上形成聚合物片材或区段。在组织的一个或两个面上形成的聚合物片材或区段可以与另一种聚合物组分或片材融合或接合，从而逐层或逐个组分建立本发明的多片材或构建体。
可选地，刺穿脱细胞组织，并且将液体聚合物注射到组织中产生的洞中。通过在两个组织片材之间形成聚合物片材来构建组件，并且然后将构建体热结合。构建体可以通过接合附接至另一聚合物片材或特征。
根据又一种方法，多片材构建体通过将各种片材堆叠在彼此之上来形成，然后多片材被刺穿以提供期望的洞概况，并且注入有液体聚合物以提供融合的构建体。
根据又一种方法，将液体聚合物浇铸到组织上以形成组织和聚合物的双层。随后，双层被刺穿以提供洞概况，并且注入有液体聚合物以提供构建体。二元构建体可以用于形成多片材或可以与另一聚合物片材接合。
在一些实施方案中，在本发明的构建体中，脱细胞组织构成构建体的5％wt与95％wt之间。
如本文使用的，“脱细胞组织”是已经从其中去除抑制细胞、留下组织的细胞外基质(ECM)的组织。如以上提到的，脱细胞可以通过本领域已知的化学方法、酶促方法或物理方法来实现。脱细胞组织可以从口腔黏膜的组织、从小肠黏膜下层或从膀胱脱细胞基质(其提供了与细胞外基质的天然和最佳整合特性)获得。还可以使用其他组织。
用于实现脱细胞组织的方法是本领域已知的，例如在各自通过引用并入本文的国际申请第WO2005/032473号和衍生自其的美国申请中；通过引用并入本文的美国专利第5,993,844号；以及其他。
在一些实施方案中，脱细胞组织选自心包、网膜或小肠黏膜。
在一些实施方案中，脱细胞组织是心包。
在一些实施方案中，脱细胞组织是牛心包或猪心包。
在一些实施方案中，脱细胞组织是小肠黏膜下层。
在一些实施方案中，脱细胞组织是网膜。
本发明的构建体中使用的聚合物是如本领域已知的聚合物材料。所使用的聚合物可以选自热塑性聚合物和热固性聚合物。聚合物可以是疏水性的、亲水性的或两亲性的，并且可以进一步选自生物惰性聚合物或可生物降解聚合物。
在一些实施方案中，聚合物是不同聚合物的共混物、互渗透聚合物网络(IPN)或半互渗透聚合物网络(半IPN)。
在一些实施方案中，选择半IPN聚合物以经由加成反应或缩合反应、点击化学反应或任何其他类型的反应及其组合来交联。在一些实施方案中，能够交联的化合物选自含有两个或更多个碳双键的化合物，诸如乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和乙二醇二丙烯酸酯(EGDA)，三乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)，四(乙二醇)二丙烯酸酯(TEGDA)，二乙烯基苯(DVB)、双丙烯酰胺，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)，聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，聚丙二醇二甲基丙烯酸酯(PPGDMA)，聚丙二醇二丙烯酸酯(PPGDA)，聚乙二醇/聚丙二醇(PEG/PPG)，共聚二甲基丙烯酸酯(DMA)和二丙烯酸酯(DA)，聚丁二醇二甲基丙烯酸酯(PTMGDMA)和聚丁二醇二丙烯酸酯(PTMGDA)，聚二甲基硅氧烷DMA和DA，聚己内酯二甲基丙烯酸酯(PCLDMA)和聚己内酯二丙烯酸酯(PCLDA)，聚己内酯/丙交酯P(CL/LA)DMA和DA，聚己内酯/乙交酯P(CL/GA)DMA和DA，和聚乙交酯/丙交酯P(GA/LA)DMA和DA，聚乙二醇/己内酯(PEG/CL)DMA和DA，聚乙二醇/丙交酯PEG/LA DMA和DA，和聚乙二醇/乙交酯(PEG/GA)DMA和DA，聚丙二醇/己内酯(PPG/CL)DMA和DA，聚丙二醇/丙交酯(PPG/LA)DMA和DA，和聚丙二醇/乙交酯(PPG/GA)DMA和DA，聚四亚甲基/己内酯(PTMG/CL)DMA和DA，聚四亚甲基/丙交酯(PTMG/LA)DMA和DA，和聚四亚甲基/乙交酯(PTMG/GA)DMA和DA。
在一些实施方案中，IPN由通过选自由以下项组成的组的含有两个或更多个碳双键的化合物形成的聚合物组成：EGDMA和EGDA、TEGDMA和TEGDA、DVB、双丙烯酰胺、PEG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PPG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PEG/PPG共聚DMA和DA以及更高官能度物质、PTMG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、硅氧烷DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PCL DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、P(CL/LA)DMA和DA、P(CL/GA)DMA和DA和P(GA/LA)DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PEG/CL DMA和DA、PEG/LA DMA和DA和PEG/GA DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PPG/CL DMA和DA、PPG/LA DMA和DA和PPG/GADMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PTMG/CL DMA和DA、PTMG/LADMA和DA和PTMG/GADMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质及其组合。
在一些实施方案中，聚合物是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。
在一些实施方案中，聚合物是聚烯烃。
在一些实施方案中，聚合物是硅酮聚合物。
在一些实施方案中，聚合物是聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲或聚酰胺及其组合。在一些实施方案中，聚合物是聚氨酯。
在一些实施方案中，聚合物具有低于120℃的玻璃化转变或熔点。在一些实施方案中，聚合物具有低于85℃的玻璃化转变或熔点。
在一些实施方案中，聚合物被选择为在50kPa的压力和高于42℃的温度下流动。
在一些实施方案中，聚合物选自聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)、聚(甲基丙烯酸己酯)(PHMA)、聚苯乙烯(PST)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)(PHPMA)、聚氰基丙烯酸酯(PCA)、聚乙烯/聚丙烯共聚物、聚乙烯/聚丁烯共聚物、聚丙烯/聚丁烯共聚物、聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、含苯基的PDMS、聚酯氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯(例如Pellethane、Elastane、Elastolan、Tecoflex、Biomer)、聚碳酸酯氨基甲酸酯(例如Chronoflex、Biospan和Bionate)和含硅酮的聚氨酯(例如CarboSil、PurSil、Avcothane和Cardiothane)、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚乙醇酸-乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚己内酯共聚物、聚四亚甲基氧化物-己内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己二酸乙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸乙二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯以及聚对苯二甲酸乙二醇酯/对苯二甲酸丁二醇酯共聚物、及其组合和共聚物。
在一些实施方案中，聚合物是基于脂肪族聚醚的热塑性聚氨酯，任选地是Tecoflex。
在一些实施方案中，聚合物是基于芳族聚碳酸酯的氨基甲酸酯，任选地是Chronoflex。
在一些实施方案中，聚合物是PMMA、PBMA、PHMA、PMA、PHEMA、PHPMA及其组合。
在一些实施方案中，聚合物是低分子量(通常在500Da与10,000Da之间)或无定形或支化的聚烯烃及其组合。
在一些实施方案中，聚合物是PDMS或含苯基的PDMS或含双键和/或羟基和/或胺和/或硫醇基团的衍生化PDMS链。
在一些实施方案中，聚合物是包含聚醚或聚酯软链段的脂肪族或芳族聚氨酯。
聚合物可以被选择为具有之后随时间变化的形态和特性。这些变化可能由化学现象、物理现象和/或生物现象引起。在一些实施方案中，聚合物被选择为经历二次化学变化，诸如偶联、聚合或交联、氧化或水解或酶促降解。在一些实施方案中，单独地或除了化学变化之外，聚合物可以被选择为经历物理过程或受物理过程影响，物理过程诸如结晶或相分离。
在一些实施方案中，聚合物是显示形状记忆的聚合物，其可以由各种刺激致动，刺激诸如温度、pH、离子强度、水合、生物信号(biological cues)、电场或磁场、任何类型的辐射及其组合，其中显示形状记忆的聚合物可以显示一次性响应或循环形状记忆响应(cyclic shape memory response)。
在一些实施方案中，致动的形状记忆聚合物是能够调节组织/聚合物构建体的形状的聚合物。
在一些实施方案中，聚合物组分的全部或一部分可以显示形状记忆行为。
在一些实施方案中，聚合物组分的全部或一部分可以是环境响应性的。在一些实施方案中，聚合物组分的全部或一部分可以是反向热响应性的。
在一些实施方案中，聚合物是对温度、pH、离子强度、生物信号、各种类型的辐射、电场或磁场及其组合有响应性的环境响应性聚合物。在一些实施方案中，环境响应性聚合物是反向热响应性的。
反向热响应性物质可以选自N-烷基取代的丙烯酰胺(诸如聚-N-异丙基丙烯酰胺[PNIPAAm])，或者是基于聚环氧乙烷/聚环氧丙烷链段，或者是选自羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的纤维素衍生物，或交替聚合物或无规聚合物，以及各种两亲性聚合物，诸如聚(环氧乙烷)-聚乳酸嵌段共聚物。
在一些实施方案中，聚合物是聚甲基丙烯酸丁酯。
在一些实施方案中，聚合物是聚烯烃，诸如聚乙烯/聚丙烯共聚物、聚乙烯/聚丁烯共聚物、聚丙烯/聚丁烯共聚物、聚异丁烯或其组合。
在一些实施方案中，聚合物是硅酮聚合物，该硅酮聚合物是被选择为原位交联的衍生化的PDMS。
在一些实施方案中，聚合物是选自各自如本文定义的Pellethane、Elasthane、Elastolan、chronoflex、Tecoflex、Cardiothane、Avcothane、CarboSil、PurSil、Biomer、BioSpan和Bionate及其组合的聚氨酯。
在一些实施方案中，聚氨酯是基于脂肪族聚醚的热塑性聚氨酯，例如Tecoflex。
在一些实施方案中，聚氨酯是基于芳族聚碳酸酯的氨基甲酸酯，例如Chronoflex。
在一些实施方案中，聚合物是聚酯，并且任选地选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己二酸乙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸乙二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯以及聚对苯二甲酸乙二醇酯/对苯二甲酸丁二醇酯共聚物及其组合和共聚物。
在本发明的构建体中，所使用的聚合物可以是两种或更多种聚合物材料的共混物或混合物或组合。在一些实施方案中，这样的共混物可以包括两种或更多种聚烯烃或丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物或硅酮聚合物或聚碳酸酯或聚氨酯或聚脲或聚酰胺及其组合。
在另一方面，本发明的构建体包含一个或更多个组织相(包括脱细胞组织或由脱细胞组织组成)和多于一个聚合物相(包括聚合物或由聚合物组成)，其中每一个形成不同几何形状的分离相，并且其尺寸可以从纳米尺度跨越至厘米尺度。
聚合物相和/或组织相可以由多于一种类型的聚合物或脱细胞组织构建或构成。如本文进一步公开的，聚合物和/或组织中的每一种可以形成单个构建体或形成彼此关联的构建体的阵列。在一些实施方案中，聚合物和/或组织可以是具有至少一个聚合物区域和/或至少一个组织区域的医学装置的一部分，并且该构建体可以与其关联。这样的装置可以包括所有类型的材料，例如组织、聚合物、金属、陶瓷、碳质材料及其组合。
在本发明的构建体中，聚合物相被配置或选择或设计为连接至组织相或包含诸如以上公开的材料的其他相中的两个或更多个，所述材料例如聚合物、金属、陶瓷、碳质材料及其组合。在一些实施方案中，聚合物相被配置为连接组织相或其他相中的两个或更多个，并且所述连接可以维持高于聚合物本身的内聚强度的5％的应力。在一些实施方案中，出于这些和其他目的，聚合物因此被选择为显示形状记忆行为。在一些实施方案中，聚合物是环境响应性的。在一些实施方案中，聚合物是可生物降解的。
在一些实施方案中，聚合物是反向热响应的，并且形成在37℃以下经历LCST转变的水溶液。
在一些实施方案中，构建体是复合材料。
本发明还提供了一种植入物或医学装置，该植入物或医学装置是本发明的构建体，或包括本发明的构建体。
根据本发明，不管所使用的构建体的类型如何，并且不管待由本发明的构建体制造的装置的种类如何，该构建体被配置或设计或意图用于与人类或动物组织或器官接触。在一些情况下，构建体是意图用于与人类或动物体内的组织关联的装置，或者可以被构造为待植入体内的装置。例如，构建体可以构成医学装置或者是医学装置的一部分，被配置为用于植入受试者的胃肠道中、植入呼吸系统(气道系统)中、沿着血管系统植入、植入心脏领域(cardiac arena)中、植入泌尿系统中或植入人类或动物体内的任何其他器官中，这可以视情况而定。尤其取决于构建体材料、形状和预期用途，并且进一步取决于待在其中使用植入物的器官，构建体可以是多孔的或无孔的，其中所述孔可以从纳米尺度跨越至厘米尺度。利用或包括本发明的构建体的装置的非限制性实例包括支架、金属支架、血管移植物、心脏瓣膜(任选地包括金属框架)、膜、密封装置、缝线或订线、疝网(hernia meshes)或疝修复装置、盆底重建装置、伤口或烧伤敷料、硬脑膜闭合、心脏贴片及其他。
在一些实施方案中，装置在还包括金属框架的心脏瓣膜中实施。因此，在一些实施方案中，心脏瓣膜可以包括心包小叶、组织/聚合物相和金属框架，如本文定义的。
在一些实施方案中，构建体是部署在以下项中的贴片：在CV系统中、沿着胃肠道、在气道树(airway tree)中、在泌尿和生殖领域中、在中枢或外周神经系统中、血管移植物、A/V分流管，其中一种或更多种所述聚合物形成通过任何制造技术产生的膜、纤维、任何尺寸和几何形状的颗粒，它们是多孔的或实心的、中空的或非中空的或任何其他几何形状，制造技术包括纺织方法和产生非织造结构的程序及其组合。
其中包括本发明的构建体的本发明的装置，可以用作将一种或更多种活性剂递送至受试者体内的部位或器官或组织的媒介物。这样的活性剂可以是细胞生物活性材料或分子生物活性材料。活性材料可以作为整体包含在构建体中、包含在聚合物组分中或包含在脱细胞组织中。在一些实施方案中，脱细胞组织包含如本文定义的活性物质，例如，生物活性材料。在一些实施方案中，活性材料随时间释放。
本发明的构建体可以以许多种形式提供，如本文举例说明的。在一些实施方案中，聚合物与两个或更多个组织区域或区段关联，因此形成层压物或任何其他结构，诸如多层结构。在一些实施方案中，多层结构可以包括三个聚合物层，其中两个聚合物层在所述构建体的外部，并且一个聚合物层在所述构建体的中间，其中两个组织层夹在聚合物层之间。
在一些实施方案中，构建体设置有限制在脱细胞组织的两个片材之间的聚合物膜。
在一些实施方案中，构建体可以形成有聚合物连接部(polymeric connections)，该聚合物连接部经由在组织层中制成的洞将聚合物层中的每一个关联。在一些实施方案中，聚合物连接部具有与形成层的聚合物相同或不同的组成。根据本发明，为了合成这样的构建体，使用并且预先形成到例如聚合物膜中的聚合物或聚合物混合物被选择为能够在50kPa与1MPa之间的压力和低于120℃的温度下流动、填充在组织中制成的洞，从而将组织和聚合物连接或关联在一起。一旦冷却，聚合物在流动方向的远端产生连续的膜样结构，有助于组织相与聚合物相之间关联的强度和长期稳定性。
在一些实施方案中，聚合物是在低于100kPa的压力和低于37℃的温度下流动的RTR聚合物。一旦达到生理温度，聚合物在流动方向的远端产生连续的膜样结构，有助于组织相与聚合物相之间关联的强度和长期稳定性。
在一些实施方案中，本发明的构建体中的聚合物是预先形成的，任选地呈膜的形式或形状。预先形成的聚合物可以包括多于一种材料，该多于一种材料共混在一起或在空间上在从纳米尺度跨越至厘米尺度的距离分离、各向同性地或各向异性地组织、产生层或以任何其他空间布置，其中所述另外的材料可以选自聚合物、组织、活性组分、金属、陶瓷或碳质材料及其组合。
在一些实施方案中，预先形成的聚合物还包括使膜或其部分软化的低分子量分子。低分子量分子使得聚合物相或其一部分能够在压力和温度条件下流动。在一些实施方案中，低分子量分子是可聚合的或可交联的，因此低分子量分子在它聚合或交联之前使聚合物相或其部分软化，并且一旦聚合或交联，就强化或硬化所述聚合物相。在一些实施方案中，惰性或反应性的所述低分子量分子可以是生物惰性的或可生物降解的，可以显示形状记忆行为或可以是环境响应性的，及其组合。
在一些情况下，构建体可通过聚合反应或交联反应获得，所述聚合反应或交联反应经由加成反应或缩合反应或任何其他类型的反应及其组合发生。加成聚合或交联反应可以涉及任何类型的催化之后的反应性碳双键，催化包括化学引发的反应、热引发的反应和辐射引发的反应。
在一些情况下，构建体可通过合适前体的聚合反应或交联反应获得，其中所述反应部分地在与脱细胞组织接触之前进行，并且部分地在聚合物组分与脱细胞组织组分关联期间或之后进行。在一些实施方案中，具有任何几何形状的部分地聚合或交联的聚合物膜或片材或构建体可以在施加的条件下流动，产生与脱细胞组织或任何其他组分(聚合物或非聚合物)的期望关联。在一些实施方案中，部分地聚合或交联的聚合物被选择为在50kPa的压力和高于42℃的温度下流动。
在一些实施方案中，部分地聚合或交联的聚合物具有低于120℃的玻璃化转变或熔点，而在一些其他实施方案中，部分地聚合或交联的聚合物具有低于85℃的玻璃化转变或熔点。
在其他实施方案中，部分地聚合或交联的聚合物具有低于60℃的玻璃化转变或熔点。
在一些实施方案中，在与脱细胞组织或任何其他组分(聚合物或非聚合物、组织或非组织)关联期间或之后进一步聚合或交联的部分地聚合或交联聚合物比部分地聚合或交联的聚合物具有更高的玻璃化转变或熔点。
在一些实施方案中，进一步聚合或交联的聚合物构件具有高于50℃的玻璃化转变或熔点，并且在其他实施方案中，进一步聚合或交联的聚合物构件具有高于60℃的玻璃化转变或熔点，并且又在其他实施方案中，进一步聚合或交联的聚合物构件具有高于80℃的玻璃化转变或熔点。
在一些实施方案中，进一步聚合或交联的聚合物构件具有高于100℃的玻璃化转变或熔点。
在一些实施方案中，本发明的构建体中的聚合物是预先形成的，任选地呈膜的形式或形状，并且包含部分地聚合或交联的聚合物组分，这些组分的初始聚合度和/或交联度不同，并且在进一步聚合或交联聚合物构件时获得的最终聚合度和/或交联度也不同。
在一些实施方案中，预先形成的聚合物还包含可聚合的和/或可交联的或不可聚合的和/或不可交联的低分子量分子(在500DA与100,000DA之间)、以及部分地聚合或交联的合适前体，其中所述聚合反应或交联反应部分地在与脱细胞组织接触之前进行，并且部分地在聚合物组分与脱细胞组织组分关联期间或之后进行。
在其他情况下，构建体可以通过选自以下项的化合物的反应可获得：甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸丁酯(BMA)、己基MA、苯乙烯(ST)、(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(HEMA)、丙烯酰胺(AAm)、丙烯酸(AAc)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、氰基丙烯酸酯、N-异-PAAm、马来酸酐、EGDMA和EGDA、TEGDMA和TEGDA、DVB、双丙烯酰胺、PEG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PPG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PEG/PPG共聚DMA和DA以及更高官能度物质、PTMG DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、硅氧烷DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PCL DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、P(CL/LA)DMA和DA、P(CL/GA)DMA和DA和P(GA/LA)DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PEG/CL DMA和DA、PEG/LA DMA和DA和PEG/GA DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PPG/CL DMA和DA、PPG/LA DMA和DA和PPG/GA DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质、PTMG/CL DMA和DA、PTMG/LA DMA和DA和PTMG/GA DMA和DA以及各种分子量的更高官能度物质及组合。
反应可以选自点击化学反应、任何类型的复合、主体/客体反应和非共价超分子聚合。在一些实施方案中，涉及缩合反应，由此形成氨基甲酸酯、尿素、酰胺、酯、碳酸酯或醚基团及其组合。
在一些实施方案中，可以涉及环氧/胺反应以及含硅氧烷的分子的水解和缩合反应。在一些实施方案中，反应可以涉及硫醇基团的反应。环氧/胺反应可以在GMA与各种官能度和分子量的胺之间发生，包括每个分子包含一个或更多个氨基基团的氨基封端的PEG、PPG、PTMG、PCL、PDMS，各种分子量的包含氨基封端的P(CL/LA)、P(CL/GA)和P(GA/LA)的分子，各种分子量的包含PEG/CL、PEG/LA和PEG/GA的分子，各种分子量的包含PPG/CL、PPG/LA和PPG/GA的分子，含有一个或更多个胺基团的各种分子量的包含PTMG/CL、PTMG/LA和PTMG/GA的分子，包含反应性胺部分的寡肽和肽，以及能够与所述氨基封端的分子反应的各种官能度和分子量的环氧封端的分子，及其组合。
在一些实施方案中，在本发明的构建体中，聚合物材料的分子能够解缠结，穿过聚合物/组织界面或任何其他界面，扩散到组织相或任何其他相中，与其本身以及与组织或任何其他相的分子混合并重新缠结，将两者接合在一起。在一些实施方案中，穿过聚合物/组织界面的分子也能够与本身和/或与存在于组织或任何其他相中的部分反应，增强聚合物相与任何其他相之间的连接部的强度和长期稳定性。
可以形成本发明的构建体，其中聚合物材料在呈液体或半液体状态时直接接触组织相(原位)产生。原位产生的聚合物相通过施加优化组成的液体或半液体的、可聚合或可交联的反应性前体来形成。在一些实施方案中，所述原位产生的聚合物相通过将所述聚合物的溶液施加在组织相的表面上和/或组织相内及其组合来形成。在一些实施方案中，聚合物溶液是水溶液或使用其他亲水性溶剂的溶液。在一些实施方案中，聚合物溶解在有机溶剂中，诸如丙酮、THF、二噁烷、DMSO、卤化溶剂诸如氯仿和二氯甲烷、醇和多元醇、聚醚、乙腈和乙酸乙酯。聚合物溶液具有范围为1wt％至40wt％或1wt％至20wt％或2wt％至10wt％的浓度。
在一些实施方案中，组织相和聚合物相通过在超生理温度施加压力持续短于一小时的时间段来连接。在一些实施方案中，压力范围为20kPa至100GPa，并且温度从40度跨至多至120度，施加时间间隔从1秒至60分钟。在一些实施方案中，压力范围为500kPa至10GPa，并且温度从40度跨至多至85度，施加时间间隔从2秒至5分钟。
因此，在本发明的其他方面，提供了制造本发明的构建体的方法。
根据一个方面，提供了一种用于制造根据本发明的构建体的方法，该方法包括：
-使至少一种脱细胞组织的刺穿的表面区域与液体聚合物接触，以及
-允许所述液体聚合物渗透到穿孔(洞)中并且在表面区域上形成聚合物片材。
组织的刺穿的表面区域可以是已经穿过其制成洞的区域，或者天然包括这样的洞或孔的区域。在待制成洞的地方，它们可以通过使用切割或刺穿装置，诸如各种直径的针来制成。洞的位置、洞的形状、它们的尺寸和它们在表面区域上的分布(洞概况，如本文定义的)可以被预定义和选择为满足与例如构建体的机械特性或其用途相关的任何先决条件。通常，洞的数量大于1。
因此，在一些实施方案中，方法包括在至少一种脱细胞组织的表面区域中刺穿或形成洞。在一些实施方案中，洞具有预定义的洞概况，如定义的。
在一些实施方案中，液体聚合物被注射到穿孔(洞)中。
在使用液体聚合物时，可能需要固化，例如通过热处理聚合物来固化。由于可以使用不同的聚合物，所以可以使用不同的固化方法。
提供了一种用于制造构建体的另外的方法，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中该方法包括：
-使至少一种脱细胞组织的已被刺穿以形成一个或更多个洞的表面区域与液体聚合物接触，以及
-允许所述液体聚合物渗透到一个或更多个洞中并且在表面区域上形成聚合物片材。
在一些实施方案中，该方法包括在至少一种脱细胞组织的表面区域中刺穿或形成洞。在一些实施方案中，洞具有预定义的洞概况，如定义的。
在一些实施方案中，液体聚合物被注射到穿孔(洞)中。
在一些实施方案中，液体聚合物完全渗透通过一个或更多个洞。
在一些实施方案中，液体聚合物部分地渗透一个或更多个洞。
在一些实施方案中，液体聚合物完全渗透通过一个或更多个洞，以在表面区域的两个面上形成聚合物片材，以从而形成构建体组件。
在一些实施方案中，该方法包括使两个或更多个构建体关联或融合的步骤。融合可以通过接合。
还提供了一种用于制造构建体的方法，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，该方法包括：
-使脱细胞组织的一个或更多个片材和聚合物材料的一个或更多个片材或区段堆叠以获得堆叠结构；
-在所述堆叠结构中形成洞，以在组织和聚合物材料的一个或更多个片材中的每一个中形成一个或更多个洞，其中任选地，至少一定数量的所述一个或更多个洞同轴布置；以及
-用液体聚合物处理所述堆叠结构，以使所述液体聚合物渗透到所述一个或更多个洞中并且使所述片材融合以形成构建体。
附图简述
为了更好地理解本文中所公开的主题并且举例说明如何可以在实践中执行该主题，现在将参考附图仅通过非限制性示例的方式来描述实施方案，在附图中：
图1A-图1D是冻干的脱细胞牛心包(DBP)组分的SEM截面显微照片。
图2示出了DBP的高放大率(×200,000)SEM显微照片。
图3A-图3C呈现了在施加越来越高的压力之后的组织的结构：分别为100Mpa、200Mpa和500MPa，远远超过设计DBP/聚合物构建体所需的通常低于1Mpa或低于0.3MPa的压力。胶原原纤维在极高压力之后完全保持其结构的事实显示了DBP的稳健性及其对极高压力的显著耐受性。
图4A-图4B示出了分别用25G针和27G针制成的洞，填充有聚合物相Tecoflex。
图5呈现了当在左侧压缩时并且在右侧膨胀时的金属支架的包覆的支柱。所用的可接合聚合物由PCL和HDI组成。
图6示出了贴片仅部分接合至金属支架的一小部分包覆的支柱上(支架面积的约15％)。
图7示出了拉伸三倍于其初始长度的支架，没有发生贴片从支架脱离。
图8示出了包含DBP的结构和包含DBP和聚合物相(在这种情况下是Tecoflex)的双组分构建体。旨在实现两个DBP相与聚合物相之间的强连接，在DBP中制成以增强Tecoflex的流动的六个洞被容易地观察到。通过这样做，除了在DBP相中扩散Tecoflex分子之外，形成包含两个外部Tecoflex薄膜的层压物，这两个外部Tecoflex薄膜通过在两个DBP相中制成的洞连续连接至中央Tecoflex膜。
图9A-图9C示出了心脏瓣膜的DBP小叶，其还包括经由聚合物连接部(例如聚氨酯Tecoflex)连接在一起的金属框架。在这种情况下，DBP小叶经由DBP/聚合物构建体的聚合物相接合在一起，并且还经由其包覆的支柱接合至心脏瓣膜的金属框架。
图10示出了用于治疗腹主动脉瘤(AAA)以及其他适应症的支架移植物，包括金属支架和织物，其中后者经由多个缝合部位与前者缝合在一起。
图11显示了由PCL/HDI聚(酯-氨基甲酸酯)和为甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的低分子量可聚合分子组成的聚合物相。它还报告了CLUR2k在未增塑(100:0)时具有约180MPa的拉伸模量，并且随着添加增加量的智能(smart)HEMA组分，拉伸模量显著降低，显示出在存在20％单体HEMA的情况下的约60Mpa的值，在50:50组成下降至6MPa。如从呈现的数据中明显的是，对于CLUR2K:PHEMA 50:50组成，聚合的PHEMA导致CLUR的模量显著增加，达到高于250MPa的值。
图12呈现了在低分子组分不仅是可聚合的而且是可交联的(如在包含两个碳双键的三乙二醇二甲基丙烯酸酯的情况)时的CLUR2K的行为。
图13显示了进一步的交联方法。
图14A-图14B示意性示出了A)组织/聚合物构建体的产生，第一步是在组织组分中形成洞，洞的尺寸、数量和阵列是优化的。示出了通过介质聚合物片材(mediator polymersheet)接合在一起的两个组织的“夹层(sandwich)”的实施方案在B)示出。
具体实施方式
因此，为了提供缺乏与目前可得的等同物关联的缺陷的优越类别的生物医学构建体和医学装置的目的，本文公开的技术的发明人已经开发了新的且独特的类别的构建体，所述构建体包含[i]脱细胞组织和[ii]聚合物组分，其中其组分中的每一种在空间中形成不同的相，其中所述脱细胞组织和聚合物组分经由一种或更多种物理锚定方式彼此关联。出乎意料的是，在此公开的构建体和医学装置显示出先前无法实现的特性。
由本发明教导的脱细胞组织/聚合物构建体构成整个医学装置或者是其一部分，并且所述构建体包括，除其他外，血管移植物、心脏贴片、支架、心脏瓣膜、伤口或烧伤敷料、膜、密封装置，或者加强缝线或订线的装置，被用于疝修复、盆底重建或硬脑膜闭合中。
本发明的教导可容易地应用于多种多样的脱细胞组织和聚合物。然而，为了清楚、简明和简单起见，并且在不以任何形式或方式偏离本发明范围的一般性的情况下，本发明人选择通过关注包含脱细胞心包并且更准确地脱细胞牛心包的构建体来说明在此公开的发明。为了清楚、简明和简单起见，并且在不以任何形式或方式偏离本发明范围的一般性的情况下，本发明人选择通过关注一种医学装置(其中脱细胞心包/聚合物构建体是更大的医学装置的一部分并且更准确地是心脏瓣膜的一部分)来说明在此公开的发明。然而，为了清楚、简明和简单起见，并且在不以任何形式或方式偏离本发明范围的一般性的情况下，本发明人选择通过关注聚氨酯作为所述脱细胞心包/聚合物构建体的聚合物相，并且更准确地其中所述聚氨酯是Tecoflex来说明在此公开的发明。
其中且没有任何限制，本发明公开的脱细胞牛心包/聚合物构建体是在发明人的实验室中开发的。脱细胞心包的机械特性因批次和随着所用脱细胞技术变化而有所不同。通常，脱细胞技术的断裂应力落在10MPa-80 MPa范围内，其典型的杨氏模量值跨越在80MPa与300MPa之间，表现出20％-50％的断裂应变值。在本发明人的实验室对冻干的脱细胞牛心包测量的断裂应力、杨氏模量和断裂应变值分别是75Mpa、280MPa和43％。
Tecoflex聚氨酯是一种脂肪族聚醚氨基甲酸酯，包含聚四亚甲基氧化物软链段和亚甲基二环己烷二异氰酸酯(MDI Richards JM,McClennen WH,Meuzelaar HLC,ShockcorJP,Lattimer RP:Determination of the structure and composition of clinicallyimportant polyurethanes by mass spectrometric techniques.Journal of AppliedPolymer Science 1987,34:1967-1975)。
Tecoflex的机械特性是在发明人的实验室测量的，并且示于表1中。
表1：Tecoflex的机械特性
从呈现的机械数据明显的是，Tecoflex是非常强的材料，并且不会代表构建体的弱组分。可以使用其他聚氨酯，诸如Elastolan，以及显示类似流变和机械特性的其他聚合物。在构建体需要聚合物组分是可生物降解的情况下，除许多其他外，聚合物诸如聚乳酸(PLA)、聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)及其共聚物，以及更柔性的可生物降解聚合物诸如可生物降解嵌段共聚物、塑料或弹性体，包括亲水性聚醚诸如聚环氧乙烷(PEO)或其疏水对应物例如聚环氧丙烷(PPO)或聚四亚甲基氧化物(PTMO)，或柔性脂肪族聚酯诸如无定形聚己内酯，或包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)的基于硅酮的区段。软链段的分子量通常在600道尔顿至20,000道尔顿之间变化。
然而，为了清楚、简明和简单起见，并且在不以任何形式或方式偏离本发明范围的一般性的情况下，本发明人选择通过关注构建体(其中构建体的聚合物相能够连接组织相或包含选自包括聚合物、金属、陶瓷、碳质材料及其组合的组的所有类型材料的其他相中的两个或更多个)来说明在此公开的发明。更准确地，本发明人选择通过关注构建体(其中构建体的聚合物Tecoflex相连接两个脱细胞牛心包组织样品)来说明在此公开的发明。甚至更具体地，本发明人已经选择通过关注作为还包括金属框架的心脏瓣膜的一部分并且将它们之间的小叶连接并且连接至瓣膜的金属框架上的构建体来说明在此公开的发明。在本发明的一些实施方案中，组织/聚合物构建体是脱细胞心包小叶的一部分。在本发明的又其他实施方案中，构建体的聚合物Tecoflex相连接两个组织小叶，由此形成多层整合组织/聚合物构建体，包含三个聚合物层，其中两个聚合物层在所述构建体的外部并且一个聚合物层在所述构建体的中间，并且两个组织层在聚合物层的所述两个外部层内部，形成层压物。在其他实施方案中，形成的所述多层整合组织/聚合物构建体由聚合物层组成，该聚合物层通过尺寸从纳米尺度跨越至厘米尺度的聚合物连接部来连接。
材料和方法
心包的冻干
因为在大多数情况下，构建体的脱细胞组织组分必须在构建体产生之前冻干，所以在冻干之后研究脱细胞组织组分。冻干的脱细胞牛心包(DBP)组分的结构显示在下文图1A-图1D中显示的SEM截面显微照片中。
放大率从相对低的×500值(SEM显微照片显示DBP的整个厚度)增加多至高的×120,000值，其中容易地观察到熟知的胶原原纤维结构。
图2示出了如所接收到的(as-received)DBP的高放大率(×200,000)SEM显微照片。
聚合物的制备
将选择的聚合物诸如Tecoflex以两种不同的状态添加至接合区域：THF中的溶液和预先制备的Tecoflex膜。Tecoflex溶液处于THF中的5％-25％Tecoflex的范围内(下文称为“聚合物溶液”)。对于膜制备，将3.78克的Tecolfex添加至100ml的THF中，直到其完全溶解。将该溶液倾倒到玻璃培养皿中，并且将THF放置以缓慢蒸发。膜具有几微米的平均厚度。
心包的接合
为接合过程制备了两条干燥的心包条状物(stripe)。在它们中的每一个上，标记距离边缘2mm的区域，并且产生6个洞。通过在其尖端处具有25G针的注射器将聚合物溶液引入洞中。将针从粗糙侧至光滑侧插入织物内部。一旦将它拉回到外面，溶液就被同时倾倒。洞在接合区域的中间以平行于边缘的直线对齐。
将刺穿的织物放置数分钟进行进一步溶剂蒸发，并且然后在密封器处接合，其中粗糙侧朝向彼此压制。在接合过程开始之前，在压制的织物之间插入Tecoflex膜的片材。
对于接合过程，在精细的方案中应用三轮密封，该精细的方案是温度、压力和压制时间的组合，在三个循环中的每一个循环之间具有弛豫。在进行接合之后，将接合的材料在室温干燥。
接合表征方法
接合的条状物的强度通过Instron仪器通过10mm/min拉伸测试来分析，而小叶在其两侧处距接合区域10mm被抓住(gripped)。
此外，接合的条状物的结构通过SEM测试，以确保结构不会因为压力和热量而具有重大变化。
结果提供于下文表2-表4中：
表2：不具有洞的组织至组织接合模型的拉伸测试结果
表3：具有4个洞的组织至组织接合模型的拉伸测试结果
| 测试编号 | 峰值力(N) | 宽度(mm) | 厚度(mm) | 峰值应力(MPa) |
| 1 | 9.057 | 6.0 | 0.4 | 3.6228 |
| 2 | 16.156 | 6.0 | 0.4 | 6.4624 |
| 3 | 8.586 | 6.0 | 0.4 | 3.4344 |
| 最小值 | 8.586 | 6.0 | 0.4 | 5.248 |
| 平均值 | 11.266 | 6.0 | 0.4 | 4.507 |
| 最大值 | 16.156 | 6.0 | 0.4 | 13.463 |
| S.D. | 4.241 | 0.4 | 1.696 |
表4：具有6个洞的组织至组织接合模型的拉伸测试结果
表2-表4中呈现的数据支持这样的理解，即在组织上形成填充有聚合物的洞越多，关联或接合就越强。
讨论
在本发明的一些实施方案中，施加温和的压力可能是必要的，尤其是在聚合物相连接多于一个DBP和/或聚合物相时。在本发明的这些实施方案中施加压力的目的旨在引起一个聚合物相或更多个聚合物相流动，在一些实施方案中与DBP接触，并且在其他实施方案中与其他聚合物相接触，及其组合。
在本发明的一些实施方案中，聚合物相可以流动通过在组织相中制成的孔或洞，并且聚合物分子也可以扩散并且与其他相的分子混合。在一些实施方案中，聚合物分子的流动引起相之间的界面消失，将它们接合在一起。
图3A-图3C呈现了在施加越来越高的压力之后的组织的结构：分别为100MPa、200MPa和500MPa，远远超过设计DBP/聚合物构建体实际所需的通常低于1MPa，优选地低于0.5MPa，且甚至更优选地低于0.3MPa的压力。胶原原纤维在这些极高压力之后完全保持其结构的事实显示了DBP的稳健性及其对极高压力的显著耐受性。
能够形成DBP/聚合物构建体的聚合物相的数种聚合物已经显示了它们在生理上可接受的压力和温度条件下流动的能力。通过差示扫描量热法(DSC)获得的由不同分子量(2,000道尔顿和14,000道尔顿)的聚己内酯(PCL)和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)组成的两种可生物降解的聚(酯-氨基甲酸酯)及其接合的相的热图显示了新的、较宽的吸热(endotherms)，转移至较低的温度。这提供了一种指示，即两种聚合物的分子已经相互扩散，一种阻碍了另一种的结晶性。
在将两种不同的聚氨酯Tecoflex和PEU的两个膜接合在一起的情况下，进一步探索了这种现象和接合连接的强度。结果显示了Tecoflex和PEU链流动跨越两个膜之间的界面的能力，提供了具有长期临床重要性的强连接。另外地，两种聚合物是类似的，因为它们是聚氨酯，即使在第一种情况下它们是聚(酯-氨基甲酸酯)并且在后一种情况下它们是聚(醚-氨基甲酸酯)。为了说明这种现象的广泛范围，探索了两种聚合物的DSC热图。
DSC显示两种聚合物非常不同，一种是柔性聚(酯-氨基甲酸酯)，并且另一种是刚性聚甲基丙烯酸酯。柔性聚氨酯由PCL 2000区段和作为其偶联剂的HDI组成，而刚性聚甲基丙烯酸酯是聚(甲基丙烯酸乙酯)(PEMA)。同样在这种情况下，即使聚合物在其组成和机械特性方面实质上不同，从其接合的相的热图明显的是，这种现象需要在分子水平上两种组分的链的混合和缠结。在本发明的数种实施方案中，聚合物链的迁移率及其解缠结、穿过与另一聚合物或脱细胞组织相的界面、扩散到第二相中并且然后再缠结的能力在产生由本发明教导的构建体或医学装置中起着关键作用。
使用Instron机器定量地确定DBP与聚合物相(例如Tecoflex)之间的连接的强度。发现构建体在组织内结合失败，并且没有观察到去接合失败(de-welding failures)。
在一些实施方案中，在旨在DBO相与聚合物相之间的特别强的连接的情况下，在DBP相中制备洞，以使聚合物相通过它们的流动最大化。在一些实施方案中，洞使用16G至27G范围内的针制成。图4A-图4B示出了分别用25G和27G针制成的洞，在这些情况下填充有聚合物相Tecoflex。
DBP相和聚合物相可以是从纳米跨越至厘米的任何尺寸，并且可以采用任何形状，包括但不限于球形、纤维状、条状物、带状物(ribbons)、膜、多孔或非多孔及其组合。一个或更多个聚合物相也可以存在于尺寸范围从纳米尺度多至厘米尺度的相中，并且它们可以在DBP相的表面上和/或其主体(bulk)中，并且这些情况中的每一种都具有范围从纳米至厘米的尺寸并且采用任何几何形状。
本发明的目的是将DBP/聚合物构建体或该构建体作为其一部分的装置与该装置的另外的组分连接。在本发明的一个更优选的实施方案心脏瓣膜的情况下，所述另外的组分是心脏瓣膜的金属框架。
在本发明的一些实施方案中，在将DBP/聚合物构建体或该构建体作为其一部分的装置接合至金属支架时，支架的支柱包覆有可接合聚合物，该可接合聚合物可以与构成DBP/聚合物构建体的聚合物相的聚合物相同或不同。图5呈现了当在左侧压缩时并且在右侧膨胀时的金属支架的包覆的支柱。在该实施方案中，由于支架的大膨胀，包覆其支柱的可接合聚合物被选择为是特别柔性的，并且显示出高的断裂应变值。在下文示出的情况下，使用的可接合聚合物由PCL和HDI组成。制备不同厚度的涂层，从薄至5微米的涂层开始，并且根据需要增加。
也使用了其他高柔性聚合物。除其他外，使用了各种聚氨酯，它们的软链段由聚醚或聚酯组成，其分子量、其亲水性以及在可生物降解聚合物的情况下，还有其降解速率方面也不同。使用的聚合物中的一种由经由HDI延伸的聚(四亚甲基氧化物)(PTMO)(MW＝650)区段链组成。如在表5中报告的，在20秒内在47℃-48℃温度接合聚合物。
表5：聚合物特性
同一聚合物用于包覆支架的支柱，还用于产生DBP/聚合物构建体的聚合物相和医学装置的另外的聚合物相，聚合物是所述医学装置的一部分。为了不仅说明接合过程的速度，而且说明所形成的聚合物/聚合物连接部的强度，在20秒内将PTMO650/HDI聚合物的贴片接合至包覆有同一聚合物的支架的支柱。此外，仅允许贴片接合至金属支架的包覆的支柱的仅一小部分，如图6中示出的(占支架面积的约15％)。
最初，进行强制手动努力以使贴片从包覆的支架上去接合，但是，如图7中示出的，支架被拉伸三倍于其初始长度，没有发生贴片从支架脱离。
在使用Instron仪器最终使贴片从支架去接合时，出乎意料和令人惊讶的是，金属支架失败了，而接合连接仍然没有受到影响。这令人信服地显示了源自DBP/聚合物构建体的聚合物相或该构建体作为其一部分的医学装置的聚合物相在不同相之间快速且强烈地形成长期、稳定连接的能力的有利特征。
图8示出了包含DBP的结构和包含DBP和聚合物相(在这种情况下是Tecoflex)的双组分构建体。旨在实现两个DBP相与聚合物相之间的强连接，在DBP中制成以增强Tecoflex的流动的六个洞被容易地观察到。通过这样做，除了在DBP相中扩散Tecoflex分子之外，形成包含两个外部Tecoflex薄膜的层压物，这两个外部Tecoflex薄膜通过在两个DBP相中制成的洞连续连接至中央Tecoflex膜。
在更优选的实施方案中，还包括金属框架的心脏瓣膜的DCP小叶经由聚合物连接部，优选地聚氨酯，且更优地选Tecoflex连接在一起，如图9A-图9C中示出的。在这种情况下，DBP小叶经由DBP/聚合物构建体的聚合物相接合在一起，并且还经由其包覆的支柱接合至心脏瓣膜的金属框架。
如文献中通常所做的和常规报道的，心脏瓣膜的长期动态稳定性在加速条件下通过加速磨损试验机(AWT)体外确定。
以下参考了代表描述AWT在心脏瓣膜中使用的许多研究的三篇文章：{1}Acorrelation between long-term in vitro dynamic calcification and abnormalflow patterns past bioprosthetic heart valves,Oleksandr Barannyk,RobertFraser和Peter Oshkai,J Biol Phys(2017)43:279-296)；{2}Pitfalls and outcomesfrom accelerated wear testing of mechanical heart valves,A Campbell,TBaldwin,G Peterson,J Bryant和K Ryder,J Heart Valve Dis,1996 Jun；5 Suppl 1:S124-32；discussion 144-8；{3}.A study in the design of an Accelerated WearTester that is compatible with a particle image velocimetry and high-speedcamera setup,Edward A.Brown,Master of Science thesis,The Pennsylvania StateUniversity,The Graduate School,College of Engineering,2015.)。
在这些测试期间，施加等于0.0133MPa(12.3kPa)的100mmHg的最大循环应力。使用Instron仪器测量的失败值通常落入5MPa至10MPa范围内，超过AWT确定期间施加的最大循环应力300倍。
在与常规使用的替代缝合技术相比时，由本发明教导的DBP/聚合物构建体的有利特征变得甚至更加引人注目且令人惊讶。
将构建体的各相和构建体连接至该构建体是其一部分的医学装置的其他相具有优于缝合的重要优点：[a]相对于经由许多缝合部位的极度冗长和耗时的缝合过程，它是非常快速的，[b]产生强的连接，[c]是可再现的并且不依赖于技术人员，[d]与所使用的硬得多的缝合线形成鲜明对比，它在构建体与装置的相之间实现好得多的顺应性匹配(compliance match)，[e]相对于缝合线的极度有害且有时威胁生命的应力集中作用，它实现均匀得多的应力分布，并且[f]是廉价的。
在一些实施方案中，构建体和/或该构建体作为其一部分的医学装置的任何相或本发明的任何元件可以包含至少一种另外的材料，以改进本发明的实施方案中的任何一种及其组合的临床性能的任何方面，除其他外，包括其生物相容性、其血液相容性(hemocompatibility)、它们触发的细胞反应。至少一种另外的材料可以选自活性和非活性材料。在一些实施方案中，活性材料选自许多种生物活性剂。除许多其他外，示例性生物活性剂包括例如抗凝剂，诸如肝素和硫酸软骨素；纤维蛋白溶解剂，诸如tPA、纤溶酶、链激酶、尿激酶和弹性蛋白酶；甾体和非甾体抗炎剂，诸如氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、异丙嗪、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketoralac)、甲氯芬那酸、托美丁；钙通道阻断剂，诸如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米；抗氧化剂，诸如抗坏血酸、胡萝卜素和α-生育酚、别嘌醇、曲美他嗪；抗生素，诸如诺西替林(noxythiolin)和其他预防感染的抗生素；促进肠动力的促动力剂；预防胶原交联的剂，诸如顺式羟脯氨酸和D-青霉胺；以及预防肥大细胞脱颗粒的剂，诸如色甘酸二钠。
除了通常表现出与促进伤口愈合或减少感染或具有止血特性或增强血液相容性相关的有利药理学活性的以上剂之外，其他生物活性剂可以通过本发明的构建体或医学装置递送，该其他生物活性剂，除许多其他剂外，包括例如氨基酸、肽、蛋白(包括酶)、碳水化合物、生长因子、抗生素(治疗特定微生物感染)、抗癌剂、神经递质、激素、免疫剂(包括抗体)、核酸(包括反义剂)、生育药物、精神活性药物和局部麻醉剂。除其他因素外，这些剂和其他剂的递送将取决于剂的药理活性、体内的活性位点和待递送剂的物理化学特性、剂的治疗指数。本领域的普通技术人员将能够容易地调节本发明聚合物的物理化学特性和待递送的剂的疏水性/亲水性，以便产生期望的作用。在本发明的这一方面，生物活性剂以有效产生期望作用的浓度或量施用。值得注意的是，根据本发明的聚合物相的化学可以被改性以适应广泛范围的亲水性和疏水性生物活性剂及其向患者体内部位的递送。
在一些实施方案中，非活性材料选自染料、聚合物材料、增稠剂、增塑剂、影响亲水性的剂、影响润滑性的剂以及其他。
本发明所教导的构建体和医学装置可以通过现有制造技术中的任何一种来制造，诸如挤出、模压成型、注射成型、浸涂、溶剂浇铸、接合、许多3D打印技术中的任何一种，并且在每种情况下，所使用的具体制造技术将被定制，使得其与本发明所教导的构建体和医学装置相容。
在聚合物相中的至少一种是可生物降解的一些实施方案中，所述可生物降解聚合物选自包括以下的组：乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯或者选自由以下项组成的组的相关脂肪族羟基羧酸或酯(内酯)：β-丙内酯、ε-己内酯、δ-glutarolactone、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙内酯、碳酸乙烯酯、碳酸三亚甲酯、γ-丁内酯、对二氧环己酮、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1-4-二噁烷-2,5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基木质素酸的环酯、水杨酸及其混合物。
根据本发明的聚合物相包含任选地低分子量分子，该低分子量分子能够增强所述聚合物相的流动性和/或允许引起聚合物相或其一部分在较温和的温度和压力条件下流动。本发明的另外的目的是提供可聚合或可交联的低分子量分子，因此它们在其聚合或交联之前软化聚合物相或其部分，并且在聚合或交联后加强或硬化所述聚合物相，其中所述低分子量分子可以遵循任何机制聚合或交联，包括但不限于加成和缩聚反应以及另外的反应，包括点击化学的所有类型及其组合。除其他外，所述可聚合或可交联的低分子量分子包括含有一个或更多个双键的前体。几个实例在下文图中给出。
在图11中，聚合相由PCL/HDI聚(酯-氨基甲酸酯)组成，并且低分子量可聚合分子是甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)。
图11报告了CLUR2k在未增塑(100:0)时具有约180MPa的拉伸模量，并且随着添加增加量的智能HEMA组分，拉伸模量显著降低，显示出在存在20％单体HEMA的情况下的约60Mpa的值，在50:50组成下降至6MPa。如从呈现的数据中明显的是，对于CLUR2K:PHEMA 50:50组成，聚合的PHEMA导致CLUR的模量显著增加，达到高于250MPa的值。
图12呈现了在低分子组分不仅是可聚合的而且是可交联的(如在包含两个碳双键的三乙二醇二甲基丙烯酸酯的情况)时的CLUR2K的行为。
可以采用数种另外的化学来聚合或交联低分子量组分，诸如环氧-胺反应。这种化学通过使用聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)(参见图13)(该聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)非常硬且有点脆)与包含数个胺基团的聚乙烯亚胺分子共混来说明。在初始与PGMA共混时，PEI分子降低PGMA的刚性，但是一旦它与环氧环反应(参见图13)，它使PGMA交联并且使聚合物硬化。
图14示意性示出了组织/聚合物构建体的产生，第一步是在组织组分中制成洞，洞的尺寸、数量和阵列是优化的。在这种情况下，或者在聚合物高于其玻璃化转变或熔点时，在这些转变在适当的低温发生时，添加液体聚合物相，该液体聚合物相可以是例如在适当溶剂中的聚合物溶液。聚合物渗透组织，主要是通过在组织中制成的洞，洞的长度、尺寸、数量和排列受到控制并且在显著范围内变化。在一些情况下，聚合物相包含不同渗透深度的洞。在一些情况下，洞仅部分地渗透组织相，并且在其他实施方案中，洞的深度面对面地穿过组织相。在下文描绘的情况下，洞穿过整个组织厚度，在组织组分的两侧产生聚合物的两层。因为它们经由填充洞的聚合物连接部来连接，所以两个聚合物膜变成一个成一体的聚合物相。在这种情况下，由组织和聚合物相的物理关联产生的构建体的机械特性特别高，因为它们来源于聚合物本身的内聚强度。
在本发明的其他实施方案中，首先生产预先形成的聚合物相，其组成和形态使得其可以在合适的温度和压力条件下流动，如之前描述的。
在一些实施方案中，所述预先形成的聚合物相在其表面层中相对于其主体具有不同的特性，这允许与组织接触的聚合物相流动到组织中制成的洞中。在一些实施方案中，聚合物相的其厚度被优化的表面层与主体之间的差异是组成性的(compositional)，使得表面层在所施加的温度和压力条件下表现出所需的流动性。在一些实施方案中，聚合物相的其厚度被优化的表面层与主体之间的差异是形态学上的。在该实施方案中，表面层是不太结晶的，并且在一些实施方案中是无定形的，而聚合物相的主体中的聚合物在相关温度显示出增强的结晶性并且因此显示出更高的刚性。聚合物相中编码的形态学上差异可以通过各种策略实现。除其他外，这可以通过进行空间受限的热处理来实现，该热处理使聚合物相的表面层相对于主体变得不太结晶或无定形。在一些实施方案中，聚合物相的表面层与主体之间的差异通过添加倾向于迁移并且集中在聚合物相的表面层上的可移动组分来实现。在又其他实施方案中，聚合物相的表面层与主体之间的差异通过明智地选择与之接触产生聚合物相的表面来实现。这些和其他类似有效的技术可以单独使用，也可以组合使用。
在本发明的又另外的实施方案中，初始液体聚合物相和预先形成的聚合物相以不同方式组合。在一些实施方案中，例如，它们被同时添加，或者它们也可以被顺序部署，或者以将产生组织/聚合物最佳关联的任何其他方式部署，如由其临床用途推出的。
其中使用聚合物溶液产生由至少两个组织相组成的组织/聚合物的程序在此举例说明并且描绘于图14B中。在一些情况下，术语“接合”与“连接”和类似术语可互换使用。使用两条冻干的心包条状物，并且组织/聚合物关联导致两个组织相之间经由聚合物相连接。在心包条状物中的每一条上，在距离边缘2mm的区域内产生6个洞，在整个组织条状物的宽度上间隔开。在该实施方案中，同时形成洞并且填充有聚合物溶液。在这种情况下，制备8％Tecoflex/THF溶液，并且在其尖端处具有25G针的注射器填充有该溶液(出于其他目的，在其他实验中，使用1％或4％的浓度的Tecoflex)。将针从其粗糙侧插入心包组织条状物中，刺穿心包组织条状物并且产生洞，并且聚合物溶液初始向远端倾倒，并且然后同时向后拉，填充洞，并且最后在组织近端面上产生聚合物膜。通过这样做，产生了由经由聚合物连接部(通过组织中制成的洞)连接的两个外部聚合物相组成的层压物。洞在接合区域的中间以平行于边缘的直线对齐。将由以上描述的层压物组成的组织/聚合物构建体放置2分钟，以允许最佳的溶剂(在该特定情况下为THF)蒸发，并且然后根据需要将每一条组织条状物的两个处理过的组织/聚合物构建体重叠，并且在合适的温度、压力和时间条件下，使用密封器接合在一起，其中粗糙面朝向彼此压制。在85℃在密封器处施加三轮。在密封器处的每一轮由以下组成：2巴，12秒步骤，随后是循环之间的1秒的弛豫。在进行连接之后，将接合的组织/聚合物构建体在室温干燥5小时，随后在盐水溶液中浸没24小时。在Instron仪器处使用10mm/min的十字头速度(cross-head speed)研究两个连接的组织条状物之间的连接的强度，条状物从距离连接的区域10mm被抓住。
还在剥离条件下确定所形成的连接的强度，并且为此，相应地连接样品。程序的所有其他细节保持不变。这些样品的机械研究使用与如先前指示相同的条件进行，唯一的区别是抓取发生在距离接合的区域20mm的地方。
下文列出了所研究的不同条件和连接参数中的一些：
1)对于27G针-2个/4个/6个/8个洞。
对于25G针-2个/4个/6个洞。
对于23G针-2个/4个/6个洞。
对于21G针-2个/4个洞。
对于19G针-2个/4个洞。
对于16G针-2个洞。
2)在密封器处进行的循环-从1个至6个。
3)连接压力-从2巴至10巴。
4)连接时间-从8秒至12秒。
其中通过组合聚合物溶液和预先形成的聚合物相来生产由至少两个组织相组成的组织/聚合物的程序在此举例说明。涉及Tecoflex/THF溶液的步骤与如以上描述的相同。
如以上描述的，将由形成的层压物组成的组织/聚合物构建体放置2分钟，以允许最佳的溶剂(在该特定情况下为THF)蒸发。在接合制备的两个组织/聚合物构建体之前，在使用密封器的接合工艺发生之前，在两个组织/聚合物构建体之间部署2*6mm的Tecoflex膜(厚度～160μm)。即使也使用其他溶剂，使用在100ml氯仿中的3.78g Tecoflex使用溶剂浇铸方法预先制备Tecoflex膜。如以上描述的，在密封器处进行已经描述的相同步骤，并且在Instron机器处研究连接的样品。
下文列出了所研究的不同条件和连接参数中的一些：
1)对于27G针-2个/4个/6个/8个洞。
对于25G针-2个/4个/6个洞。
对于23G针-2个/4个/6个洞。
对于21G针-2个/4个洞。
对于19G针-2个/4个洞。
对于16G针-2个洞。
2)使用在100ml提及的溶剂中的1.5g-4g Tecoflex由THF或氯仿溶剂制备预先产生的膜。
3)在密封器处进行的循环-从1个至6个。
4)接合压力-从2巴至10巴。
5)接合时间-从8秒至12秒。
Claims (52)
1.一种构建体，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中所述聚合物组分至少部分地渗透所述脱细胞组织的至少一个表面区域。
2.一种脱细胞组织，所述脱细胞组织与聚合物组分物理关联，所述关联包括所述聚合物组分至少部分渗透到所述组织的表面区域中或由所述聚合物组分至少部分渗透到所述组织的表面区域中组成。
3.一种构建体，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，其中所述聚合物组分具有突出所述脱细胞组织的一个面的至少一个表面特征，所述表面特征通过在所述组织中形成的至少一个洞穿过所述脱细胞组织的一个面到达所述另一个面。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的构建体，所述构建体呈多片材构建体的形式。
5.根据权利要求4所述的构建体，其中所述多片材构建体包含脱细胞组织的至少一个片材和聚合物组分的至少一个片材或区段，其中所述脱细胞组织的任何片材与所述聚合物组分的至少一个片材或区段相邻或接触，并且其中所述聚合物组分的至少两个片材或区段经由在所述脱细胞组织的所述至少一个片材中形成的至少一个洞彼此关联。
6.根据权利要求5所述的构建体，其中脱细胞组织的所述至少一个片材中的至少一个或任何一个被限制在所述聚合物组分的任何两个片材之间。
7.根据权利要求5所述的构建体，其中所述多片材构建体包含一定数量的所述脱细胞组织的片材和相同数量的所述聚合物组分的片材。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的构建体，包含限制在聚合物组分的两个片材或区段之间的脱细胞组织的两个或更多个组件，其中所述组件彼此关联。
9.根据权利要求8所述的构建体，其中至少两个组件相对地定向。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的构建体，所述构建体设置有线元件或线框架。
11.根据权利要求10所述的构建体，其中所述线是金属线。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分呈颗粒的层或涂层、聚合物片材、聚合物膜、聚合物纤维或聚合物网的形式。
13.根据权利要求1至3中任一项所述的构建体，其中所述至少一个洞是预先形成的或存在于所述脱细胞组织中。
14.根据前述权利要求中任一项所述的构建体，其中所述脱细胞组织构成所述构建体的5％wt与95％wt之间。
15.根据前述权利要求中任一项所述的构建体，其中所述脱细胞组织从选自口腔黏膜、小肠黏膜下层和膀胱脱细胞基质的组织获得。
16.根据权利要求15所述的构建体，其中所述脱细胞组织选自心包、网膜或小肠黏膜。
17.根据权利要求15或16所述的构建体，其中所述脱细胞组织是心包。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的构建体，其中所述脱细胞组织是牛心包或猪心包。
19.根据前述权利要求中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是选自疏水性聚合物、亲水性聚合物和两亲性聚合物的聚合物，或包括选自疏水性聚合物、亲水性聚合物和两亲性聚合物的聚合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是共混物、IPN或半IPN，或包括共混物、IPN或半IPN。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物，或包括丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是聚烯烃，或包括聚烯烃。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是硅酮聚合物，或包括硅酮聚合物。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲或聚酰胺及其组合，或包括聚碳酸酯、聚氨酯、聚脲或聚酰胺及其组合。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是聚氨酯，或包括聚氨酯。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是选自以下项的聚合物，或包括选自以下项的聚合物：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)(PBMA)、聚(甲基丙烯酸己酯)(PHMA)、聚苯乙烯(PST)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(PHEMA)、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA)、聚氰基丙烯酸酯(PCA)、聚乙烯/聚丙烯共聚物、聚乙烯/聚丁烯共聚物、聚丙烯/聚丁烯共聚物、聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、含苯基的PDMS、聚酯氨基甲酸酯、聚醚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、含硅酮的聚氨酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚丙交酯-己内酯共聚物、聚乙醇酸-乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚乳酸共聚物、聚环氧乙烷-聚己内酯共聚物、聚四亚甲基氧化物-己内酯共聚物、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚己二酸乙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸乙二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯以及聚对苯二甲酸乙二醇酯/对苯二甲酸丁二醇酯共聚物及其组合和共聚物。
27.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是形状记忆剂，或包括形状记忆剂。
28.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是选自Pellethane、Elastane、Elastolan、Tecoflex、Biomer的聚醚氨基甲酸酯，或包括选自Pellethane、Elastane、Elastolan、Tecoflex、Biomer的聚醚氨基甲酸酯。
29.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是选自Chronoflex、Biospan和Bionate的聚碳酸酯氨基甲酸酯，或包括选自Chronoflex、Biospan和Bionate的聚碳酸酯氨基甲酸酯。
30.根据权利要求1至20中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是选自CarboSil、PurSil、Avcothane和Cardiothane的含硅酮的聚氨酯，或包括选自CarboSil、PurSil、Avcothane和Cardiothane的含硅酮的聚氨酯。
31.根据权利要求1至3中任一项所述的构建体，其中所述聚合物组分是Chroniflex或Tecoflex，或包括Chroniflex或Tecoflex。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的构建体，其中所述片材中的一个或更多个被设计为用于释放活性材料或非活性材料的材料储器。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的构建体，其中所述活性材料选自镇痛剂；抗焦虑药物；抗心律失常药；抗细菌剂；抗生素；抗凝剂和溶栓剂；抗惊厥药；抗抑郁药；止泻药；止吐药；抗真菌药；抗组胺药；抗高血压药；抗炎药；抗肿瘤药；抗精神病药物；退烧药；抗病毒药；β-阻断剂；皮质类固醇；细胞毒性药；激素和性激素；酶；和维生素。
34.一种装置，包括根据权利要求1至33中任一项所述的构建体。
35.根据权利要求34所述的装置，被配置为植入物。
36.根据权利要求34或35所述的装置，所述装置选自支架、金属支架、血管移植物、心脏瓣膜、膜、密封装置、缝线或订线、疝网或疝修复装置、盆底重建装置、伤口或烧伤敷料、硬脑膜闭合和心脏贴片。
37.根据权利要求34或35所述的装置，其中所述装置是心脏瓣膜。
38.一种用于制造根据权利要求1至3中任一项所述的构建体的方法，所述方法包括：
-使至少一种脱细胞组织的刺穿的表面区域与液体聚合物接触，以及
-允许所述液体聚合物渗透到穿孔(洞)中并且在所述表面区域上形成聚合物片材。
39.根据权利要求38所述的方法，还包括在至少一种脱细胞组织的表面区域中刺穿或形成洞。
40.根据权利要求38所述的方法，所述洞具有预定义的洞概况。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述液体聚合物被注射到所述穿孔(洞)中。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述液体聚合物被固化。
43.一种用于制造构建体的方法，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，所述方法包括：
-使至少一种脱细胞组织的已被刺穿以形成一个或更多个洞的表面区域与液体聚合物接触，以及
-允许所述液体聚合物渗透到所述一个或更多个洞中并且在所述表面区域上形成聚合物片材。
44.根据权利要求43所述的方法，还包括在至少一种脱细胞组织的表面区域中形成洞。
45.根据权利要求44所述的方法，所述洞具有预定义的洞概况。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述液体聚合物被注入到所述洞中。
47.根据权利要求43所述的方法，其中所述液体聚合物被固化。
48.根据权利要求43所述的方法，其中所述液体聚合物完全渗透通过所述一个或更多个洞。
49.根据权利要求43所述的方法，其中所述液体聚合物部分地渗透所述一个或更多个洞。
50.根据权利要求43所述的方法，其中所述液体聚合物完全渗透通过所述一个或更多个洞以在所述表面区域的两个面上形成聚合物片材，从而形成构建体组件。
51.根据权利要求37所述的方法，还包括使两个或更多个构建体关联或融合。
52.一种用于制造构建体的方法，所述构建体包含至少一种脱细胞组织和至少一种聚合物组分，所述方法包括：
-使脱细胞组织的一个或更多个片材和聚合物材料的一个或更多个片材或区段堆叠以获得堆叠结构；
-在所述堆叠结构中形成洞，以在所述组织和聚合物材料的一个或更多个片材中的每一个中形成一个或更多个洞，其中任选地，至少一定数量的所述一个或更多个洞同轴布置；以及
-用液体聚合物处理所述堆叠结构，以使所述液体聚合物渗透到所述一个或更多个洞中并且使所述片材融合以形成所述构建体。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/123,817 | 2020-12-10 | ||
| US202063131101P | 2020-12-28 | 2020-12-28 | |
| US63/131,101 | 2020-12-28 | ||
| PCT/IL2021/051465 WO2022123569A1 (en) | 2020-12-10 | 2021-12-09 | Decellularized tissue/polymer multi-component biomaterials |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116583309A true CN116583309A (zh) | 2023-08-11 |
Family
ID=87536480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180080900.XA Pending CN116583309A (zh) | 2020-12-10 | 2021-12-09 | 脱细胞组织/聚合物多组分生物材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116583309A (zh) |
-
2021
- 2021-12-09 CN CN202180080900.XA patent/CN116583309A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6955796B2 (ja) | 組織修復のための複合材料 | |
| US11344711B2 (en) | Swellable adhesive needles | |
| CA2892366C (en) | Adhesive articles containing a combinaton of surface micropatterning and reactive chemistry and methods of making and using thereof | |
| AU2015205978B2 (en) | Means for controlled sealing of endovascular devices | |
| US20190374326A1 (en) | Means for controlled sealing of endovascular devices | |
| ES2899023T3 (es) | Adhesivos de tejidos hidrófobos | |
| CN104220079B (zh) | 在其表面上具有组织穿刺突起的粘合结构 | |
| US20160095599A1 (en) | Bioresorbable biopolymer anastomosis devices | |
| JP2018529489A (ja) | 組織修復のための繊維−ヒドロゲル複合材料の手術用メッシュ | |
| ES2834498T3 (es) | Implantes médicos que incluyen laminados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo | |
| JP2012016593A (ja) | 自己解離可能な医療デバイス | |
| JP2016519222A (ja) | コア−シース繊維ならびにそれを作製するための方法およびそれを使用するための方法 | |
| CN103249375A (zh) | 抗沾粘外科入路、加固性与封闭假体 | |
| CN117563042A (zh) | 包括编织物和非多孔膜的合成修复体以及用于形成该修复体的方法 | |
| CN116583309A (zh) | 脱细胞组织/聚合物多组分生物材料 | |
| US20240009351A1 (en) | Decellularized tissue/polymer multi-component biomaterials | |
| WO2023218455A1 (en) | Decellularized tissue/polymer multi-component biomaterials | |
| JP2022552097A (ja) | 新規な多孔性スキャフォールドおよびその製造方法 | |
| Yang et al. | Nanostructured Medical Adhesives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40098160 Country of ref document: HK |