JP2018529489A - 組織修復のための繊維−ヒドロゲル複合材料の手術用メッシュ - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2015年8月17日に出願された「Composite Material for Tissue Restoration」というタイトルの米国仮特許出願第62/206,011に基づく優先権を主張する国際特許出願である。本出願は、2015年8月17日に出願された「Composite Material for Tissue Restoration」というタイトルの国際特許出願PCT/US15/45494にも関連する。これらの関連出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
る。
本明細書において、「足場構造複合体」には、高分子繊維とヒドロゲル材料の2つの成分の任意の共有結合性の会合が含まれる。足場構造複合体は、「機能性網状構造」の中に高分子繊維及びヒドロゲル材料を含み、これは、成分間の相互作用が化学的、生物化学的、生物物理的、物理的、または生理学的な利益を生じさせることを意味する。更に、機能性網状構造は、細胞、生体物質(例えばポリペプチド、核酸、脂質、及び炭水化物)、治療用化合物、合成分子等などの追加的な成分を含んでいてもよい。特定の実施形態においては、足場構造複合体は、ヒト被験体中に存在する標的組織の中に埋め込まれた場合に組織の成長及び細胞の浸潤を促す。
腫瘍摘出、外傷、老化、または先天性奇形を原因とする壊滅的な軟部組織の欠損は、毎年何百万人もの人に影響を与えている。皮膚、脂肪、及び筋肉などの組織の欠損は、従来の手段によっては治療が困難な、主要機能の及び審美的な障害を生じさせる。例えば、米国では毎年300,000件を超える乳房部分切除術が行われており、これによって胸部の軟部組織の欠損に起因する外観を損なう胸部の傷跡が生じる。軟部組織の修復のための既存の選択肢は大きな欠点を有している。自家組織移植組織片は、これは長時間の外科的処置における体の別の部分からの軟部組織の移動を必要とし、供与部位の欠損を残すLoTempio 2010.Plastic and Reconstructive Surgery,126(2),393−401;Patel 2012.Annals of Plastic Surgery,69(2),139−144}。人工インプラントは、線維化及び被膜化を生じさせる異物反応を起こしやすい{Calobrace 2014 Plastic and Reconstructive Surgery,134(1 Suppl),6S−11;Tsoi 2014.Plastic and Reconstructive Surgery,133(2),234−249}。脂肪吸引時に採取した含脂肪細胞を配置することを含む脂肪移植は少量に限定され、また不十分な移植片生着率が妨げとなっている{Kakagia 2014 Surgical Innovation,21(3),327−336;Largo 2014 British Journal of Plastic Surgery,67(4),437−448}。最後に、注入可能なヒドロゲル軟部組織充填剤が使用される場合があるが、これらは小さい欠損にのみ適切であり、これらがもたらす体積の修復は一時的である{Young 2011.Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049;Varma 2014 Acta Biomaterialia,10(12),4996−5004}。再建部位での脂肪組織などの軟部組織の再生のためのテンプレートとしてのヒドロゲル足場構造体の使用に焦点を当てるために、新世代の組織工学の解決策が提案された。
脂肪由来幹細胞(ASC)は、軟部組織の欠損を取り囲む創傷床として認められた1種の間葉系幹細胞(MSC)である{Salibian 2013 Archives of plastic surgery 40.6:666−675}。これらは適切なマトリックス微小環境で支持された場合に脂肪などの軟部組織へと分化することができる。他のMSCは、筋膜、硬膜、及び胸膜などの軟部組織の再建のための適切な微小環境に遊走することができる。そのため、機能性材料で修復部位を充填する戦略は、内因性のMSCを使用した新しい組織の再生を可能にする可能性を有している。ヒドロゲルは、軟部組織と似たその三次元(3D)特性及び弾力性から、組織の欠損の再生のための足場構造体マトリックスとして広く研究されてきた。周囲の組織からの物理的な応力に対してその体積及び形状を維持しながらも、天然の脂肪組織と似た弾性率(〜2kPa)を有するヒドロゲル足場構造体を生み出すために、様々な手法が使用されてきた{Alkhouli 2013 American Journal of Physiology.Endocrinology and Metabolism,305(12),E1427−35;Sommer 2013 Acta biomaterialia 9.11(2013):9036−9048}。これはより大きい架橋密度とより小さい平均孔径を必要とし{Ryu 2011 Biomacromolecules 12.7(2011):2653−2659;Khetan 2013 Nature Materials,12(5),458−465;Li 2014 Journal of Neurotrauma,31(16),1431−1438}、より少ない細胞の浸潤と不十分な再生をもたらす。細胞浸潤を促進するヒドロゲル足場構造体の能力は、軟部組織の修復成功の鍵である。血管浸潤の不足は、大きい体積の脂肪移植及び他の組織工学的な試みの失敗の原因である。現在入手できる材料はいずれも、軟部組織を再生するための早期の血管新生及びASC分化を促進しつつ軟部組織の欠損部で失われた体積を充填することができない。
過去数年にわたり、Li及びWenは、幹細胞移植のために最適化された孔径と弾性率(10〜100Pa)を有するラミニン由来ループペプチド
(CCRRIKVAVWLC,10μM)
と複合体化したヒアルロン酸(HA)ヒドロゲルを開発した。彼らは、このヒドロゲルがロバストな神経幹細胞(NSC)の遊走及び分化細胞からの神経突起の発芽を助けることを示した{Li 2014 Journal of Neurotrauma,31(16),1431−1438}。外傷性の脳損傷についてのラットの制御式皮質損傷(CCI)モデルでは、このヒドロゲルをCCI損傷後3日目に注入した場合、埋め込み後4週間から6カ月後に損傷部位(>10mm)を充填する多量の血管系網目構造の形成が促進された。この改善された血管新生は、組織により分泌される増殖因子、特には血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を保持し、発現させるこのヒドロゲルの能力に起因する。文献の報告は、3〜10個の二単糖単位の小さいHA分解断片が、内皮性細胞の分裂、遊走、細管形成、及び血管新生の有力な調節因子であることも明らかにした{Slevin 2002 Journal of Biological Chemistry,277(43),41046−41059}。最近の研究では、CCI損傷後の脳の損傷部位におけるヒト胎児組織由来のNHCスフェロイドを生じさせるためのこのHAヒドロゲルの有効性が試験された。このHAヒドロゲルは、移植後の足場構造体マトリック内部で頑丈な血管を生じさせた。再生された血管は損傷の中に成長し、埋め込まれたマトリックスを貫通し、神経前駆体の生存及び成長を助けた。これらの研究は脂肪組織再生についてではないものの、これらの結果は、この最適化されたHAヒドロゲル組成物の、被移植体の血管の内殖の促進における特有の能力を裏付けた。より重要なことには、ヒドロゲルマトリックスは、ヒドロゲルマトリックスの内部へのロバストな細胞の遊走を可能にするのに十分に多孔質である。しかし、ヒドロゲルの機械的特性が埋め込み部位の完全性を維持するのに十分なほどには高くはないことから(周囲の脂肪組織は10倍以上高い弾性率を有する)、軟部組織再建のためにこのHAヒドロゲルを直接使用することは実現不可能である。その弾性率を改善するために架橋密度を上げると、細胞の浸潤及び遊走に不十分な浸透性になる。バルクのヒドロゲルの平均孔径を大きく減らすことなしに機械的特性を向上させるための、新しい戦略が必要とされている。脂肪組織由来の及び/またはこれから誘導可能な細胞外マトリックスなどの、処理された組織細胞外マトリックスを含む及び/またはこれから分離されたヒドロゲル材料が提供される。
複合材料の概念は、材料強化のメカニズムとして広く使用されてきた。例えば、ヒドロゲルの中にヒドロキシアパタイト粒子を添加すると、その剛性を増加させることができ{Wu 2008 Materials Chemistry and Physics 107.2(2008):364−369}、細長い粒子に関しては複合材料の引張弾性率が一層増加する{Yusong 2007 Journal of Materials Science,42(13),5129−5134}。電界紡糸されたナノファイバーメッシュは、天然のECMとのその形態的な類似性のため、組織工学の基材として広く使用されてきた。特に興味深いことは、脂肪組織の脱細胞化ECMが本質的に高度に繊維質かつ多孔質なことである。(図6G){Young 2011. Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049}。複数の最近の研究は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリアクリルアミド、またはアルギン酸ヒドロゲルに、断片化したポリ(乳酸)(PLA)またはキトサン繊維を導入することによって繊維質成分を再現することを試みていた{Coburn 2011 Smart Structures and Systems,7(3),213;#37;Zhou 2011 Colloids and Surfaces B:Biointerfaces, 84(1),155−162;Shin 2015 Journal of Materials Chemistry}。断片化された繊維は、ヒドロゲル前駆体溶液と混合され、ゲル化工程時にヒドロゲルの中に組み込まれて3D構造体を形成する。これらの繊維が埋め込まれたヒドロゲルは、対応するヒドロゲルに対して改善された機械的特性を示した。しかし、生体内での被移植体細胞への浸潤の試験については報告されていなかった。更に、これらのヒドロゲルは非分解性であり、また脂肪接着及び分化のための接着性リガンドを必要とする。
ヒドロゲル相中の高い空隙率を維持しつつも繊維強化効果を達成するために、他の足場構造体と比較して優れた特性を与える電界紡糸繊維−ヒドロゲル複合材料が提供される。以前に報告された{Coburn 2011 Smart Structures and Systems,7(3),213}ナノファイバーとヒドロゲルマトリックスとをブレンドすることに勝る、繊維表面とヒドロゲル架橋網状構造との間の界面結合が本発明では導入される(図6)。そのような複合材料設計は固体繊維成分由来のより強い機械的強化を可能にするのみならず、ヒドロゲル相のバルク機械的特性及び平均孔径/空隙率の独立した微調整も可能にし、これにより最適な細胞の浸潤特性と構造的完全性の両方が実現する。これは更に、繊維がASC及び内皮前駆体のための好ましい細胞接着基材として利用でき、そのため細胞の遊走及びASCの分化を助けるガイドとして機能することも期待される。
特定の態様においては、鍵となる革新はナノファイバー表面とヒドロゲル網状構造との間に界面結合を有するように設計されたナノファイバー−ヒドロゲル複合材料である(図6A)。この人工の複合材料は、ヒドロゲル相中の平均孔径を有意に減らすことなしに、ヒドロゲルの機械的特性を劇的に改善させる可能性を有している。界面結合の導入は、2つの成分の単なる物理的なブレンドと比較して、優れた機械的な強化作用を示すことができる。この研究は、ブレンド物と対比した、電界紡糸ポリカプロラクトン(PCL)繊維−HAヒドロゲル複合材料で達成可能な機械的特性(圧縮弾性率及びせん断弾性率)の範囲を精密に示す。2つ目の革新は、そのようなナノファイバー−ヒドロゲル複合材料が軟部組織の欠損を修復することの実演である。予備的な特性評価では、複合材料が構造的特徴を脂肪組織と共有することが示された(図6){Christman,2012 US 20120264190 A1;Young 2011.Acta Biomaterialia,7(3),1040−1049}。この複合材料が軟部組織の再生に重要な構造的完全性及び機械的特性を示すという仮設が立てられた。この研究は、ヒドロゲルと比較した複合材料の汎用性及び有効性も示した。
いくつかの実施形態においては、本発明は、ヒドロゲル成分中でのナノファイバーとポリマー網状構造との間の界面結合を提供する。これは、「真」の複合材料の形成のために重要である。そのような繊維とヒドロゲルのブレンドでは同じ程度の機械的な強化を得られないことが示された。ナノファイバー−ヒドロゲルブレンド物の使用についての以前の報告も存在する。つまり、重要なことには、界面結合が、この新しい研究を従来技術と差別化する。更に、界面結合は、この原稿で示されるような共有結合と、水素結合及び静電荷相互作用などの2次結合を含み得る。
本発明のヒドロゲル複合材料は、任意の種類の好適なヒドロゲル成分を含んでいてもよい。本発明は、当該技術分野で公知の任意の適切なヒドロゲル成分を含む任意の好適なゲル成分を含む、ナノ構造体/ゲル複合材料を意図している。ゲル及び/またはヒドロゲルは、任意の適切な合成材料または天然由来の材料で形成することができる。
特定の用途のためには、特に大きい凝集強さが望まれる場合には、本発明のゲル/ヒドロゲルのポリマーを共有結合により架橋させてもよい。本開示は、架橋がゲル/ヒドロゲル成分のポリマー間にあることが望ましい場合があるが、架橋は、本発明の複合材料のゲル/ヒドロゲルのポリマーとナノ構造体成分との間にあることも望ましい場合があることが見込まれる。本発明は、ポリマー同士を互いに架橋させるため、及びゲル/ヒドロゲルのポリマーを本発明のナノ構造体成分と架橋させるための任意の適切な手段を想定している。ゲル/ヒドロゲルポリマーは、他のポリマーまたはナノ構造体に、分子内もしくは分子間のいずれかにまたは共有結合によって共有結合的に架橋されてもよい。前者の場合、ポリマーが他方とまたはナノ構造体と連結する共有結合は存在しないが、後者の場合は、ポリマーが他方とまたはナノ構造体と結合する共有結合性の架橋が存在する。架橋は、熱、照射、または化学硬化(架橋)剤を使用するなどの任意の適切な手段を使用して形成されてもよい。架橋度は、圧縮下でのコールドフローをなくすか少なくとも最小限にするのに十分である必要がある。架橋は、架橋プロセスで利用される第3の分子である「架橋剤」の使用も含んでいてもよい。
本発明のナノ構造体成分は、繊維、フィラメント、メッシュ断片、分岐したフィラメントもしくは網状構造、シート、または成形された粒子などの任意の適切な形態であってもよい。ナノ構造体は、本発明のナノ構造体とヒドロゲルのポリマーとの間の共有結合性架橋または非共有結合性架橋を促す任意の適切な化学官能基も含んでいてもよい。方法、手法、及び材料は、ナノ構造体の製造及び官能基化の技術分野で周知である。
;蒸発(フィラメント、電子ビーム、フラッシュ、並びにシャドウイング及びステップカバレッジ)、スパッタリング、化学蒸着(CVD)、エピタキシー(気相、液相、及び分子線)、電気めっき、スクリーン印刷、積層などの膜堆積;またはその組合せが挙げられる。Jaeger,Introduction to Microelectronic Fabrication(Addison−Wesley Publishing Co.,Reading Mass.1988);Runyan,et al.,Semiconductor Integrated Circuit Processing Technology(Addison−Wesley Publishing Co.,Reading Mass.1990);Proceedings of the IEEE Micro Electro Mechanical Systems Conference 1987−1998;Rai−Choudhury,ed.,Handbook of Microlithography,Micromachining&Microfabrication(SPIE Optical Engineering Press,Bellingham,Wash.1997)を参照のこと。モールドとして使用される材料の選択によって、どのように表面が構成されて分岐構造が形成されるかが決定される。
本発明のゲル/ヒドロゲル/ナノ構造体組成物は、数々の組織修復の状況、並びにカテーテル及び他の手術用デバイス及びインプラント上にコーティングを設けるなどの他の用途において有利に使用することができる。本発明のゲル/ヒドロゲル/ナノ構造体組成物は、抗生剤、増殖因子、及び免疫抑制剤などの本明細書に記載の活性薬剤を送達するためにも使用することができる。
ナノファイバーは、PCL(ポリカプロラクトン,Sigma Aldrichの80k)の電解紡糸によって製造した。ナノファイバーをランダムなメッシュへと紡糸した。紡糸パラメータは、90%/1%w/wのDCM−DMF中の10重量%PCL溶液とし、ターゲット金属プレートから15cmの27ゲージブラントニードルを0.6ml/時の流速で通した。ニードル電圧を+10kVにし、ターゲットプレートを−3kVの電圧で負バイアスにした。各ナノファイバーシートの1ラウンドあたり1mLの溶液を紡糸した。
チオレート化ヒアルロン酸(HA)は、ESI BIO(Alameda,CA)から購入した。ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートはLaysan Bio,Inc(Arab,AL)から購入した。ポリ(ε−カプロラクトン)、エチルアミノ−マレイミド、アクリル酸、トルイジンブルーO、N−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)、システイン、ウシ血清アルブミン(BSA)、酢酸、及びTritonTMX−100は、Sigmaから入手した。ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシン、Alexa Fluor(登録商標)568 Phalloidin、及び4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)は、Invitrogen Life Technologiesから購入した。エチル(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)は、AnaSpec,Inc.(Fremont,CA)から入手した。他の全ての化学薬品及び試薬は分析グレードであった。
2つの異なる直径のPCL繊維を製造するために、11.0及び8.5%(w/v)のPCL溶液を、ジクロロメタンとジメチルホルムアミド(9:1,v/v)の混合物、及びクロロホルムとメタノール(3:1,v/v)の混合物、の中でそれぞれ調製した。それぞれの均一なPCL溶液を、27Gの金属製ニードルでシリンジに装填した。次いで、以下のパラメータ;1.0ml/hの供給速度、金属製ニードルに対する15kVの印加正電圧、及び12cmのニードル端とアースとの間の距離、で電界紡糸を行った。繊維の形態は、電界放出型走査型電子顕微鏡(FESEM,JEOL 6700F)を用いて観察し、繊維の直径はFESEM画像で、ImageJソフトウェア(US National Institutes of Health,Bethesda,MD)を用いて測定した。
紡糸条件:ジクロロメタンとジメチルホルムアミド(9:1,w/w)の溶媒混合物中の16%w/vのPCL(95%の45.000MnのPCL,5%の80,000MnのPCL,共にSigmaより)。繊維は、5.25ml/hの速度で、接地されたホイール(1000rpmで紡糸)面から10cm離した先が丸い27ゲージのニードルを通して紡糸した。印加電圧は15kVであり、電界紡糸ポンプは、85mmの移動距離を前後に一定軌道で140回、2mm/秒で動かした(約4時間)。その後、繊維シートを官能化のために直径14cmの別々のシートにカットした。
MALで繊維の表面を官能化するために、若干修正を加えた文献[Interface Focus 2011,1,725−733]に従ってポリ(アクリル酸)(PAA)をグラフトすることにより、繊維表面にカルボキシル基を誘導した。簡潔にいうと、繊維を280mmHgの下、酸素雰囲気で室温で10分間プラズマ処理し、繊維表面上にフリーラジカルを生じさせた。次いで、70mgの繊維が入っている10mlの3または10%(v/v)のアクリル酸溶液(0.5mMのNaIO3中)を、繊維表面でのPAAの光重合のために、UV(36mW/cm2,DYMAX Light Curing Systems 5000 Flood,Torrington,CT)に90秒間露光した(PAA−繊維)。PAA−繊維を室温で20分間インキュベーションした後、PAA−繊維を20mlの脱イオン水で3回洗浄して未反応アクリル酸を除去した。PAA−繊維を完全に空気乾燥させた後、PAA−繊維上のカルボキシル基の密度を、トルイジンブルーO(TBO)アッセイにより、TBOが1:1のモル比で繊維上のカルボキシル基と相互作用すると仮定して決定した[J Biomed Mater Res 2003,67,1093−1104]。簡潔にいうと、PAA−繊維(1×1cm2)を、20μlの50%(v/v)エタノール中に浸漬させた後に0.5mMのTBO溶液(0.1mMのNaOH(pH10)中)1mlの中に完全に浸漬させ、穏やかに振とうしながら室温で5時間反応させた。これらを0.1mMのNaOH(pH10)で洗浄した後、PAA−繊維の表面上に吸着したTBOを、1mlの50%(v/v)酢酸を用いて、室温で1時間激しく振とうしながら脱離させた。その後、上清みの光学密度を、マイクロプレートリーダー(BioTeck Synergy2,Winooski,VT)を用いて633nmで測定した。50%(v/v)酢酸中のTBOを標準として使用した。
繊維−HAヒドロゲル複合材料を作製するために、チオレート化HA及びPEGDAをPBS(pH7.4)に、それぞれ12.5mg/mL及び100mg/mLの望みの濃度まで完全に溶解させた。25mg/mLの望みの濃度を有するMAL−繊維をPBS(pH7.4)中に完全に分散させた。次いで、ナノファイバー、HA、PEG−DA、及びPBSの懸濁液を連続的に添加して配合物の望みの最終濃度に到達させた。この複合材料前駆体溶液を均一に混合した後、レオロジー試験のために、100μLの複合材料前駆体溶液をモールド(直径=8mm)の中に注ぎ入れ、ゲル化のために37℃で2時間インキュベートした。圧縮試験のために、200μLの前駆体溶液を円柱状のテフロン(登録商標)製モールド(直径=6.35mm,h=6.35mm)に添加し、上の通りにインキュベートする。繊維−HAヒドロゲル複合材料及びHAヒドロゲルの断面の形態をFESEMを用いて観察するために、複合材料及びHAヒドロゲルを連続的にエタノール洗浄(50%、70%、80%、90%、100%、及び100%エタノールでそれぞれ10分間)によって脱水させた後、臨界点乾燥(Samdri−795,Tousimis,Rockvillle,MD)または化学的乾燥(HDMS)のいずれかを行った。サンプルを液体窒素中で凍結破断させて内部の空孔構造を露出させた。構造体を10nmの層の白金でスパッタコーティングし(Hummer 6.2 Sputter System,Anatech UDA,Hayward,CA)、次いで電界放射SEM(JEOL 6700F,Tokyo,Japan)で撮像した。
圧縮試験。圧縮試験のために、直径6.35mm高さ6.35mmの円柱状のモールドの中に200μLで、ヒドロゲル前駆体懸濁液を円柱状のテフロン(登録商標)製モールド(McMaster−Carr,Robbinsville,NJ)の中にピペットで入れた。次いでゲルを37℃のインキュベーターの中に入れて一晩ゲル化させた。ゲルをモールドから取り出してすぐに、Endura TECメカニカル試験機ELF 3200Series,BOSE ElectroForce,Eden Prairie,MN)を用いて、2つの平行なプレート間の一軸圧縮により試験した。サンプルを50%歪みまで圧縮し、弾性率を、応力−歪み曲線の10%歪みから20%歪みまでの直線部分の傾きから求めた。サンプルを3回ずつ試験し、平均圧縮弾性率を決定するために1グループ当たり3つのサンプルを試験した。再水和させた繊維−HAヒドロゲル複合材料の圧縮弾性率を測定するために、複合材料を凍結乾燥させ、1mlのPBS(pH7.4)を用いて37℃で24時間再水和させた。疲労試験のためには、圧縮したサンプルを0.1Hzで0%から25%までの歪みのサイクルを繰り返した。
ヒト脂肪由来幹細胞(hASC)を、10%のFBS、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、及び1ng/mlのbFGFを含む高グルコースDMEM中で培養した。培養培地を最適な増殖のために1週間に3回交換した。hASCスフェロイドを作製するために、50μlのhASC溶液(5.6×105細胞/ml)を注型マイクロ成形されたアガロースゲル(MicroTissues(登録商標)3D Petri Dish(登録商標)マイクロ成形スフェロイド,96穴)に注ぎ入れてhASCスフェロイドを作製し、穏やかに振とうしながら37℃で24時間インキュベートした。
チオレート化HAを、PBS中で12.5mg/mLに再構成した。PEG−DAをPBS中に100mg/mLまで溶解させた。MAL−繊維を滅菌PBS中で25mg/mLまで再懸濁させた。繊維を最初にHA溶液と合わせて10分間反応させた後、PEG−DAと合わせて望みの最終濃度を得た。その後、直径11.125mm及び高さ3mmの円柱状のモールドに300μLの条件で、懸濁液を直ちに円柱状のテフロン(登録商標)製モールド(McMaster−Carr,Robbinsville,NJ)内にピペットで入れた。次いでゲルを37℃のインキュベーターの中に入れて一晩ゲル化させた。脂肪組織の2kPaの剛性と一致するように2つの配合物を選択した。HA−単独の配合物は10mg/mLのPEG−DA及び9mg/mLのHA−SHであり、HA−繊維複合材料配合物は5mg/mLのPEG−DA、5mg/mLのHA−SH、及び12.5mg/mLの分散ナノファイバーであった。
統計的分析
全ての結果は、平均値及び標準偏差で表されている。1対の群の間の統計学的有意差は、SigmaPlot 12.0ソフトウェア(SPSS)を用いたOne Way ANOVAを行うことによって決定した;p<0.05の値を統計学的に有意とみなした。
圧縮試験のために、繊維−ヒドロゲルサンプルを、8.5mmの直径及び約4mmの高さの円筒体として形成し、モールド内で37℃で一晩硬化させた。Bose EnduraTEC ELF 3200(Eden Prairie,MN)を用いた圧縮試験によって弾性率を決定した。サンプルに対して2つの平行プレート間で一方向圧縮を行い、50%の歪みまで圧縮した。弾性率は、最初の直線領域の傾きを測定することにより決定した。繊維あり及びなしの同じヒドロゲル配合物を用いて、2つのサンプル群を試験した。ヒドロゲルのみのサンプルは、4.5mg/mLのチオレート化ヒアルロン酸(Gylcosan Glycosil)及び10mg/mLのPEG−DA(ポリエチル−グリコールジアクリレート,分子量3350)を用いて形成した。繊維−ヒドロゲル複合材料群は、同じヒドロゲル濃度を有していたが、チオレート化ヒアルロン酸と容易に反応することができるマレイミド基で表面が官能化されている6.75mg/mLのPCLナノファイバーを追加的に有する。
繊維は、天然の細胞外マトリックス中でよく見ることができる線維質の構造物を形成し、細胞の遊走を補助し、ヒドロゲルの初期の低い機械的特性を強化し得るであろう。ヒドロゲルと繊維との間に界面結合を導入することによって(図6A,図6B)、複合材料は、細胞遊走の大きな妨げとなり得る平均孔径及び空隙率の低下なしに強化される(図6)。ヒドロゲルと繊維表面と間の界面結合の密度を制御することによって機械的特性が微調整され得ることも見込まれた。ここでは、表面が官能化された繊維は、チオレート化ヒアルロン酸(HA−SH)との界面結合を導入するためにマレイミド(MAL)を用いて作製した(図6)。電界紡糸したポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)繊維の表面をO2プラズマで処理して表面上にフリーラジカルを誘導した後、ポリ(アクリル酸)(PAA)をグラフトした。カルボキシル基をカップリング試薬であるNHS及びEDCによって活性化させ、次いでN−(2−アミノエチル)マレイミドを、活性化されたカルボキシル基と反応させた(図13)。引き続き、MALで官能化した繊維を、HA−SH及びPEGDAで構成されたヒドロゲル前駆体溶液に導入し、繊維−ヒドロゲル複合材料を作製した。HAのチオール基は、繊維上のMAL基とPEGリンカーのDA基の両方と反応させることによってゲルを形成するために使用した。興味深いことには、繊維−ヒドロゲル複合材料の断面は、同様の架橋密度を有するHAヒドロゲルの断面と比較して高い空隙率を有する線維性の3D構造を示した(図6)。得られた複合材料は、複合材料の幅と高さの両方全体にナノファイバーの一様な分布を示し、等方的な強化を可能にした。また、再水和した繊維−HAヒドロゲル複合材料は、凍結乾燥後に99.34%の体積回復を示した一方で、HAヒドロゲルは70.17%の体積回復を示した(図6D)。
まず、反応性基がモル基準で等しい場合に複合材料がその最大の剛性(せん断下)を有することを確認した。HA上のチオール基は、ナノファイバー上のMAL基またはPEG−DA上のアクリレート基のいずれかと反応することができる。そのため、SH対(DA+MAL)のモル比が約1対1である場合、ゲルは最適なせん断貯蔵弾性率を示した。したがって、その後の全ての試験でこの比率を維持した。ゲルに対して一軸圧縮試験を行ってHAヒドロゲル及び繊維−HAヒドロゲル複合材料の弾性率を評価した(図7)。官能化されたナノファイバーの補強効果は、50%までの歪み時の圧縮応力で確認することができる(図7A)。圧縮応力は、1.0μmの繊維群ではヒドロゲルのみ群よりも3.1倍大きく、機械的な補強効果が示された。286nmの繊維群は更により顕著な補強効果を示し、圧縮応力は50%歪みで4.2倍大きかった。興味深いことに、286nmの繊維の剛性化効果は、ゲル化前にマレイミド基をクエンチした場合、ヒドロゲルと比べてわずか1.3倍までに大きく減少し、繊維とヒドロゲルとの界面結合が官能化繊維の強化効果に極めて重要であることが確認された。更に、複合材料を形成する前に286nmの繊維を官能化しなかった場合、補強効果は消失し、ヒドロゲル単独よりもかろうじて剛性である複合材料が得られた。高濃度のHAとPEG−DAを用いて複合材料を配合することによって、より剛性を有するゲルを配合した場合に同じ補強効果を確認することができる(図7)。より多くのマレイミド基をナノファイバー表面に徐々に添加するとより剛性の材料が徐々に得られ、界面結合の重要性がより明らかになることから、界面結合は、複合材料ゲルの剛性化において用量応答も示す。複合材料に対して、脱水及び再水和の前後での機械的特性の変化についても試験した。2つの異なるマレイミド密度の官能化されたナノファイバーあり及びなしのゲルについて、圧縮下で機械的に試験した。次いでゲルを凍結乾燥させ、次いで完全に再水和させ、再度圧縮について試験した。全てのサンプルは再水和後その剛性を維持し、これは複合材料が凍結乾燥品として臨床使用に適したものであり得ることを示す。HA−単独のゲルは、一見その剛性を維持していたが、繊維含有群とは異なり、脱水−再水和過程の際に、ゲル自体が著しく圧縮された。複合材料のゲルを疲労効果について試験するために、周期的な負荷もかけた。代表的なトレースは図10に示されている。25%歪みまでの反復負荷で、複合材料のゲルは経時的にその剛性を維持し、一貫してヒドロゲル単独よりも剛性を有していた。
高い圧縮弾性率に加えて、繊維−HAヒドロゲル複合材料はHAヒドロゲル単独よりも大幅に高いせん断貯蔵弾性率を示した(図8A)。286nmの繊維を有する複合材料のせん断貯蔵弾性率は、686nmの繊維を有する複合材料のものよりも大きかった(図8C)。複合材料のせん断貯蔵弾性率が、圧縮試験下での弾性率と同様に、286nmの繊維上のマレイミドの表面密度を増加させることによって大きくなることも確認された(図8D)。表面上に62nmol/mgのMALを有する繊維を導入することによって、複合材料は、HAヒドロゲル単独のものと比べて1.3倍のせん断貯蔵弾性率の増加を示した。更に、繊維上に147nmol/mgのMALを有する複合材料のせん断貯蔵弾性率は、62nmol/mgのMAL基の弾性率と比べて1.8倍高くなり、繊維上のMAL表面密度の2.4倍の増加に対応する明確な用量応答が示された。ゲル化の前に繊維上のMAL基がクエンチされた場合、せん断貯蔵弾性率は、圧縮試験でみられたものと同様に、クエンチされていない繊維と比べて相応に低下した。更に、周波数を10Hzに上げた場合に複合材料のせん断貯蔵弾性率は維持された一方で、HAヒドロゲル単独とクエンチされた繊維を有する複合材料のいずれも、10Hzでは1Hzよりもせん断貯蔵弾性率の低下を示した。複合材料のせん断貯蔵弾性率は、繊維の表面積(直径)に関わらず繊維上のMAL表面密度の増加に伴って大きくなり、剛性に対する繊維直径の先に観察された効果がマレイミド密度の関数であった可能性があることが示唆された(図8D)。MAL表面密度とせん断貯蔵弾性率との相関からR2=0.93の線形回帰を得た。更に、複合材料のせん断貯蔵弾性率はヒドロゲル成分に対する官能化繊維の重量比の増大に伴って大きくなったため、複合材料は繊維添加量に対して用量応答を示した(図9)。
繊維−HAヒドロゲル複合材料が、(i)同じ機械的特性を有する場合に細胞遊走のための空間を与える、より大きな孔径を有する複合材料のより大きな空隙率、及び(ii)本質的に細胞遊走を導くことが可能な複合材料内のECM模倣線維質構造、のため、HAヒドロゲルと比較して細胞遊走を強化するという仮説をたてた。そのため、この仮説を実証するために、モデル細胞としてヒト脂肪由来幹細胞(hASC)のスフェロイドを播種し、HAヒドロゲル及び複合材料内部の組織塊を模倣し、その後hASCスフェロイドを27日間培養した(図11)。ASCは、これが脂肪組織に存在することから、そして血管新生と脂肪細胞形成の両方において重要であることから選択した。複合材料はHAヒドロゲルと同様のヤング率の1.9kPaを有するが、複合材料の孔径はHAヒドロゲルのものより2.08倍大きい(図16)。そのため、より大きな細孔は細胞の遊走に適応できることからhASCが複合材料内部で3次元的に遊走することがはっきりと観察された(図11B〜11E)一方で、hASCはHAヒドロゲル中での細胞遊走全くなしにそのスフェロイド形状を維持していた(図11A)。特に、細胞の遊走は、複合材料の繊維を細胞接着ペプチドRGDで改質した場合に一層増強された(図11C)。しかし、生体内の状況では、局所環境からの複合材料中への因子の拡散が、追加的な接着のきっかけを与えてこの差を小さくするはずである。いくつかの場合においては、一部の繊維が、PCL繊維間の疎水性相互作用のためにゲル化中にわずかに集合体を形成し、細胞集団が複合材料内部の繊維集合体に優先的に接着することが観察された(図11D及び11E)。更に、同じHA及びPEG−DA濃度では(図19)、複合材料は無繊維群と比べて強化された細胞遊走を示し、ナノファイバー自体が空隙率に関係なく本質的に細胞遊走を導く助けとなり得ることが示された。
これらの複合材料インプラントの治療上の可能性を調べるために、複合材料インプラントを、ラット脂肪体モデルにおいて生体内で試験した。インプラントの群の配合物は、複合材料のゲル及び標的脂肪組織と同じ2kPaの初期剛性が得られるように配合した。そのため、HA−ゲル単独インプラントの配合物は、繊維−複合材料群の剛性と一致させるために、チオレート化HAとPEG−DAの両方を、より高い濃度で有していた。この高濃度にも関わらず、HA−単独のインプラントは、試験全体の間その形状及び体積を維持することができなかった。4週間後の肉眼での観察では、HA−単独のインプラントは伸びており、体積が有意に小さかった。その肉眼での外観及び組織学的な浸潤の欠如を考慮すると、HA−単独の系は、細胞浸潤を促して所定の形状を維持することができるように最適化することができない。しかしながら、繊維−ゲル複合材料インプラントは、生体内で90日後、肉眼観察下でその元々の形状をよく維持していた。しかし注目すべきことには、組織学的な観察では、複合材料は完全に浸潤されていてインプラントと天然組織との境界を決定することが困難になっていた。
ヒアルロン酸に結合させたヘパリンを有する複合材料配合物も調製した。この配合物を、上の事前成形した足場構造体と同じに生体内で試験した。組織を7日目、14日目、30日目、及び90日目に採取した(n=3)。bFGF、PDGF、及びVEGFなどの多くの関連する増殖因子は、ヘパリン結合ドメインを有する。結合したヘパリンは2つの目的を果たし得る;第1に、これは、注入部位に存在する内在性増殖因子の多くに結合し、局所的なリザーバー及び組織の再生の誘因刺激として機能することができる。第2に、ヘパリン化された複合材料は、再生をより良好に促進するための増殖因子を足場構造体に事前に装填するために使用することができる。ヘパリン化された足場構造体は、7日目及び14日目では、ヘパリン化されていない複合材料足場構造体と比べて増強された血管新生を示したが、30日目と90日目では同様の結果であった。
ヒドロゲル−ナノファイバー複合材料を、注入可能な変形形態にも配合した。生体内で使用した予め成形された複合材料で使用したものと同じ200μLの組成物(5mg/mLのチオレート化HA,5mg/mLのPEG−DA,12.5mg/mLの繊維)を混合し、シリンジ内で8〜10分間、一部硬化させた。この時点では、複合材料は、外科用ニードルから注入可能な粘性で流動性のある液体である(図20)。注入の後は、複合材料は、逆さにした場合にその形状を維持し、水に浸漬した場合には非分散性であり、形状を維持し、また非/低膨潤性である。注入可能な複合材料の生体適合性について試験するために、懸濁液をその後ラットの鼠径部脂肪体内に21ゲージのニードルから注入する。次いで、組織を7日目、14日目、30日目、及び90日目に採取し(n=3)、先の実施例と同じように解析した。複合材料は、30日目において広範な細胞リモデリングを示した一方で体積を維持し、線維被膜は生じなかった。早い段階の脂肪細胞の複合材料内部での発生をはっきりと確認することができる。
特定の上の実施例においては、ナノファイバー複合材料の技術は、既存の手術用メッシュ材料の増強及び改善のために使用された。代わりに、前述の方法の際に作製されたナノファイバーシートは、既存の手術用メッシュの既存の織布ポリプロピレン成分を完全に除去するために使用することもできるであろう。織布ポリプロピレンフィラメントの代わりに、不織ナノファイバーメッシュがいくつかの用途における手術用メッシュのためのシート構造及び一体性を付与することができるであろうと考えられた。これらは配向したナノファイバーのシートまたはランダムな繊維シートから構成できるであろう。
代替の構成においては、織布ポリピレンまたは不織マイクロファイバーメッシュは、PCT/US15/45494に記載の方法を使用して、直接的に表面プラズマ処理及びポリ(アクリル酸)鎖によるグラフト化を行うことができる。マイクロファイバーシートは、上の実施例12中で使用されているナノファイバーメッシュを置き換えるために使用することができる。そのようなマイクロファイバーシートは、図24中に示されているような、一体化された架橋網目構造を形成するために使用することができる。
6〜8週齢のSprague−Dawleyラットをランダムにグループ化した。長さ3cmの腹部正中切開の印を付け、腹壁筋肉組織のレベルに至るまで皮膚の切開を行った。表面切開を約2cm両側まで続けた。1×2cmの手術用メッシュ(ポリプロピレン、ポリプロピレンと複合材料ゲル、またはナノファイバーと複合材料ゲル)を、ラットの右腹部全体の皮下の面に埋め込んだ。メッシュを所定の位置で4−0Vicryl縫合糸を使用してon−lay方式で縫合した。皮膚を結節4−0Vicryl縫合で閉じた。同じラットの左腹部には疑似手術を行った。3匹のラットそれぞれに、未修飾のProlene手術用メッシュと、ナノファイバー−ヒドロゲル網状構造を有する複合材料手術用メッシュを埋め込んだ。3日目及び14日目にラットを安楽死させ、組織サンプルを、腹壁及び埋め込んだメッシュの一括切除によって外植した。図26〜28はそのような手術による配置の設計及び結果を示している。
ヒドロゲルは、細胞遊走を促すその3D水和環境及び高い空隙率のため、組織欠損の再生のための充填材料として広く研究されてきた。しかし、ヒドロゲルは体液並びに内部応力及び外部応力によって容易に分解されて、崩壊する場合があることから、ヒドロゲルの比較的弱い機械的特性が組織再生の期間全体にわたってその体積を維持するのには不十分なため、ヒドロゲルは体積の大きい欠損のための置換物としては不十分であることが示されている。ヒドロゲルの機械的特性を改善するための当該技術分野における主な戦略は、(i)ヒドロゲル前駆体の濃度を上げること、(ii)ヒドロゲル内部の架橋網目構造の密度を上げること、及び(iii)ヒドロキシアパタイト粒子を埋め込むことまたは繊維シートを積層することなどによって強化材料を導入すること、であった[Mater Chem Physics,2008,107,364−369,Biomaterials 2006,27,505−518,Acta Biomaterialia 2010,6,1992−2002]。残念なことには、これらの非常に強化させる戦略は、得られるヒドロゲルの平均孔径及び空隙率を本質的に低下させ、細胞をこれらのヒドロゲルの中に遊走可能にすることの妨げとなった。そのため、速やかな細胞浸潤を可能にする以上の大きい空隙率を依然として保持する新しい機構による、ヒドロゲルの強化が求められていた。複合材料は、ヒドロゲル相の大部分を空隙率などが損なわれないままにしつつもヒドロゲル複合材料全体の強度を上げることができる、官能化ナノファイバーを導入することによって設計された。得られた繊維−ヒドロゲル複合材料は、鍵となる2つの成分のため、これまでの軟部組織複合材料を改善する。第1に、等方的に強度を上げるため、ナノファイバーを大きい添加量でヒドロゲル中に均一に分散させる必要があった。組織工学分野においては、一般的に、繊維の平坦なシートまたはマットとしての電界紡糸されたナノファイバーが使用されていた。そのため、これらは典型的には、マットをヒドロゲル前駆体溶液で含浸することによって複合材料へと加工される。
ヒドロゲルの中に官能化されたナノファイバーを分散させることによって、この2つの成分の強度を兼ね備えた複合材料構造体が形成される。ナノファイバーとヒドロゲル成分との間の界面結合は、組織及び細胞の内殖を促進する高い空隙率と孔径を維持しつつ強い複合材料を作製するのに極めて重要である。得られる複合材料の特性は、繊維の直径、繊維添加レベル、マレイミド密度レベル、及びヒドロゲル成分の添加量レベルを変更することによって容易に微調整することができる。これは目標とする全体の剛性でのより低い架橋及びより高い空隙率を可能にし、細胞浸潤及びその後の組織リモデリングを増加させることができる。繊維自体も、天然のECM中でみられるものと同様の接着部位を与えることによって細胞の遊走を直接的に改善し得る。得られる複合材料インプラントは、天然脂肪組織の剛性と一致するが細胞浸潤及びリモデリングのための透過性は保持するように微調整することができる。この新規な複合材料は、あらゆる任意の形状の大きい体積の欠損部が直ちに充填されるのに十分な強さである。そのため、この複合材料インプラントは、身体自身の細胞が複合材料内に浸潤し、血管を形成し、脂肪細胞のような細胞へと分化するための許容される足場構造体として機能する。足場構造体は、組織のリモデリングの際に、最初の欠損空隙が正常な健常組織で完全に置き換わるまでゆっくり分解するであろう。この複合材料構造体は、再建手術及び美容手術の将来性のための大きな可能性を有している。
合成メッシュ及び生物学的メッシュは、一般外科、再建外科、脳神経外科、泌尿器科、婦人科外科、整形外科、及び美容外科における広い応用可能性を有している。これらのメッシュは、全身の組織を補強または置換するために使用される。これらのメッシュの主な限界は、合併症の中でも特に異物反応、血清腫の形成、及び感染症を生じさせる、身体との不十分な一体化である。既存の合成メッシュと比較して大きく改善された身体の組織との一体化を有するナノファイバー−ヒドロゲル複合材料が提供される。この材料は、組織の強化及び置換用のメッシュとして機能するために、平坦なシートとして製造及び利用される。これは、従来のメッシュの生体適合性及び一体化の潜在性を改善するための補助材としても有用である。
本明細書に記載の詳細な実施例及び実施形態は、説明の目的のために例示しているにすぎず、本発明を限定するものとして決してみなすべきでないことが理解される。これらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆されるであろう。それらは本出願の趣旨及び範囲に含まれ、添付の請求項の範囲内であるとみなされる。例えば、成分の相対的な量は、望みの効果を最適化するために変更することができ、追加的な成分を添加してもよく、及び/または記載した成分のうちの1種以上を同様の成分と置き換えてもよい。本発明の系、方法、及びプロセスに関連する追加的な有利な特徴及び機能は、添付の請求項から明らかになるであろう。更に、当業者であれば、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、あるいは単なる慣用的な実験だけで確認することができるであろう。そのような均等物は以下の請求項に包含されることが意図されている。
Claims (56)
- ヒドロゲル材料に動作可能に結合している層状足場構造複合体を含む、手術用足場構造体デバイスであって、前記足場構造複合体が約100nm〜約8000nmの平均直径を有する高分子繊維を含む、手術用足場構造体デバイス。
- 前記デバイスが、皮膚、筋膜、胸膜、硬膜、心膜、腱傍組織、骨膜、神経周膜、血管壁、及びリンパ管壁から選択される器官または組織の中への埋め込みに適した形状で構成される、請求項1に記載のデバイス。
- 第3の寸法よりも独立に少なくとも約5倍長さが大きい第1の寸法及び第2の寸法を有するシートとして構成される、請求項1に記載のデバイス。
- 前記第3の寸法が約1cm未満である、請求項3に記載のデバイス。
- 前記第3の寸法が約9mm、8mm、7mm、6mm、5mm、4mm、3mm、2mm、1mm、または0.5mm未満である、請求項3に記載のデバイス。
- 前記第1の寸法及び前記第2の寸法が、独立して約1cmよりも大きい、請求項3に記載のデバイス。
- これを必要とするヒト被験体の中に埋め込み可能に構成される、請求項1に記載のデバイス。
- 皮下に埋め込み可能に構成される、請求項1に記載のデバイス。
- 複数の直線的に配列した高分子繊維を含む、請求項1に記載のデバイス。
- その上での直線的な細胞遊走を与えるように配置された複数の高分子繊維を含む、請求項1に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が前記高分子繊維と共有結合により結合している、請求項1に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維を前記ヒドロゲル材料へ動作可能に結合させるリンカー部位を更に含む、請求項1に記載のデバイス。
- i)ヒドロゲル材料に動作可能に結合している約100nm〜約8000nmの平均直径を有する高分子繊維を含む層状足場構造複合体;及び、ii)手術用メッシュ材料;を含む、手術用デバイス。
- 前記高分子繊維が不織布である、請求項13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が電界紡糸される、請求項13または14に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維がシート状に配置される、請求項13〜15のいずれか1項に記載のデバイス。
- 無機手術用メッシュ材料を含む、請求項13に記載のデバイス。
- 有機手術用メッシュ材料を含む、請求項13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が、脂肪、筋肉、膀胱、腸、腱、または軟骨から選択される哺乳類組織から誘導されたまたは誘導可能な生体材料を含む、請求項13に記載のデバイス。
- 前記足場構造複合体が前記手術用メッシュ材料の全てまたは大部分の上に配置される、請求項13に記載のデバイス。
- 第1の層状足場構造複合体と第2の層状足場構造複合体を含み、前記手術用メッシュ材料が前記第1の層状足場構造複合体と前記第2の層状足場構造複合体との間に配置される、請求項13に記載のデバイス。
- 第1の層状足場構造複合体と第2の層状足場構造複合体を含み、前記手術用メッシュ材料が前記第1の層状足場構造複合体と前記第2の層状足場構造複合体との間に挟まれる、請求項13に記載のデバイス。
- ヒト細胞または細胞抽出物を更に含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- ヒト幹細胞または前駆幹細胞を更に含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が生体適合性かつ生分解性のポリエステルを含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維がポリカプロラクトンを含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が、機能性網状構造の中の複合体の中に存在する、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が不織高分子繊維を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 互いに実質的に平行に配向している複数の不織高分子繊維を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が電界紡糸されたポリカプロラクトン繊維を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が、ポリ(乳酸−co−グルコール酸)、ポリ(乳酸)、及び/またはポリカプロラクトン、またはこれらの組み合わせを含む合成高分子材料を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 実質的に生体適合性を有するように配合される、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記高分子繊維が、絹、コラーゲン、及びキトサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される生体高分子材料を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料がヒアルロン酸を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が、ポリ(エチレングリコール)、コラーゲン、デキストラン、エラスチン、アルギン酸塩、フィブリン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸、ポリ(ビニルアルコール)、これらの誘導体、またはこれらの組み合わせであるヒドロゲル材料を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が処理された組織細胞外マトリックスを含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記処理された組織細胞外マトリックスが脂肪組織から誘導される、請求項36に記載のデバイス。
- 不織ポリカプロラクトン繊維を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が、前記ポリカプロラクトン繊維の外表面の少なくとも一部を実質的に被覆するヒアルロン酸を含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記ヒドロゲル材料が、前記高分子繊維の前記外表面に結合する、請求項1または13に記載のデバイス。
- 高分子繊維とヒドロゲル材料との間に結合を導入するのに有効な量で存在する架橋部位を更に含む、請求項40に記載のデバイス。
- 前記デバイスの表面の上または内部に存在する複数の空孔を更に含み、前記空孔は1cm2の前記表面当たり少なくとも約50個の空孔の濃度で存在し、前記空孔の少なくとも80%が前記表面上で少なくとも約5ミクロンの平均孔径を有する、請求項1または13に記載のデバイス。
- ポリカプロラクトン繊維とヒアルロン酸との間に架橋を生じさせるのに有効な量で存在する架橋部位を更に含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ヒト被験体の中に存在する標的組織の中に埋め込まれた場合に組織の成長及び細胞の浸潤を促進する、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ヒト組織の中に埋め込まれた場合に実質的に生分解性である、請求項1または13に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ヒト組織の中に埋め込まれた場合に実質的に非生分解性である、請求項1または13に記載のデバイス。
- 細胞、小分子、核酸、及びポリペプチドから選択される治療薬を更に含む、請求項1または13に記載のデバイス。
- 請求項1または請求項13に記載の前記デバイスを含む、埋め込み可能な生体材料。
- 実質的に無細胞である及び/または実質的にポリペプチドを含まない、請求項48に記載の埋め込み可能な材料。
- 注入によって投与するために配合される、請求項48に記載の埋め込み可能な材料。
- 皮下投与するために配合される、請求項48に記載の埋め込み可能な材料。
- 皮膚創傷への適用のために配合される、請求項1または13に記載のデバイス。
- 皮下創傷への適用のために配合される、請求項1または13に記載のデバイス。
- 請求項48〜51のいずれか1項に記載の埋め込み可能な材料を含むキット。
- 被験体に投与された場合に皮膚、筋膜、胸膜、硬膜、心膜、腱傍組織、骨膜、神経周膜、血管壁、リンパ管壁を含む1つ以上の組織の補強及び/または再生をもたらすために有効な量で請求項1に記載の前記デバイスまたは請求項48に記載の前記埋め込み可能な材料を含む、外科的処置を行う被験体の中での使用のための医療用デバイス。
- 被験体に投与された場合に乳房インプラントまたは組織拡張器などの医療用インプラントの補強または被覆をもたらすために有効な量で請求項1に記載の前記デバイスまたは請求項48に記載の前記埋め込み可能な材料を含む、外科的処置を行う被験体の中での使用のための医療用デバイス。
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