CN113274165B - 一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法 - Google Patents

一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法，人工血管具有三个功能层，内层和外层为静电纺丝层，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络，由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由高长径比的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态；制法为：(1)制成生物相容性高的静电纺丝液；(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行纺丝；先纺丝3～5h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末，形成血管中层，最后停止喷洒并继续纺丝3～10min形成血管外层；(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含交联剂的水溶液中，去除模具后得到产品。本发明一体化成型，力学性能好，应用时不易脱散。

Description

一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法
技术领域
本发明属于人工血管技术领域，涉及一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法。
背景技术
人工血管移植是一种取代病变血管，帮助血管再生的有效治疗方法。人体血管结构包括三层结构：内膜、中膜和外膜。由于每一层结构是由不同的细胞构成的，因此，理想的人工血管应当设计成为具有三个不同的功能层，具有适宜的降解速度，促进血管的逐步再生。现有的设计思路大多以仿细胞外基质的微纳米纤维和水凝胶复合制备人工血管，主要有以下几种制备方法：
1.微纳米纤维浸渍水凝胶溶液成型，再进行多层复合，如专利CN201910023769.8将纤维层浸渍到水凝胶溶液中，再经过冷冻/解冻方法将水凝胶结合到纤维层上形成预构体，重复进行上述步骤改变水凝胶的负载量，随后在上述使用负载有水凝胶的预构体接收静电纺丝，形成所需产物，这种方法制备的人工血管需要多次反复进行浸渍、涂层、冷冻和解冻步骤，对纤维层力学性能造成一定损伤，纤维与水凝胶结合力不够，在实际应用容易使三层结构脱散。
2.微纳米纤维表面原位形成水凝胶，再进行多层复合，如专利CN201911054424.5采用的方法是将纤维层置于模具中，在纤维层表面浇筑水凝胶前驱液，利用引发剂及自组装形成水凝胶，这种方法在制备血管时需要添加引发剂，且成型过程需要改性水凝胶，操作复杂，此外，反复进行复合时，纤维层与水凝胶的结合力不足，在应用时可能会引起结构破坏。
因此，亟待研究一种可以解决上述纤维层与水凝胶的结合力不足的问题的方法。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的上述问题，提供一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管及制法。本发明的人工血管形成制备时为一体化成型，水凝胶和纤维不需要反复涂层或浸渍进行复合，纤维层和水凝胶互相穿插的双网络结构，应用时不易脱散。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有内层、中层和外层三种功能层结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值小于30°(用以说明纤维的取向度，夹角过大取向效果不理想)；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由高长径比的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；
所述自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；
所述微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比大于20:1；
所述高长径比是指长径比大于10000；
所述单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态。
本发明中三维微纳米纤维网络自锁的机理：
本发明中采用的高长径比纤维之间互相搭接勾连程度远高于现有技术中的短纤维。此外，由于纤维呈单分散状态，即任意两根纤维间均存在空间位置上的交错，大大增加了这样的搭接勾连效果。三维微纳米纤维网络受力后，网络中的高长径比纤维互相挤压抱合，进一步增加纤维间摩擦力，减弱了纤维间的相互滑移，从而提高了三维网络的拉伸模量。该过程随着拉伸变形程度的提高而强化，直至纤维断裂，整体结构崩塌。
本发明在接收微纳米纤维的同时添加水凝胶前驱体(而不是将水凝胶前驱体添加于成型的纳米纤维膜上)使水凝胶前驱体与纳米纤维充分接触并混合，水凝胶前驱体膨胀后膨胀力可克服微纳米纤维之间的摩擦力，使纤维发生空间位移；并且分散于相邻纳米纤维间的水凝胶前驱体发生体积变化，加大纤维间的距离。最终实现微纳米纤维在三维空间的单分散分布，制得微纳米纤维三维网络。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，所述一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为2～6mm，断裂强力大于80N，断裂伸长率大于140％。
如上所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，所述微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为100nm～10μm；
所述水凝胶由微纳米纤维三维网络中负载的水凝胶前驱体形成。
所述水凝胶含水量大于95wt％。
如上所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，所述微纳米纤维三维网络中的纤维与水凝胶之间存在氢键和范德华力。
本发明还提供制备如上所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的方法，包括如下步骤：
(1)将生物相容性高分子聚合物溶解于纺丝溶剂中，室温下，搅拌过夜，配制成静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝形成微纳米纤维，具体为：先纺丝3～5h形成血管内层，然后在纺丝的同时多次喷洒水凝胶前驱体粉末，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝3～10min形成血管外层；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含交联剂的水溶液中，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下进一步形成水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
步骤(2)中静电纺丝时的推注速度为0.8～4mL/h；纺丝形成血管内层时，模具转速为800～2000rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为10～50rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为800～2000rpm。
作为优选的技术方案：
如上所述的方法，步骤(1)中所述生物相容性高分子聚合物选自聚己内酯(PCL)、聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)和聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)中的一种以上，所述纺丝溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N-N二甲基甲酰胺、三氟乙醇、六氟异丙醇、四氢呋喃和丙酮中的一种以上；所述静电纺丝液的浓度为8～14％(w/v)。
如上所述的方法，步骤(2)中所述水凝胶前驱体粉末为明胶粉末、壳聚糖粉末、海藻酸钠粉末和透明质酸粉末的一种以上；所述水凝胶前驱体粉末添加量为微纳米纤维总量的50～500wt％；喷洒水凝胶前驱体粉末的次数为3～10次，每次喷洒后纺丝时间为20s～4min；静电纺丝其他工艺为：纺丝环境温度22～26℃，相对湿度40～70％，静电纺静电压为10～25kV，喷丝口距接收板距离为15～22cm。
如上所述的方法，模具的直径为2～6mm，长度为20～200mm，可根据临床需要选取合适的直径及长度。
如上所述的方法，步骤(3)中所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或氯化钙，含交联剂的水溶液中交联剂的浓度为0.1～3wt％，交联时间为5～30min。
如上所述的方法，还对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后经灭菌处理；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为24～48h，真空度为5Pa；采用伽马射线进行灭菌处理。
本发明的原理如下：
本发明人工血管中微纳米纤维/水凝胶双网络的形成机理：本发明在制备人工血管中层时，采用的方法为接收微纳米纤维的同时添加水凝胶前驱体粉末(而不是将水凝胶前驱体添加于成型的纳米纤维膜上)使水凝胶前驱体粉末与微纳米纤维充分接触并混合，水凝胶前驱体吸水膨胀后膨胀力可克服微纳米纤维之间的摩擦力，使血管中层的纤维发生空间位移；这种空间位移伴随着水分子不断进入，导致水凝胶前驱体膨胀时可进一步扩散到血管内层与血管外层的纤维空隙中，又分散于相邻微纳米纤维层间的水凝胶前驱体发生体积变化，又可加大内、外层纤维间的距离。最终实现血管中层超过99％微纳米纤维在三维空间的单分散分布，制得微纳米纤维三维网络；交联后，水凝胶前驱体形成水凝胶，产生水凝胶三维网络；血管三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构由于水凝胶成型中出现的网络键合作用，紧密结合成为一体，形成微纳米纤维/水凝胶双网络人工血管。
本发明制备的人工血管，微纳米纤维与水凝胶网络由于物理作用力(静电作用、氢键、链的缠绕等)或化学键的作用，形成的互相穿插的双网络结构，明显区别于涂层、浸渍等方法形成的简单微纳米纤维/凝胶复合结构，有如下明显优势：1、由于上述互相穿插的双网络结构的存在，三个功能层的微纳米纤维与水凝胶网络之间具有更强的作用力，使本发明的三个功能层之间相比涂层、浸渍等方法制备的人工血管，具有结合力强、不易分离的特点；2、自锁三维网络与取向微纳米纤维的模量增强作用，具体在于三维微纳米纤维网络受力后，网络中的高长径比纤维互相挤压抱合，进一步增加纤维间摩擦力，减弱了纤维间的相互滑移，而取向微纳米纤维又使血管轴向受力纤维数量增加，从而提高了三维网络的拉伸模量，即相同受力面积下，人工血管的拉伸断裂强力相比涂层、浸渍等方法形成的血管显著提高。3、由于一体化成型，本发明制备人工血管时不需要反复进行浸渍、涂层、冷冻干燥等步骤，也不需要对凝胶进行复杂改性，纤维力学性能没有受到明显损伤，断裂伸长率没有明显降低。
有益效果：
(1)本发明制备的人工血管相较于单纯的水凝胶血管(断裂强力大于8N，断裂伸长率：大于100％)及简单层合的纤维增强型人工血管，具有更好的力学强度及弹性(断裂强力大于80N，断裂伸长率：大于140％)，由于一体化成型，水凝胶前驱体吸液后部分进入血管内层和血管外层，形成水凝胶后，纤维层与水凝胶层形成的互相交织双网络结构，使人工血管的三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构紧密结合，不易脱散分离，其中水凝胶含量可通过喷洒时间和第二阶段(即形成血管中层的阶段)的重复次数进行调节，根据血管的不同应用部位调节血管的弹性和顺应性；
(2)本发明制备的人工血管，具有三个不同的功能层：血管内层微纳米纤维为取向排列(当接收模具转速达到800rpm，微纳米纤维达到旋转轴心时，被迅速拉向模具，抵消纤维的鞭打运动，导致纤维沿接收模具轴向的取向排列。随着转速的增加，取向度会明显增加。)，有足够的孔径使细胞浸润，达到快速内皮化的效果；血管中层的水凝胶层能使紧密堆砌的微纳米纤维发生空间位移，起到膨胀作用，且提供大量细胞粘附位点，相较于致密的静电纺丝人工血管，更利于细胞长入、营养交换、废物代谢及组织再生；血管外层的微纳米纤维具有生物相容性，还可与血管中层的自锁微纳米纤维三位网络共同作用，为人工血管提供足够的机械性能；
(3)本发明制备的人工血管所采用的材料均具有生物降解性，且微纳米纤维比水凝胶降解周期长，从而保证人工血管的整体力学性能。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
根据GB/T 528-2009将一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的试样裁剪为哑铃形，使用YG(B)026G-500型单轴向拉伸强力仪，对试样进行拉伸断裂强度试验，得到断裂强力和断裂伸长率。
实施例1
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚己内酯(PCL)溶解于二氯甲烷中，23℃下，搅拌过夜，配制成浓度为8％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝3h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末3次，每次喷洒后纺丝时间为20s，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝3min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为明胶粉末，添加量为微纳米纤维总量的50wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度22℃，相对湿度40％，静电纺静电压为10kV，喷丝口距接收板距离为15cm，推注速度为0.8mL/h；
模具的直径为2mm，长度为20mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为800rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为10rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为800rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺的水溶液中，水溶液中1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺的浓度为0.1wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联5min，进一步形成含水量为95.1wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为24h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为29°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为10001的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为100nm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为21:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为2mm，断裂强力为81N，断裂伸长率为145％。
实施例2
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚己内酯(PCL)溶解于三氯甲烷中，24℃下，搅拌过夜，配制成浓度为9％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝3.5h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末4次，每次喷洒后纺丝时间为40s，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝4min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为壳聚糖粉末，添加量为微纳米纤维总量的100wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度22℃，相对湿度50％，静电纺静电压为13kV，喷丝口距接收板距离为16cm，推注速度为1.2mL/h；
模具的直径为2mm，长度为40mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为1000rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为20rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为1000rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含戊二醛的水溶液中，水溶液中戊二醛的浓度为0.3wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联10min，进一步形成含水量为96wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为28h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为22°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为11000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为300nm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为22:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为2.5mm，断裂强力为90N，断裂伸长率为150％。
实施例3
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)溶解于N-N二甲基甲酰胺中，25℃下，搅拌过夜，配制成浓度为10％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝4h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末6次，每次喷洒后纺丝时间为1min，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝5min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为海藻酸钠粉末，添加量为微纳米纤维总量的150wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度23℃，相对湿度55％，静电纺静电压为16kV，喷丝口距接收板距离为17cm，推注速度为1.7mL/h；
模具的直径为3mm，长度为60mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为1200rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为30rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为1200rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含氯化钙的水溶液中，水溶液中氯化钙的浓度为0.6wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联15min，进一步形成含水量为97wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为32h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为16°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为12000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为500nm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为23:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为3mm，断裂强力为120N，断裂伸长率为155％。
实施例4
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)溶解于三氟乙醇中，26℃下，搅拌过夜，配制成浓度为11％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝4h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末7次，每次喷洒后纺丝时间为2min，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝6min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为透明质酸粉末，添加量为微纳米纤维总量的200wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度24℃，相对湿度60％，静电纺静电压为19kV，喷丝口距接收板距离为18cm，推注速度为2mL/h；
模具的直径为3mm，长度为80mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为1400rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为35rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为1400rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含戊二醛的水溶液中，水溶液中戊二醛的浓度为0.9wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联20min，进一步形成含水量为98wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为36h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为10°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为13000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为800nm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为24:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为4mm，断裂强力为140N，断裂伸长率为160％。
实施例5
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)溶解于六氟异丙醇中，27℃下，搅拌过夜，配制成浓度为12％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝4.5h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末8次，每次喷洒后纺丝时间为3min，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝7min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为明胶粉末，添加量为微纳米纤维总量的300wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度25℃，相对湿度65％，静电纺静电压为21kV，喷丝口距接收板距离为19cm，推注速度为2.5mL/h；
模具的直径为4mm，长度为140mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为1600rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为40rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为1600rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含氯化钙的水溶液中，水溶液中氯化钙的浓度为1.6wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联23min，进一步形成含水量为99wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为40h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为6°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为14000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为1.5μm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为25:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为4.5mm，断裂强力为150N，断裂伸长率为180％。
实施例6
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)溶解于四氢呋喃中，23℃下，搅拌过夜，配制成浓度为13％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝5h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末9次，每次喷洒后纺丝时间为3.5min，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝8min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为壳聚糖粉末，添加量为微纳米纤维总量的400wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度25℃，相对湿度68％，静电纺静电压为24kV，喷丝口距接收板距离为20cm，推注速度为3.4mL/h；
模具的直径为5mm，长度为170mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为1800rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为45rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为1800rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含戊二醛的水溶液中，水溶液中戊二醛的浓度为2wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联27min，进一步形成含水量为97wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为44h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为4°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为15000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为5μm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为26:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为5mm，断裂强力为160N，断裂伸长率为186％。
实施例7
一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的制备方法，具体步骤如下：
(1)将质量比为1:1的聚己内酯(PCL)与聚L-丙交酯-己内酯(PLCL)的混合物溶解于质量比为1:1的四氢呋喃和丙酮的混合物中，25℃下，搅拌过夜，配制成浓度为14％(w/v)的静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝，先纺丝5h形成血管内层，然后在纺丝的同时喷洒水凝胶前驱体粉末10次，每次喷洒后纺丝时间为4min，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝10min形成血管外层；凝胶前驱体粉末为质量比为1:1的海藻酸钠粉末和透明质酸粉末的混合物，添加量为微纳米纤维总量的500wt％；
静电纺丝工艺为：纺丝环境温度26℃，相对湿度70％，静电纺静电压为25kV，喷丝口距接收板距离为22cm，推注速度为4mL/h；
模具的直径为6mm，长度为200mm，纺丝形成血管内层时，模具转速为2000rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为50rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为2000rpm；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含氯化钙的水溶液中，水溶液中氯化钙的浓度为3wt％，水凝胶前驱体吸水膨胀形成水合物，且在交联剂的作用下，交联30min，进一步形成含水量为98wt％的水凝胶，水凝胶通过氢键和范德华力固化微纳米纤维，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
(4)对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后，采用伽马射线进行灭菌处理。；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为48h，真空度为5Pa。
制得的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有三种功能层(分别简称为内、中和外层)结构，内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值为1°，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由长径比为16000的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为10μm；自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比为27:1；单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态；一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为6mm，断裂强力为180N，断裂伸长率为220％。

Claims (10)

1.一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，具有内层、中层和外层三种功能层结构，其特征在于：内层和外层为沿血管轴向取向的静电纺丝层，中层为微纳米纤维/水凝胶双网络；
内层和外层静电纺丝层的纤维与血管轴向夹角平均值小于30°；
微纳米纤维/水凝胶双网络由互相交织的微纳米纤维三维网络和水凝胶网络组成，微纳米纤维三维网络是由高长径比的微纳米纤维构建且超过99％的纤维呈单分散状态的自锁三维网络；
所述自锁三维网络是指三维网络在拉伸条件下，随着拉伸应变的增加，拉伸模量增加，直至断裂；
所述微纳米纤维三维网络的体积与所有微纳米纤维体积和之比大于20:1；
所述高长径比是指长径比大于10000；
所述单分散状态是指纤维之间不完全并列重叠的状态。
2.根据权利要求1所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，其特征在于，所述一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的内径为2～6mm，断裂强力大于80N，断裂伸长率大于140％。
3.根据权利要求2所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，其特征在于，所述微纳米纤维三维网络中的微纳米纤维的直径为100nm～10μm；
所述水凝胶由微纳米纤维三维网络中负载的水凝胶前驱体形成；
所述水凝胶含水量大于95wt％。
4.根据权利要求3所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管，其特征在于，所述微纳米纤维三维网络中的纤维与水凝胶之间存在氢键和范德华力。
5.制备如权利要求1～4任一项所述的一种一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将生物相容性高分子聚合物溶解于纺丝溶剂中，配制成静电纺丝液；
(2)将步骤(1)配置的静电纺丝液在模具上进行分阶段静电纺丝形成微纳米纤维，具体为：先纺丝3～5h形成血管内层，然后在纺丝的同时多次喷洒水凝胶前驱体粉末，形成血管中层，最后停止喷洒水凝胶前驱体粉末，并继续纺丝3～10min形成血管外层；
(3)将步骤(2)的产物浸渍到过量含交联剂的水溶液中，去除模具后得到一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管；
步骤(2)中静电纺丝时的推注速度为0.8～4mL/h；纺丝形成血管内层时，模具转速为800～2000rpm，纺丝形成血管中层时，模具转速为10～50rpm，纺丝形成血管外层时，模具转速为800～2000rpm。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述生物相容性高分子聚合物选自聚己内酯、聚L-丙交酯-己内酯和聚乳酸-羟基乙酸中的一种以上，所述纺丝溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、N-N二甲基甲酰胺、三氟乙醇、六氟异丙醇、四氢呋喃和丙酮中的一种以上；所述静电纺丝液的浓度为8～14％(w/v)。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述水凝胶前驱体粉末为明胶粉末、壳聚糖粉末、海藻酸钠粉末和透明质酸粉末的一种以上；所述水凝胶前驱体粉末添加量为微纳米纤维总量的50～500wt％；喷洒水凝胶前驱体粉末的次数为3～10次，每次喷洒后纺丝时间为20s～4min；静电纺丝其他工艺为：纺丝环境温度22～26℃，相对湿度40～70％，静电纺静电压为10～25kV，喷丝口距接收板距离为15～22cm。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，模具的直径为2～6mm，长度为20～200mm。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基琥珀酰亚胺、戊二醛或氯化钙，含交联剂的水溶液中交联剂的浓度为0.1～3wt％，交联时间为5～30min。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，还对步骤(3)制得的一体化成型微纳米纤维/水凝胶双网络型人工血管进行冷冻干燥后经灭菌处理；
冷冻干燥的温度为-55℃，时间为24～48h，真空度为5Pa；采用伽马射线进行灭菌处理。
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