CN113384739A - 用于快速止血的生物胶制品 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种具有高湿面组织粘附力、能够应用于主动脉或心脏等部位的快速止血的生物胶制品,该生物胶制品的特征在于由含有至少一种生物交联性大分子的生物胶溶液构成,其中,生物交联性大分子由邻硝基苄基类光扳机和N‑羟基琥珀酰亚胺中的至少一种对主链生物大分子进行修饰而形成。本发明的生物胶具有高湿面组织粘附力且该粘附力高于通常的动脉血压,特别适合用于动脉、心脏等血压较高的部位的快速止血;另外,本发明的生物胶还具有良好的生物相容性、生物降解性以及低免疫原性,并且涂抹后光照即可固化,操作简单,所以也能够应用于一般情况下的伤口快速止血。
Description
技术领域
本发明属于生物材料领域,涉及一种医疗用途的生物胶,具体涉及一种用于快速止血的生物胶制品。
背景技术
外科手术中常用的止血方法为采用纱布等将出血部位封闭或将出血部位缝合,从而让血流停止。为了实现快速止血及伤口快速封闭,现有技术中出现了一些具有粘合及封闭作用的生物胶材料。例如,CN105131315A公开了一种非自由基光化学交联水凝胶材料,该材料包括含有邻硝基苄基类光扳机修饰的高分子衍生物的组分A以及含有酰肼、羟胺或伯胺类高分子衍生物的组分B,使用时将组分A、组分B混合并光照30s~1min即可形成凝胶,实现创面修复或创面组织隔离。又如,CN108187130A公开了一种用于生物损伤修复或止血的试剂,该试剂包括光引发剂以及由邻硝基苄基类光扳机等光响应交联基团进行修饰的天然生物大分子,使用时光照数秒即可固化从而实现快速止血。
上述生物胶类材料均利用了邻硝基苄基类光扳机修饰后的基团能够在光照条件下产生醛基的特性,前一种材料中,修饰高分子衍生物通过该醛基与另一种高分子衍生物上的氨基进行交联,后一种材料中生物大分子上通过该醛基与生物组织上的氨基进行交联,由此,两种材料均可在光照条件下实现固化。然而,这类材料在性能上表现还不够理想,尤其是湿面组织粘附力较低,应用于主动脉或心脏等部位时,容易受到较高血压的血流冲击而不能达到闭合或止血的治疗目的。
发明内容
为解决上述问题,提供一种具有高湿面组织粘附力、能够应用于主动脉或心脏等部位的用于快速止血的生物胶制品,本发明采用了如下技术方案:
本发明提供了一种用于快速止血的生物胶制品,其特征在于,由含有至少一种生物交联性大分子的生物胶溶液构成,其中,生物交联性大分子由邻硝基苄基类光扳机和N-羟基琥珀酰亚胺中的至少一种对主链生物大分子进行修饰而形成,邻硝基苄基类光扳机的结构如下式I所示:
式I中:
X为O、S或N;
R1选自氢、醚键类取代基、酯键类取代基、碳酸酯键类取代基、胺基甲酸酯键类取代基、巯基甲酸酯键类取代基或磷酸酯键类取代基;
R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基;
R3,R4,R5,R6中任意的一个或多个选自末端胺基、羟基、巯基、卤素或羧基改性的芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基,其余地可自由地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
另外,上述提及的各种基团中,还可以进一步地具有这样的特征:
改性烷基为烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团,改性烷基具有1~30个原子,其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换;
改性亚烷基为亚烷基的任意碳原子被选自卤原子、-OH、-SH、-NO2、-CN、-CHO、-COOH、酯基、酰胺基、芳基、亚芳基、-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵盐基、饱和或不饱和的单环或双环亚环烃基、桥联脂杂环中的至少一种基团置换所得的基团,改性亚烷基具有1~30个原子,其碳碳单键可任意地被碳碳双键或碳碳叁键替换;
醚键类取代基选自以下结构:
酯键类取代基选自以下结构:
-CO(CH2)xCH3、-CO(CH2CH2O)xCH3、-CO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,其中x和y≥0且为整数;
碳酸酯键类取代基选自以下结构:
-COO(CH2)xCH3、-COO(CH2CH2O)xCH3、-COO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,其中x和y≥0且为整数;
胺基甲酸酯键类取代基选自以下结构:
-CONH(CH2)xCH3、-CONH(CH2CH2O)xCH3、-CONH(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,其中x和y≥0且为整数;
巯基甲酸酯键类取代基选自以下结构:
-COS(CH2)xCH3、-COS((CH2CH2O)xCH3、-COS(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,其中x和y≥0且为整数;
磷酸酯键类取代基选自以下结构:-POOO(CH2)xCH3、-POOO(CH2CH2O)xCH3、-POOO(CH2)x(CH2CH2O)yCH3,其中x和y≥0且为整数;
芳基为5~10元芳香单环或芳香稠合双环结构;
杂芳基为环上含有选自O、S、N或Si中的至少一种杂原子的5~10元芳香单环或芳香稠合双环结构;
卤原子各自独立地选自F、Cl、Br、I。
本发明所提供的用于快速止血的生物胶制品,还可以具有这样的技术特征,其中,主链生物大分子为蛋白或多肽,邻硝基苄基类光扳机为对氨基进行修饰的N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机或对羧基进行修饰的氨基化邻硝基苄基类光扳机,邻硝基苄基类光扳机修饰的总接枝率大于20%。
进一步的特征可以是,上述主链生物大分子中的全部氨基可以被N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机所修饰,且该主链生物大分子的羧基中的一部分或全部被N-羟基琥珀酰亚胺所修饰。
更进一步的特征可以是,上述主链生物大分子的羧基中的一部分被N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,且剩余羧基中的部分或全部被氨基化邻硝基苄基类光扳机所修饰。
另外,上述主链生物大分子的修饰方法可以为:先采用N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机对主链生物大分子上的全部氨基进行修饰,再采用N-羟基琥珀酰亚胺对主链生物大分子上的部分或全部羧基进行修饰。
另外,上述主链生物大分子可以为胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白、明胶、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬胺酸、聚精氨酸、聚组氨酸中的任意一种或几种的组合物。
另外,以质量百分比计,主链生物大分子在生物胶溶液中的终浓度可以为5%~30%。
本发明所提供的用于快速止血的生物胶制品,还可以具有这样的技术特征,其中,主链生物大分子为多糖,邻硝基苄基类光扳机为氨基化邻硝基苄基类光扳机,主链生物大分子中的羧基被邻硝基苄基类光扳所修饰,该修饰的接枝率为3%~80%。
进一步的特征可以是,主链生物大分子中的羧基被N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,该修饰的接枝率大于3%。
另外,上述主链生物大分子可以为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、羧甲基壳聚糖中的任意一种或多种的组合物。
另外,以质量百分比计,主链生物大分子在生物胶溶液中的终浓度可以为1%~5%。
本发明所提供的用于快速止血的生物胶制品,还可以具有这样的技术特征,其中,主链生物大分子为聚乳酸、聚氨酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇及其衍生物中的任意一种或几种的组合物,邻硝基苄基类光扳机为氨基化邻硝基苄基类光扳机或羧基化邻硝基苄基类光扳机。
进一步的特征可以是,其中,主链生物大分子中的氨基或羧基被邻硝基苄基类光扳机所修饰,该修饰的接枝率为3%~80%,主链生物大分子中的羧基被N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,该修饰的接枝率大于3%。
另外,以质量百分比计,主链生物大分子在生物胶溶液中的终浓度可以为0.5%~10%。
本发明所提供的用于快速止血的生物胶制品,还可以具有这样的技术特征,其中,生物胶溶液含有第一交联性生物大分子以及第二交联性生物大分子,第一交联性生物大分子由邻硝基苄基类光扳机对第一主链生物大分子进行修饰而形成,第二交联性生物大分子由邻硝基苄基类光扳机以及N-羟基琥珀酰亚胺对第二主链生物大分子进行修饰而形成。
本发明所提供的用于快速止血的生物胶制品,还可以具有这样的技术特征,其中,生物胶溶液还含有引发剂,引发剂在生物胶溶液中的质量终浓度与交联性生物大分子在生物胶溶液中的质量终浓度之间的比例为1:1000~1:20。进一步地,该引发剂可以是2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁中的任意一种或几种的组合物。
发明作用与效果
根据本发明提供的用于快速止血的生物胶制品,由于其中的生物交联性大分子采用邻硝基苄基类光扳机和N-羟基琥珀酰亚胺中的至少一种对主链生物大分子进行修饰而形成,因此具有高湿面组织粘附力且该粘附力高于通常动脉血压,特别适合用于动脉、心脏等血压较高的部位的快速止血。不仅如此,本发明的生物胶还具有良好的生物相容性、生物降解性以及低免疫原性,并且涂抹后光照即可固化,操作简单,所以也能够应用于一般情况下的快速止血。
附图说明
图1是本发明实施例一的生物胶溶液光照固化前后的照片;
图2是本发明实施例一的生物胶的生物相容性测试结果;
图3是本发明实施例一的生物胶的生物降解试验结果;
图4是本发明实施例一的生物胶以及两种现有技术中的生物粘合胶的免疫试验结果;
图5是本发明实施例的生物胶对猪颈动脉损伤止血的实验图;
图6是本发明实施例的生物胶对猪心脏穿透伤进行封闭的实验照片;图7是本发明实施例六的生物胶粘附力检测结果图。
具体实施方式
以下结合附图来说明本发明的具体实施方式。下述各实施例中所采用的试剂为普通商业途径购得,未注明的实验操作及实验条件参考本领域的常规操作及常规条件。
下述实施例中,为简化说明文字,将N-羟基琥珀酰亚胺用其缩写“NHS”代替,邻硝基苄基类光扳机用其缩写“NB”代替。苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂用其缩写“LAP”代替。
另外,本实施例采用(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐作为光引发剂,但本发明中该(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐还可以用其他同类盐来代替,例如苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁,或者2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。此外,引发剂可以是这几种中的任意一种,也可以是其中几种的组合。
<实施例一>
本实施例提供了一种用于快速止血的生物胶制品,该生物胶由含有两种交联性生物大分子(即第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子)以及引发剂的生物胶溶液构成。
第一交联性生物大分子由NHS化NB及NHS对作为第一主链生物大分子的明胶进行修饰而形成。第一交联性生物大分子NHS化NB的修饰过程为:将NHS化NB按照与明胶质量比为1:5加入到明胶水溶液中,调节pH为4.5~6.5,加热到35度以上搅拌反应2小时得到NB接枝率为100%的GelNB,然后将EDC:NHS:GelNB以质量比1:1:10的比例pH为4.5~6.5,35度以上的水中搅拌反应半小时,随后透析冻干,即获得GelNB-NHS,其中NHS修饰的接枝率为40%。
第二交联性生物大分子由氨基化NB及NHS对作为第二主链生物大分子的透明质酸进行修饰而形成。第二交联性生物大分子NB的修饰过程参照CN105131315A实施例一的HA-NB的制备过程,其中氨基化NB修饰的接枝率经检测为3%。NHS的修饰方法为在NB修饰完成后,将EDC:NHS:HA-NB以质量比1:1:10的比例在水中搅拌反应1小时,最终获得HA-NB-NHS,其中NHS修饰的接枝率经检测为20%。
另外,本实施例所采用的引发剂为LAP。
将上述第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,第一交联性生物大分子的终浓度为5%,第二交联性生物大分子的终浓度为1%,LAP的终浓度为0.006%。
图1是本发明实施例一的生物胶溶液光照固化前后的照片,其中图1(a)为固化前,图1(b)为固化后。
将本实施例的生物胶溶液采用波长为365nm、能量密度为30mW/cm2的光照射5秒进行固化,其固化前后的状态分别如图1(a)和图1(b)所示。可见,本实施例的生物胶溶液光照后可形成凝胶状固体。
图2是本发明实施例一的生物胶的生物相容性测试结果。其中,图2(a)为细胞包裹在生物胶中培养至第1、3、5天时的显微镜照片,图2(b)为细胞在固化生物胶表面生长至第1、3、5天时的显微镜照片,图2(c)为细胞包裹在生物胶中培养培养至第1、3、5、7天时的细胞数量结果(利用CCK-8试剂盒检测得到)。
将细胞包裹到本实施例的生物胶中培养,第1、3、5天的照片如图2(a)所示,第1、3、5、7天的细胞数量检测结果如图2(c)所示。可以看出,细胞存活率很好(>95%),且细胞能够很好地增殖。
另外,将细胞种到光照固化的生物胶表面,其生长过程的显微镜照片如图2(b)所示,可以看出细胞能往生物胶内部迁移生长。由此证明,本实施例的生物胶具有很好的生物相容性,对细胞的生长、增殖及迁移等均无影响。
图3是本发明实施例一的生物胶的生物降解试验结果。其中,图3(a)是固化生物胶植入大鼠皮下组织后不同时间的皮下组织部位照片;图3(b)是固化生物胶植入大鼠皮下组织后不同时间取出的照片;图3(c)是固化生物胶植入大鼠皮下组织后不同时间取出的称重结果,图3(c)中横坐标表示植入时间,纵坐标为取出时称重的质量剩余百分比(相对于植入时的初始质量);图3(d)是固化生物胶植入大鼠皮下组织后不同时间取出的直径测量结果,图3(d)中横坐标表示植入时间(单位为周),纵坐标为取出时测得的直径(单位为mm)。
如图3所示,将上述得到的生物胶光照固化后移植植入大鼠皮下组织后逐渐降解,其质量逐渐降低且直径逐渐减小。8周后,剩余的固化生物胶为初始植入时的20%左右,证明本实施例的生物胶在固化后具有良好的体内降解性能。
图4是本发明实施例一的生物胶以及两种现有技术中的生物粘合胶的免疫试验结果。图4(a)是植入大鼠皮下组织后不同时间的皮下组织部位照片,其中GelNB-NHS/HA-NB-NHS//LAP表示本实施例的固化生物胶,Fibrin glue表示医用纤维蛋白粘合剂,Cyanoarylate表示医用氰基丙烯酸酯粘合剂;图4(b)是植入大鼠皮下组织后的组织切片显微镜照片,其中Matrix gel表示本实施例的固化生物胶,Fibrin glue表示医用纤维蛋白粘合剂,Cyanoarylate表示纤医用氰基丙烯酸酯粘合剂;图4(c)是不同胶植入后的免疫反应结果,横坐标表示植入时间(单位为周),纵坐标为免疫反应程度。
如图4所示,将本实施例的生物胶固化后植入到大鼠背部皮下,发现移植后出现轻微急性炎症反应(组织表面出现充血现象),但炎症反应在植入一周后完全消失;而相同条件下,现在临床用的医用氰基丙烯酸酯粘合剂和纤维蛋白粘合剂的免疫反应都比上述生物胶严重,在两周后充血现象仍未消失,证明本实施例的生物胶具有很好的生物相容性。另外,本实施例的生物胶固化植入后,其体积在8周后剩余约20%,说明本实施例的生物胶在固化后也由良好的降解性能。
图5是本发明实施例的生物胶对猪颈动脉损伤止血的实验图。其中,图5(a)为实验流程操作示意图,图5(b)为实验操作时的现场照片。
如图5所示,将本实施例的生物胶溶液涂抹至猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为365nm、能量密度为30mW/cm2的光照射5秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
图6是本发明实施例的生物胶对猪心脏穿透伤进行封闭的实验照片。其中,图6(a)为实验流程操作示意图,图6(b)为实验操作时的现场照片。
如图6所示,将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为365nm,能量密度为30mW/cm2的光照射5秒,重复2~4次后,即可完全止住猪左心室穿透伤大出血;在止血后,生物胶能够继续粘附在涂抹部位,即使随心脏搏动而变形扭曲,也能保持粘附力,没有发生脱落或松动的现象。
<实施例二>
本实施例提供了另一种用于快速止血的生物胶制品,该生物胶由含有两种交联性生物大分子(即第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子)以及LAP的生物胶溶液构成。
本实施例中,第一交联性生物大分子由NHS化NB对作为第一主链生物大分子的明胶进行修饰而形成,其中NB修饰的接枝率经检测为100%,第一交联性生物大分子的修饰过程为如实施例一中所述。
第二交联性生物大分子由氨基化NB及NHS对作为第二主链生物大分子的透明质酸进行修饰而形成。经检测,该第二交联性生物大分子中NB修饰的接枝率为3%,NHS修饰的接枝率为20%。另外,第二交联性生物大分子的修饰过程同实施例一。
将上述第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,第一交联性生物大分子的终浓度为30%,第二交联性生物大分子的终浓度为5%,LAP的终浓度为1.75%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为380nm,能量密度为15mW/cm2的光照射5秒,重复1~2次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。即,与实施例一不同,本实施例的生物胶对心脏损伤处进行封闭止血时所需要的涂抹及固化次数更少。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为380nm,能量密度为15mW/cm2的光照射5秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例三>
本实施例提供了另一种用于快速止血的生物胶制品,该生物胶由含有两种交联性生物大分子(即第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子)以及LAP的生物胶溶液构成。
本实施例中,第一交联性生物大分子由NHS化NB对作为第一主链生物大分子的明胶进行修饰而形成,其修饰反应过程参照实施例一中GelNB的制备过程,其中NB修饰的接枝率经检测为100%。第二交联性生物大分子由氨基化NB以对作为第二主链生物大分子的透明质酸进行修饰而形成,其修饰反应过程参照实施例一中HA-NB的制备过程,经检测,该第二交联性生物大分子中NB修饰的接枝率为7%。
将上述第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,第一交联性生物大分子的终浓度为30%,第二交联性生物大分子的终浓度为5%,LAP的终浓度为1.75%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为395nm,能量密度为15mW/cm2的光照射10秒,重复1~2次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为395nm,能量密度为15mW/cm2的光照射10秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例四>
本实施例提供了另一种用于快速止血的生物胶制品,该生物胶由含有两种交联性生物大分子(即第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子)以及LAP的生物胶溶液构成。
本实施例中,第一交联性生物大分子由NHS化NB对作为第一主链生物大分子的明胶进行修饰而形成,其中NB修饰的接枝率经检测为50%。第二交联性生物大分子由氨基化NB对作为第二主链生物大分子的透明质酸进行修饰而形成,经检测,该第二交联性生物大分子中NB修饰的接枝率为3%。本实施例的第一交联性生物大分子与第二交联性生物大分子的修饰反应过程参照实施例三进行。
将上述第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,第一交联性生物大分子的终浓度为30%,第二交联性生物大分子的终浓度为5%,LAP的终浓度为1.75%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为395nm,能量密度为15mW/cm2的光照射20秒,重复1~2次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为395nm,能量密度为15mW/cm2的光照射20秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例五>
本实施例提供的生物胶由含有一种交联性生物大分子以及LAP的生物胶溶液构成。
本实施例中的交联性生物大分子由氨基化NB以及NHS对作为主链生物大分子的聚谷氨酸进行修饰而形成,修饰过程参照实施例一的第一交联性生物大分子进行,其中氨基化NB的接枝率为5%,NHS修饰的接枝率为10%。
将上述交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,交联性生物大分子的终浓度为20%,LAP的终浓度为0.4%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为420nm,能量密度为50mW/cm2的光照射10秒,重复3~5次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为420nm,能量密度为50mW/cm2的光照射10秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例六>
本实施例提供了另一种用于快速止血的生物胶制品,该生物胶由含有两种交联性生物大分子(即第一交联性生物大分子和第二交联性生物大分子)以及LAP的生物胶溶液构成。
本实施例中,第一交联性生物大分子由NHS化NB以及NHS对作为第一主链生物大分子的丝素蛋白进行修饰而形成,其中NHS化NB修饰的接枝率经检测为100%,NHS修饰的接枝率为100%;第二交联性生物大分子由羧基化NB对作为第二主链生物大分子的四臂聚乙二醇进行修饰而形成,经检测,该第二交联性生物大分子中羧基化NB修饰的接枝率为100%。
将上述第一交联性生物大分子、第二交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。该生物胶溶液中,以质量百分比计,第一交联性生物大分子的终浓度为15%,第二交联性生物大分子的终浓度为20%,LAP的终浓度为0.35%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为450nm,能量密度为60mW/cm2的光照射10秒,重复3~5次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为450nm,能量密度为60mW/cm2的光照射10秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例七>
本实施例提供的生物胶由含有一种交联性生物大分子以及LAP的生物胶溶液构成,该交联性生物大分子由NHS化NB以及NHS对作为主链生物大分子的硫酸软骨素进行修饰而形成,其中NHS化NB修饰的接枝率为20%,NHS修饰的接枝率为5%。
将上述交联性生物大分子和LAP溶解于去离子水即可得到本实施例的生物胶溶液。以质量百分比计,生物胶溶液中交联性生物大分子的终浓度为3%,LAP的终浓度为0.35%。
将本实施例的生物胶涂抹到猪左心室穿透伤大出血处,并用波长为365nm,能量密度为20mW/cm2的光照射5秒,重复3~5次后即可完全止住猪左心室穿透伤大出血。
另外,将本实施例的生物胶涂抹到猪颈动脉损伤大出血处,并用波长为365nm,能量密度为20mW/cm2的光照射5秒,即可完全止住猪颈动脉损伤大出血。
<实施例八>
本实施例为本发明的前述实施例的生物胶粘附力检测实验。
图7是本发明实施例八的生物胶粘附力检测结果图。图7中:
GelNB-NHS/HA-NB-NHS/LAP对应于实施例一;
GelNB/HANB-NHS/LAP对应于实施例二;
GelNB/HA-NB/LAP-High对应于实施例三;
GelNB/HA-NB/LAP-Low对应于实施例四;
GelNB/HA-NB为实施例四的生物胶溶液但其中不添加LAP;
GelNB/LAP为实施例四中的第一交联性生物大分子与LAP所配置成的溶液,其中第一交联性生物大分子的终浓度为5%,LAP的终浓度为0.006%;
Fibrin glue对应于医用羟基丙烯酸酯粘合剂;
Cyanoarylate(CA)对应于纤维蛋白粘合剂;
Surgiflo对应于强生的Surgiflo流体明胶产品。
如图7所示,将各实施例的生物胶以及现有技术的医用粘合剂用burst pressure方法测试,得到的湿面组织粘附力分别为实施例一550mmHg、实施例二470mmHg、实施例三320mmHg、实施例四160mmHg,该几个实施例的湿面组织粘附力均高于通常的动脉血压(图7中的“Normal arterial blood pressure”线),而现有技术中的其他生物胶以及医用粘合剂则达不到,说明本发明的生物胶能够应用于动脉、心脏等血压较高而对粘附力要求高的部位。
不仅如此,通常情况下,动物或人体受伤时,组织破损部位或外露伤口部位不会如主动脉或心脏一样具有较高血压,因此相对低湿面组织粘附力的生物胶也能够使用。显然,因为上述实施例的生物胶具有良好的生物相容性、生物降解性以及低免疫原性,并且涂抹后光照即可固化,操作简单,所以也能够应用于一般情况下的快速止血。
另外,实施例三、四的两种主链大分子分别由不同类型的NB修饰;实施例二的两种主链大分子中,一种由单独的NB修饰,另一种由NB、NHS共同修饰;实施例一的两种主链大分子均由NB、NHS共同修饰。将实施例一~实施例四的湿面组织粘附力结果进行对比,可以看出实施例一~四的湿面组织粘附力逐渐降低,即实施例一最高,实施例四最低。这一结果表明,与主链大分子仅采用NB进行修饰的处理相比,主链大分子采用NB以及NHS共同修饰可以增强最终得到的生物胶制品的湿面组织粘附力。也就是说,采用NB以及NHS共同修饰主链大分子所得到的生物胶制品的湿面组织粘附力更强,其更加适用于主动脉或心脏等粘附力要求高的场合。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (17)
1.一种用于快速止血的生物胶制品,其特征在于,由含有至少一种生物交联性大分子的生物胶溶液构成,
其中,所述生物交联性大分子由邻硝基苄基类光扳机和N-羟基琥珀酰亚胺中的至少一种对主链生物大分子进行修饰而形成,
所述邻硝基苄基类光扳机的结构如下式I所示:
式I中:
X为O、S或N;
R1选自氢、醚键类取代基、酯键类取代基、碳酸酯键类取代基、胺基甲酸酯键类取代基、巯基甲酸酯键类取代基或磷酸酯键类取代基;
R2选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基;
R3,R4,R5,R6中任意的一个或多个选自末端胺基、羟基、巯基、卤素或羧基改性的芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基,其余地可自由地选自氢、卤原子、羟基、巯基、胺基、硝基、氰基、醛基、酮基、羧基、酯基、酰胺基、膦酸基、膦酸酯基、磺酸基、磺酸酯基、砜基、亚砜基、芳基、杂芳基、烷基、亚烷基、改性烷基或改性亚烷基。
2.根据权利要求1所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子为蛋白或多肽,
所述邻硝基苄基类光扳机为对氨基进行修饰的N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机或对羧基进行修饰的氨基化邻硝基苄基类光扳机,
所述邻硝基苄基类光扳机修饰的总接枝率大于20%。
3.根据权利要求2所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子中的全部氨基被所述N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机所修饰,且该主链生物大分子的羧基中的一部分或全部被所述N-羟基琥珀酰亚胺所修饰。
4.根据权利要求3所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子的羧基中的一部分被所述N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,且剩余羧基中的部分或全部被所述氨基化邻硝基苄基类光扳机所修饰。
5.根据权利要求3所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子的修饰方法为:
先采用所述N-羟基琥珀酰亚胺化邻硝基苄基类光扳机对所述主链生物大分子上的全部氨基进行修饰,再采用所述N-羟基琥珀酰亚胺对所述主链生物大分子上的部分或全部羧基进行修饰。
6.根据权利要求2~5中任一项所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子为胶原蛋白、血清蛋白、丝素蛋白、弹性蛋白、明胶、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬胺酸、聚精氨酸、聚组氨酸中的任意一种或几种的组合物。
7.根据权利要求2~5中任一项所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,以质量百分比计,所述主链生物大分子在所述生物胶溶液中的终浓度为5%~30%。
8.根据权利要求1所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子为多糖,
所述邻硝基苄基类光扳机为氨基化邻硝基苄基类光扳机,
所述主链生物大分子中的羧基被所述邻硝基苄基类光扳所修饰,该修饰的接枝率为3%~80%。
9.根据权利要求8所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子中的羧基被所述N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,该修饰的接枝率大于3%。
10.根据权利要求8或9所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子为透明质酸、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、葡聚糖、琼脂糖、肝素、硫酸软骨素、羧甲基壳聚糖中的任意一种或多种的组合物。
11.根据权利要求8或9所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,以质量百分比计,所述主链生物大分子在所述生物胶溶液中的终浓度为1%~5%。
12.根据权利要求1所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子为聚乳酸、聚氨酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇及其衍生物中的任意一种或几种的组合物,
所述邻硝基苄基类光扳机为氨基化邻硝基苄基类光扳机或羧基化邻硝基苄基类光扳机。
13.根据权利要求12所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述主链生物大分子中的氨基或羧基被所述邻硝基苄基类光扳机所修饰,该修饰的接枝率为3%~80%,
所述主链生物大分子中的羧基被所述N-羟基琥珀酰亚胺所修饰,该修饰的接枝率大于3%。
14.根据权利要求12或13所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,以质量百分比计,所述主链生物大分子在所述生物胶溶液中的终浓度为0.5%~10%。
15.根据权利要求1所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述生物胶溶液含有第一交联性生物大分子以及第二交联性生物大分子,
所述第一交联性生物大分子由邻硝基苄基类光扳机对第一主链生物大分子进行修饰而形成,
所述第二交联性生物大分子由邻硝基苄基类光扳机以及N-羟基琥珀酰亚胺对第二主链生物大分子进行修饰而形成。
16.根据权利要求1所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述生物胶溶液还含有引发剂,
所述引发剂在所述生物胶溶液中的质量终浓度与所述交联性生物大分子在所述生物胶溶液中的质量终浓度之间的比例为1:1000~1:20。
17.根据权利要求16所述的用于快速止血的生物胶制品,其特征在于:
其中,所述引发剂为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸钠、苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸镁中的任意一种或几种的组合物。
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