CN111450307A - 一种双组份医用粘合剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双组份医用粘合剂的制备方法，属于生物医用材料领域。以一种室温为液态，末端基团为硫醇基团的超支化聚合物和一种六亚甲基二异氰酸酯封端的聚乙二醇混合制备双组分即时型粘合剂。粘合剂的固化时间较短(1.5～3min)，不仅使其具有一定的操作窗口使两者可以混合，并在施加到组织上能够快速固化。通过控制两组分的比例可以使医用粘合剂具有与各种生物软组织具有相接近的剪切模量，从而缓解界面应力集中，增强患者的舒适度。大量的异氰酸酯基团和没有溶剂的超支化聚合物网络结构，使得粘合剂具有很高的组织粘合性，其粘合性质可与氰基丙烯酸酯胶水相媲美。本发明提供的医用粘合剂还具有低溶胀性和低毒性，具有极大地实际医用价值。

Description

一种双组份医用粘合剂的制备方法
技术领域
本申请属于生物医用材料领域，具体涉及一种无溶剂型医用粘合剂的制备方法。
背景技术
生物医用粘合剂，顾名思义是一种应用于人体的医用粘合材料。它可以简单地涂敷在伤口部位，通过粘结的方式从而使组织与组织或非组织之间粘结在一起，从而达到闭合伤口、止血和密封等作用。医用粘合剂操作简便迅速，对受损部位周围不造成伤害，减少疼痛，无需二次手术移除缝合线，能够有效防止体液和空气泄露。医用粘合剂用途广、功能多样，不仅可以用来闭合皮肤伤口，还可以用于骨头、神经、肌肉等组织的修复。此外，医用的粘合剂还可具有优越的美容效果，伤口愈合后不留疤，特别是对于整形美容行业具有价值。因此，医用粘合剂被认为是手术缝合线等的良好的替代品，具有很高的应用价值。目前国内外市场上流通的医用粘合剂有主要有纤维蛋白胶、氰基丙烯酸酯类及聚乙二醇(PEG)基粘合剂三种。纤维蛋白胶具有良好的生物相容性以及生物可降解性，但是纤维蛋白胶的使用方法比较复杂，具有潜在的免疫原性和过敏反应的风险，而且粘结强度，力学强度弱。氰基丙烯酸酯粘合剂具有强粘结性、低成本、快速固化、固有的杀菌性能等优点，但又硬又脆、降解产物(氰乙酸盐和甲醛)有毒。另一方面，PEG类粘合剂由于其亲水性更类似于是一种粘附性的水凝胶。PEG粘合剂具有很低的粘结性并伴随严重的溶胀性问题。因此研究开发具有优异性能的医用粘合剂一直是研究人员的热点。
由于异氰酸酯基团对亲核基团(例如含羟基或胺的化学药品)的高亲和力以及氨基甲酸酯键潜在的可生物降解性和生物相容性，异氰酸酯基的聚合物具有被认为是一种很有前途的生物医用粘合剂。聚合物上的异氰酸酯基团可以和组织表面的亲核基团(-NH2,-SH,-OH)形成化学键，共价附着在组织上表面，从而大大提高组织粘结性质。然而，氨基甲酸酯基粘合剂主要面临三个问题：一、固化时间长。理想的生物粘合剂必须迅速固化。而当不使用催化剂时，异氰酸酯封端的预聚物通常具有数十分钟左右的固化时间，使用脂肪族异氰酸酯(六亚甲基二异氰酸酯)时，此问题更为严重。二、降解产物的毒性和致癌性。当采用更具反应性的芳族异氰酸酯(例如甲苯二异氰酸酯或亚甲基二苯基二异氰酸酯)时会缩短固化时间，但其毒性更大，并可能释放出致癌的芳香族二胺。三、聚醚型粘合剂不易生物降解。如何突破以上现有的问题，是目前发展异氰酸酯粘合剂所面临的挑战。
发明内容
基于上述问题，本发明以一种室温为液态，末端基团为硫醇基团的超支化聚合物和一种六亚甲基二异氰酸酯封端的聚乙二醇混合制备双组分即时型粘合剂。具体制备方法如下：
步骤1：将三官能度硫醇类单体溶解在有机溶剂中，N2鼓泡30min排除溶液中的空气，再加入二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体相混合，混合液在N2保护下40℃反应24h，反应结束后纯化反应液得到超支化聚合物，分子量为1～20kDa，为A组分；
步骤2：将聚乙二醇溶于甲苯中，回流，蒸馏，再加入六亚甲基二异氰酸酯回流反应，反应结束后，冷却至室温下将反应液逐滴滴加到石油醚中沉淀，静置弃除上层溶液，下层粘稠液体用干燥的二氯甲烷溶解，然后用沉淀剂沉淀三次，真空干燥得到无色粘稠液体，即异氰酸酯功能化的聚乙二醇，分子量为200～1000Da，为B组分；
步骤3：使用时，将步骤1所得A组分与步骤2所得B组分相混合。
进一步地，步骤1中，所述有机溶剂包括为N’N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、四氢呋喃。
进一步地，步骤1中，所述三官能度硫醇类单体的浓度为0.1～0.5g/mL，所述二官能度丙烯酸酯类单体的浓度为0.05～0.4g/mL，三官能度硫醇类单体和二官能度丙烯酸酯类单体的摩尔比为1：0.5～1。
进一步地，步骤1中，所述三官能度硫醇类单体包括三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，所述二官能度丙烯酸酯类单体包括2-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丙酯、4-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丁酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯。
进一步地，步骤1中，所述纯化方法为将反应液旋蒸浓缩，然后在无水乙醚中沉淀，再用二氯甲烷重新溶解后在无水乙醚中沉淀，重复溶解-沉淀操作3次，沉淀物真空干燥后得到超支化聚合物。
进一步地，步骤2中，所述聚乙二醇与六亚甲基二异氰酸酯的摩尔比分别以羟基官能团、异氰酸酯官能团计为1:2～10。
进一步地，步骤2中，所述聚乙二醇溶于甲苯中回流条件为升温到140℃通过分水器回流3h除去聚乙二醇中的水分，所述加入六亚甲基二异氰酸酯回流条件为90℃回流反应12h。
进一步地，步骤2中，所述沉淀剂为石油醚与乙醚按体积比1:1～9的混合液。
进一步地，步骤3中，所述A组分与B组分的摩尔比分别以硫醇官能团、异氰酸酯官能团计为1:0.2～2。
本发明的另一目的在于提供一种双组份医用粘合剂，按上述任一一项所述一种双组份医用粘合剂的制备方法制得。
本发明有益效果：
1.本发明提供的粘合剂由A、B两组分复配制得，A组分使用三官能度硫醇类单体和二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体聚合，得到具有硫醇基团的超支化聚合物，以此为交联剂，比常用的羟基基团交联剂具有更高的亲核性；同时，B组分通过六亚甲基二异氰酸酯改性聚乙二醇，引入异氰酸酯基团；硫醇基团与异氰酸酯基团的高反应性以及大量活性位点，使双组份混合后具有很短的固化时间，固化时间为1.5～3min，不仅使操作者具有一定的操作窗口混合两组分，并在施加到组织上能够快速固化；同时，通过控制A、B两组分的比例可以使医用粘合剂具有与各种生物软组织的具有相接近的剪切模量，从而缓解界面应力集中，增强患者的舒适度。
2.粘合剂中大量的异氰酸酯基团和无溶剂的超支化聚合物网络结构，使其具有很高的组织粘合性，可以与传统氰基丙烯酸酯粘合剂相媲美。
3.粘合剂中超支化组分疏水性以及致密交联的聚合物网络阻止了水汽的进入，使其具有低溶胀性，溶胀率最大为17％，这种低溶胀率能降低粘合剂对组织的神经压迫，降低患者的痛苦。
4.粘合剂使用的六亚甲基二异氰酸酯为脂肪族异氰酸酯，可以避免减低使用芳香族异氰酸酯的毒性、致癌性等问题，使粘合剂具有较低的细胞毒性，具有极大地实际医用价值。
附图说明
图1为实施例1-8粘合剂的固化时间；
图2为实施例1-8粘合剂在室温固化1h后的储能模量；
图3(A)为实施例1-8粘合剂在猪皮上的粘结强度，3(B)为实施例4和实施例8粘合剂粘结速率；
图4为施例1-4粘合剂的溶胀率(A)以及降解速率(B)；
图5为实施例1-8在24小时和48小时的细胞增殖率。
具体实施方式
实施例1
步骤1，将三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)(39.86g，10mmol)溶解在240mLN’N-二甲基甲酰胺中，N2鼓泡30min排除溶液中的空气，随后加入3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯(19.28g，9mmol)，N2保护下40℃下反应24h。反应结束后，将反应液通过旋转蒸发仪器进行浓缩，然后在无水乙醚中沉淀，得到无色透明粘稠液体。然后用40mL二氯甲烷重新溶解产物，然后在加入到400mL乙醚中沉淀。重复上述溶解-沉淀操作3次，真空干燥得到无色粘稠的超支化聚合物A组分，记录为HBP1，分子量为8kDa。
步骤2，称取40g聚乙二醇溶于150mL甲苯中，升温到140℃并通过分水器回流3h除去聚乙二醇中的水分。除水结束后蒸馏出大部分甲苯，加入40mL六亚甲基二异氰酸酯，90℃回流反应12h。反应结束后，将反应液冷区至室温，然后将其逐滴滴加到500mL石油醚沉淀，静置弃除上层溶液。下层粘稠液体用20mL干燥的二氯甲烷溶解，然后在400mL石油醚/乙醚1:1的混合溶剂中沉淀三次，真空干燥得到无色粘稠液体B组分，记为PEG-NCO。
步骤3，将异氰酸酯功能化的聚乙二醇B组分(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为0.5mol)与超支化聚合物A组分(以硫醇官能团计为1mol)相混合，得到粘合剂，命名为1-0.5。
实施例2
同实施例1，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为1mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为1-1。
实施例3
同实施例1，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为1.5mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为1-1.5。
实施例4
同实施例1，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为2mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为1-2。
实施例5
步骤1，将三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)(TMPMP)(39.86g，10mmol)溶解在240mLN’N-二甲基甲酰胺中，N2鼓泡30min排除溶液中的空气，随后加入3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯(21.42g，10mmol)，N2保护下40℃下反应24h。反应结束后，将反应液通过旋转蒸发仪器进行浓缩，然后在无水乙醚中沉淀，得到无色透明粘稠液体。然后用40mL二氯甲烷重新溶解产物，然后在加入到400mL乙醚中沉淀。重复上述溶解-沉淀操作3次，真空干燥得到一种无色粘稠的超支化聚合物，记录为HBP2，数均分子量为12kDa。
步骤2和步骤3同实施例1，得到粘合剂，命名为2-0.5。
实施例6
同实施例5，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为1mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为2-1。
实施例7
同实施例5，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为1.5mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为2-1.5。
实施例8
同实施例5，但是改变步骤3)中异氰酸酯功能化的聚乙二醇(PEG-NCO，以异氰酸酯官能团计为2mol)的添加量，其余操作相同，得到粘合剂，命名为2-2。
实施例9测试方法
1.医用粘合剂固化性能测试：
将超支化聚合物A组分按照不同的比例和PEG-NCO组分加到一起后，然后将其涂在流变仪的测试台上，通过8mm2平行板探针检测胶水储存模量与损耗模量的变化，试验参数设置为Gap值为200μm，应变为1％，剪切速率为1Hz，温度为25℃。取储存模量开始大于损耗模量时的时间为固化时间。
图1为实施例1-8中HBP1、HBP2与不同比例的PEG-NCO混合后的固化时间。如图1所示，粘合剂在1.5～3分钟内即可发生固化，而目前通过水汽固化的异氰酸酯基生物粘合剂的固化往往长达数十分钟。这是由于超支化聚合物组分的硫醇基团相比于羟基基团对异氰酸酯基团具有更高的亲和力导致的。另外粘合剂固化时间与A、B两组分的质量比有很大的关系。粘合剂的交联时间随着PEG-NCO含量的增加而降低，这是因为PEG-NCO含量上升增加交联反应的位点造成的。总体而言，本发明制备的医用粘合剂具有适宜的固化时间，使操作者具有一定的时间混合A、B两组分，并在施加到组织上能够快速固化。
2.医用粘合剂的机械性能测试：
将实施例1-8中的粘合剂加入到相应的四氟乙烯模具中，固化形成直径为1cm，厚度为1mm的圆片，利用流变仪采用振荡模式，取1％的应变率，在0.1Hz到100Hz的频率范围下，测试相应配方胶水在室温下固化1h后的弹性模量。
图2为实施例1-8粘合剂在室温固化1h后的储能模量。如图2所示，相比于市场硬氰基丙烯酸酯粘合剂的高模量(≈40MPa)，本发明制备的粘合剂具有较低的弹性模量(40kPa～1MPa)。这是由于所采用的超支化聚合物组分特殊的拓扑结构以及交联网络中大量柔性的醚键和硫醚键导致的。另外，通过控制A、B两组分的比例可以调节粘合剂的交联密度，进而控制其弹性模量，从而使其与人体软组织的剪切模量相吻合(皮肤约为100kPa、胃8–45kPa、心室壁60–148kPa、肝脏37–340kPa)。这种相符的机械性质使粘合剂能够适应人体组织的生理扩张、收缩以及变形，提高粘合效果以及缓解病人的不适。
3.医用粘合剂的粘合性能测试：
以无毛猪皮为生物基材，测试实施例1-8中粘合剂的粘结性。从当地超市购买新鲜的猪皮，并根据ASTMF2255-2015国际标准处理猪皮，并剪裁成2.5cm×5cm的皮条。依次用异丙醇和水擦拭猪皮表面去除猪皮上残存的油脂，擦干得到测试用的猪皮皮条，并通过拉伸搭接剪切测试法考察粘合剂的粘结性。将HBP1或HBP2和PEG-NCO混合到一起，迅速搅拌混合1分钟，立刻将其涂敷在皮条的一段。将两个皮条搭接在一起，用100g的砝码压在粘合区域，固化1小时使其充分粘合在一起。通过拉伸测试测定最大粘附力F，拉伸速率为5mm/min，通过以下公式计算粘合剂的粘合强度，上述每组实验中各个样品至少设置5个样品，实验数据用平均值±标准偏差表示。
Figure BDA0002442337340000061
采用实施例4、实施例8的粘合剂，重复上述步骤，但是改变固化的时间，得到粘合剂的粘结速率。
图3(A)为实施例1-8粘合剂在猪皮上的粘结强度。如图3(A)所示，粘合剂的粘结强度随着PEG-NCO的含量的增加而升高，最高可达180kPa左右，与报道的氰基丙烯酸酯的粘结强度相当(160～200kPa左右)。相比之下，HBP1粘合剂的粘合强度要比HBP2的略高，这是HBP1粘合剂在相同交联剂比例下含有更高含量的异氰酸酯基团，因此展示出更高的粘合性。以1-2和2-2胶水的粘结速率进行探究，图3(B)所示，粘合剂的粘合强度随着粘合时间的增加而逐渐增加。粘合剂的异氰酸酯基团逐渐与组织上的亲核基团发生共价连接，导致粘合强度逐渐增加，并先后在20min与30min左右达到最大粘合强度。这种高效的粘结效率对于手术中实现快速的粘结具有很大的好处。
4.医用粘合剂的水溶胀性及体外降解性：
通过对比粘合剂在水中浸泡胀前后的质量变化来评估其水溶胀性及体外降解性：将实施例1-4中的粘合剂加入到四氟乙烯模具中，固化形成直径为1cm、厚度为0.1mm片材，并称取其质量(初始重量)。然后将其在37℃下浸渍在0.01M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中48h。浸泡到预定的时间后，将样品用去离子水冲洗，并用滤纸吸取样品表面的水分，然后再次称重(样品溶胀后的重量)，每组数据重复三次。使用以下等式计算胶黏剂的溶胀比：
Figure BDA0002442337340000071
当样品达到溶胀平衡后，根据ASTM-F1635-04标准评估其降解性。样品浸入到37℃的100mM磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH 7.4)中，每天用新鲜的PBS溶液替换旧的PBS。在特定时间取出样品，用去离子水清洗擦干，50℃下真空干燥得到剩余质量。对每个配方的样品进行三次重复实验。通过以下方法计算质量损失率：
Figure BDA0002442337340000072
图4为实施例1-4中粘合剂的溶胀率(A)以及降解速率(B)。如图4(A)所示，医用粘合剂的溶胀率随着PEG-NCO含量的增加而增加，这是因为粘合剂中引入了更多亲水性的聚乙二醇导致的。尽管本发明制备的医用粘合剂含有大量的聚乙二醇链，但该粘合剂体系表现出很低的溶胀率，最大为约17％，而传统PEG基的粘合剂的溶胀率在50％～400％左右。这种低溶胀率要归因于超支化组分疏水性以及致密交联的聚合物网络阻止了水汽的进入。医用粘合剂的低溶胀性可以避免对于周围组织造成神经压迫，降低患者的痛苦。同样采用水解法评价粘合剂的降解性，粘合剂具有很慢的降解性。在经过30天的浸泡实验表明，粘合剂最大失重率小于5％，而且PEG含量越大越利于粘合剂的降解。缓慢的降解性表明该粘合剂的可适用于需要长时间愈合的创口。
5.医用粘合剂的细胞毒性测试：
以小鼠成纤维细胞(L929细胞)为研究对象测试粘合剂的细胞毒性。在RPMI-1640培养液中加入胎牛血清(FBS)和青霉素-链霉素混合溶液(双抗)配制成10％FBS和1％双抗的完全培养基。将L929细胞系接种于培养瓶中，置于温度为37℃，相对湿度为95％，含5％CO2的细胞培养箱进行培养。在细胞进入对数生长期时用胰蛋白酶-EDTA溶液消化处理，并稀释成5×104个/mL的胞悬浮液。
将各个配方的粘合剂固化成直径为1cm、1mm厚的圆片，经紫外光照射进行无菌处理后分别加入到48孔培养板中，每孔加入500μL细胞悬浮液分别培养24h和48h以此测量粘合剂的细胞毒性。作为对比，对照组则不加入粘合剂样品。培养24h或48h后，每孔分别加入100μL 5mg/mL的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐溶液，进行细胞活性测试。继续培养4h后吸除混合培养基，然后加入500μL的二甲亚砜并振荡溶解10min。然后用酶标仪测定溶液在570nm处的吸光度值(即OD值)，通过以下公式计算得到实验组细胞的相对活性：
Figure BDA0002442337340000081
实验中每个样品至少六个独立培养孔，实验数据用平均值±标准偏差表示，数据统计采用单因素偏差分析，p值小于0.05为显著性差异。
如图5所示选L929细胞作为评价实施例1-8粘合剂的细胞毒性。实验结果如图5所示，当L929细胞与粘合剂培养24h和48h后，粘合剂的展示出异氰酸酯含量呈正相关的细胞毒性。DMSO作为阳性对照组，细胞数量明显下降，说明具有较高的毒性；而对于实验组异氰酸酯含量较大1-2和2-2，在24h的RGR值分别为64％和59％，在48h的RGR值分别为54％和59％。按照分级标准细胞毒性为Ⅱ级(按照IS017405分级标准RGR可分为Ⅴ级以此评定生物材料的细胞毒性程度：RGR≥100％为0级，75～99％为Ⅰ级，50～74％为Ⅱ级，25～49％为Ⅲ级，1～24％为Ⅳ级，0％为Ⅴ级)。较低的细胞毒性表明本发明提供的粘合剂可以作为生物材料使用。

Claims (10)

1.一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1：将三官能度硫醇类单体溶解在有机溶剂中，N2鼓泡30min排除溶液中的空气，再加入二官能度(甲基)丙烯酸酯类单体相混合，混合液在N2保护下40℃反应24h，反应结束后纯化反应液得到超支化聚合物，分子量为1～20kDa，为A组分；
步骤2：将聚乙二醇溶于甲苯中，回流，蒸馏，再加入六亚甲基二异氰酸酯回流反应，反应结束后，冷却至室温下将反应液逐滴滴加到石油醚中沉淀，静置弃除上层溶液，下层粘稠液体用干燥的二氯甲烷溶解，然后用沉淀剂沉淀三次，真空干燥得到无色粘稠液体，即异氰酸酯功能化的聚乙二醇，分子量为200～1000Da，为B组分；
步骤3：使用时，将步骤1所得A组分与步骤2所得B组分相混合。
2.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的有机溶剂包括为N’N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述三官能度硫醇类单体的浓度为0.1～0.5g/mL，所述二官能度丙烯酸酯类单体的浓度为0.05～0.4g/mL，三官能度硫醇类单体和二官能度丙烯酸酯类单体的摩尔比为1：0.5～1。
4.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述三官能度硫醇类单体包括三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，所述二官能度丙烯酸酯类单体包括2-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸乙酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丙酯、4-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸丁酯、3-(丙烯酰氧基)-甲基丙烯酸-2-羟丙酯。
5.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤1中所述纯化方法为将反应液旋蒸浓缩，然后在无水乙醚中沉淀，再用二氯甲烷重新溶解后在无水乙醚中沉淀，重复溶解-沉淀操作3次，沉淀物真空干燥后得到超支化聚合物。
6.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤2中所述聚乙二醇与六亚甲基二异氰酸酯的摩尔比分别以羟基官能团、异氰酸酯官能团计为1:2～10。
7.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤2中所述聚乙二醇溶于甲苯中回流条件为升温到140℃通过分水器回流3h除去聚乙二醇中的水分，所述加入六亚甲基二异氰酸酯回流条件为90℃回流反应12h。
8.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤2中所述沉淀剂为石油醚与乙醚按体积比1:1～9的混合液。
9.根据权利要求1所述的一种双组份医用粘合剂的制备方法，其特征在于，步骤3中所述A组分与B组分的摩尔比分别以硫醇官能团、异氰酸酯官能团计为1:0.2～2。
10.一种双组份医用粘合剂，其特征在于，按上述任一一项所述一种双组份医用粘合剂的制备方法制得。
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