CN109824885B - 半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接剂及其制备方法。所述的粘接剂包括半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液，以及交联剂氯化铁和氢氧化钠溶液，粘接单体通过将半胱氨酸与柠檬酸上的羧基酰化，再引入聚乙二醇、柠檬酸和多巴胺的共聚体系中制得。本发明的粘接剂在不损失生物相容性的前提下，能够同时使多巴胺与巯基都发生自交联，提高整体粘接强度，粘接强度可以达到5～8倍，并且粘接剂的溶胀率相较于粘接单体下降了40～80％，在实际使用过程中不会因为溶胀而造成伤口二次破裂。

Description

半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物粘接剂合成技术领域，涉及一种医用复合材料，具体涉及一种半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接剂及其制备方法。
背景技术
组织粘接剂作为一种新型医用材料，对简化手术操作、缩短手术过程、促进术后愈合做出了很大的贡献作用。临床上常用的一类代表性粘接剂为氰基丙烯酸酯类，其具有高强度的粘接性能、较短的固化时间和简便的操作等优势。然而这类粘接剂在固化过程中会产生大量热量，且主要降解产物对人体有较大的毒副作用。另一类为医用纤维蛋白胶，这种粘接剂生物相容性比氰基丙烯酸酯类要好得多，但是它成本昂贵，粘接强度也不够理想，最关键的是在使用过程中需要严格控制环境无水。
基于贻贝类生物在潮汐的冲刷下能够牢固地粘附在礁石及船舶上的事实，研究者们发现贻贝类生物会分泌贻贝粘附蛋白(mussel adhesive protein，MAP)。该蛋白使得贻贝可以在湿性环境中牢牢地吸附在各种物质表面而不受自旋湍流，潮汐波和温度波动的影响。而且，MAP具有良好的生物相容性，不会引起人体免疫反应，有望应用在生物医药领域。但是，采用传统方法直接提取MAP，制备量极低、工艺复杂、价格昂贵，极大地限制了MAP的应用。因此，科学家们期望通过模拟MAP来获得具有良好粘接性的生物材料。从化学组成上来看，MAP中含有大量的多巴(DOPA)，多巴中的儿茶酚结构是MAP具有良好湿性粘接性能的关键。含有儿茶酚结构的多巴具有化学多功能性和亲和多样性。在碱性海水中，MAP中的多巴可以被氧化成多巴醌。在发挥粘接作用时，无论多巴还是多巴醌都能在有机、无机以及金属表面形成键交联以及非键交联，如：钛与多巴儿茶酚之间形成较大的可逆非键合作用力；多巴醌可与伯胺之间通过迈克尔加成或形成席夫碱基团，形成价键交联。因此，将儿茶酚这一结构应用于粘接剂，有望实现真正意义上的湿粘接。
iCMBA(Injectable citrate-based mussel-inspired tissue bioadhesives)是由MohammadrezaMehdizadeh等人合成的一种以柠檬酸和聚乙二醇为聚合主链，并向其中引入多巴胺的一种贻贝仿生型粘接剂。研究表明其湿性粘接强度比临床常用的纤维蛋白胶要高出2.5～8倍，但是聚乙二醇结构会导致材料本身容易吸水溶胀，这在伤口修复过程中会造成二次创伤(Mehdizadeh M,Weng H,Gyawali D,et al.Injectable citrate-basedmussel-inspired tissue bioadhesives with high wet strength for suturelesswound closure[J].Biomaterials,2012,33(32):7972-7983)。
发明内容
本发明提供一种高效强力的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体。所述的粘接胶通过柠檬酸、聚乙二醇和多巴胺的共聚，再用半胱氨酸改性而制得。
实现本发明目的的技术解决方案是：
半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，叔丁氧羰基(Boc)保护半胱氨酸的合成：将半胱氨酸和三乙胺溶解于水和二氧六环的混合溶液中，然后在氮气气氛中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯，旋蒸，调节pH至11～12，二氯甲烷洗涤分液，收集水相调节pH至3～4，二氯甲烷萃取分液，旋蒸得到Boc保护半胱氨酸；
步骤2，共聚物的合成：将聚乙二醇和柠檬酸在熔融条件下共聚，并加入多巴胺，真空聚合，透析纯化得到共聚物；
步骤3，半胱氨酸的引入：将Boc保护半胱氨酸与共聚物混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂进行酰化反应，并通过三氟乙酸脱保护、透析纯化得到半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体。
优选地，步骤1中，所述的半胱氨酸和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1，水和二氧六环的体积比为1:1，反应时间18～24h。
优选地，步骤2中，所述的柠檬酸、聚乙二醇和多巴胺的摩尔比为1.1:1.0:0.5，反应温度为140～160℃，反应时间为6～8h。
优选地，步骤2中，所述的透析采用分子量为500～1000的透析袋。
优选地，步骤3中，Boc保护半胱氨酸与柠檬酸的摩尔比为1:1，反应时间为12～18h。
本发明还提供基于上述半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的粘接剂，包括半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液，以及交联剂氯化铁和氢氧化钠溶液。
上述粘接剂的使用方法，包括以下步骤：在半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液中滴加氯化铁和氢氧化钠溶液，搅拌混合均匀，冷冻干燥得到交联化后的粘接剂。
优选地，所述的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液的质量百分数为50％，氯化铁溶液的浓度为0.15mg/mL，氢氧化钠溶液的浓度为0.1mg/mL。
优选地，所述的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液与氯化铁溶液的体积比为1～3：1，半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液与氢氧化钠溶液的体积比为5:1。
本发明与现有技术相比，其显著优点为：
(1)本发明采用生物体内的常见物质作为聚合物单体，将半胱氨酸负载于iCMBA中，在保持原有聚合物的生物相容性同时增强整体的交联强度，通过在交联的过程中形成二硫键，进而加强材料整体的粘接强度；
(2)本发明采用氯化铁与氢氧化钠作为交联剂，在不损失生物相容性的前提下，能够同时使得多巴胺与巯基都发生自交联，从而达到提高整体粘接强度的效果，粘接强度可以达到5～8倍；
(3)本发明在引入第二交联体系(氯化铁和氢氧化钠溶液)之后，材料整体的溶胀率相较于iCMBA下降了40～80％，使得粘接剂在实际使用过程中不会因为溶胀而造成伤口二次破裂。
附图说明
图1为实施例1中的boc保护半胱氨酸(a)与半胱氨酸改性的iCMBA(b)的红外光谱图。
图2为实施例1中的boc保护半胱氨酸(a)与半胱氨酸改性的iCMBA(b)的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3中改性后的粘接单体使用不同比例交联剂时的存储模量与损耗模量随时间变化曲线。
图4为实施例4中改性后的粘接单体使用不同比例交联剂时交联化产物的生物相容性图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详述。
实施例1
步骤a：先将L-半胱氨酸(4.85g,40mmol)和三乙胺(5.54mL,40mmol)溶解于水和二氧六环(v:v＝1:1)的混合溶液中。然后在氮气气氛中于常温下向其中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(8.73g,40mmol)。在滴加完成之后，保持反应过夜。之后将反应液旋蒸除去溶剂，得到白色粘稠产物。水溶解后，用稀氢氧化钠溶液调节pH至12。混合溶液用二氯甲烷洗涤分液3次。然后用稀盐酸溶液将pH调节至3，再用二氯甲烷萃取分液得到有机相。最终产物通过旋蒸得到。
步骤b：将聚乙二醇和柠檬酸一起置入三颈烧瓶中，在氮气气氛中加热搅拌至160℃。当混合物澄清透明之后，将温度降低至140℃。然后向体系中加入盐酸多巴胺，继续搅拌反应直至混合物溶液再一次达到澄清。在真空条件下继续反应6h。反应结束之后，混合物用去离子水溶解，并用透析袋(500and 1000-MWCO)进行分离纯化。最终通过冷冻干燥得到纯化产物。
步骤c：将Boc保护半胱氨酸溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在冰盐浴下搅拌反应30min。然后将上一步反应的产物iCMBA预聚物加入到混合溶液之中，持续反应过夜。接着，加入三氟乙酸以脱除Boc保护。在旋蒸完溶剂之后，粗产品溶解于去离子水之中，并再一次用透析袋和冷冻干燥的方法进行分离提纯，得到半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体。
制得的的聚合物通过红外，核磁等进行表征。
从图1可以看到其中1700-1750cm-1处是羰基峰，而终产物中的多重峰分别对应于酯键和酰胺键中的羰基峰，而单保护半胱氨酸的则是叔丁氧羰基中的羰基峰。
图2中1.3ppm处为-SH中的氢峰，1.5ppm为-C(CH3)3的氢峰，6.6-6.8ppm处为苯环上的氢峰，7.9ppm处为-NH2的氢峰。从图中可以看出在iCMBA上已经成功接枝修饰半胱氨酸，且可以保留巯基而不被破坏。
实施例2
剪切强度测试：
选用自制小肠粘膜细胞下层(SIS)作为测试基件。首先将处理好的小肠黏膜下层平铺在铝箔纸上，在另一铝箔纸表面均匀涂布和小肠基质同样面积的速干胶。将小肠基质表面用干纱布轻轻擦干后，迅速粘在涂布速干胶的铝箔纸上。待粘接固化稳定后，将含小肠基质的铝箔纸裁剪成长方形状(40mm长，4mm宽)，在PBS中浸泡两小时。然后取出，并在其表面均匀涂布含实施例1制得的聚合物即半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的PBS溶液(质量分数为50％)10μL，涂布面积为6mm*4mm。完成后向其表面滴加等体积比的氯化铁溶液和氢氧化钠溶液，然后将两个小肠粘膜层互相粘接，并用手指轻轻按压。最后将制好的试件置于37℃的高湿箱中交联固化2h以上。
设置万能试验机的参数为拉伸速率1.3mm/min。将试件搭接在试验机上，然后开始进行拉伸直到粘接面破坏，记录此时的最大拉伸力。根据压强等于力除以受力面积即可算得各个试件的剪切强度，将所用的氯化铁溶液改为体积比为1:2(与iCMBA的体积)和1:3，比较不同添加量的交联剂对粘接效果的影响，并使用医用纤维蛋白胶作为对照组。
儿茶酚结构中的酚羟基与氯化铁中的三价铁离子之间的鳌合，存在一定的化学数量关系。根据计算可以得出，当选用浓度大于等于0.20mg/mL的氯化铁时，由于酚羟基全部与铁离子络合，导致其失去了与界面之间的氢键和范德华力，而降低其粘接强度。此外，氢氧化钠的浓度也不宜太高，因为过于碱性的环境会使得氯化铁的氢氧化沉淀速率大于其与酚羟基的结合速率，而失去交联效果。考虑到粘接单体的浓度应当越高越好，但是其水溶性又限制了溶解，因此选用最高溶解浓度为50％(质量分数)。
结果测得的粘接强度系数分别为65±15kPa，50±12kPa，35±7kPa(氯化铁添加量分别为1.0，0.50，0.33)和10±3kPa(纤维蛋白胶)。
实施例3
流体力学性能检测：
为了检测实施例1制得的聚合物即半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的交联时间及交联情况，首先将聚合物溶解于磷酸盐缓冲溶液中(PBS，pH＝7.4，w/w＝1/1)，然后将其倾置在平板流变仪上，待涂布均匀之后，向其中滴加等体积的氯化铁(0.15mg/mL)和体积比为5/1的氢氧化钠(0.1mg/mL)溶液。充分混合均匀之后，降下流变仪的传感器开始检测存储模量(G’)及损耗模量(G”)随时间的变化曲线。其中的参数设置如下：角频率(ω)为1rad/s，振幅(γ)为5％，测试温度为37℃。选用体积比为1:3的氯化铁溶液，作为对照组。
图3可以看出半胱氨酸改性的iCMBA有较短的固化时间，氯化铁浓度的降低会使得固化速度降低。但是反观氯化铁浓度高时的绝对数值反而要低于低浓度时，因此推测可能是过早形成的致密型交联网络使得水分子还存留在分子间隙中，更不易挥发，使得材料整体的存储模量与损耗模量值下降。
溶胀率检测：
为了测试交联后样品的溶胀程度，先取交联后并冻干的样品，制成小圆片(5mm直径，2mm厚)。小圆片先称取初始质量W0，然后将其放置于培养皿中，并用胶头滴管在样品表面滴上少量水滴，然后用玻板盖住培养皿置于常温避光的条件下24h。之后再用滤纸吸取小圆片上的多余水分，对其进行称重，记为W1，最终溶胀系数用以下公式计算得到。分别测量三种不同氯化铁添加量的溶胀率，并以未改性的iCMBA作为阳性对照组。
Figure BDA0001984800360000061
实验结果为250±50％，320±35％，700±50％(氯化铁添加量分别为1.0,0.5,0.33)，而未改性的iCMBA为1200±150％。
实施例4
选用CCK-8检测细胞增殖/毒性法来检测粘接剂对于生物体的毒性效果。分别检测与氯化铁1:1，1:2和1:3交联的聚合物原液、滤出液浓度稀释10倍、滤出液浓度稀释100倍以及纤维蛋白胶原液及其稀释10倍和100倍的细胞存活率。选取培养好的细胞用酶标仪中测定450nm处各组的吸光度(OD值)，并与空白对照组进行比较以确定细胞存活率。
图4可以看出半胱氨酸改性的iCMBA的生物相容性在高浓度下明显的下降，而在稀释到10倍的时候其生物相容性较为理想。此外，交联剂的添加量对其影响不大。

Claims (10)

1.半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，Boc保护半胱氨酸的合成：将半胱氨酸和三乙胺溶解于水和二氧六环的混合溶液中，然后在氮气气氛中，逐滴滴加二碳酸二叔丁酯，旋蒸，调节pH至11～12，二氯甲烷洗涤分液，收集水相调节pH至3～4，二氯甲烷萃取分液，旋蒸得到Boc保护半胱氨酸；
步骤2，共聚物的合成：将聚乙二醇和柠檬酸在熔融条件下共聚，并加入多巴胺，真空聚合，透析纯化得到共聚物；
步骤3，半胱氨酸的引入：将Boc保护半胱氨酸与共聚物混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶作为催化剂进行酰化反应，并通过三氟乙酸脱保护、透析纯化得到半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述的半胱氨酸和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1，水和二氧六环的体积比为1:1，反应时间为18～24h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的柠檬酸、聚乙二醇和多巴胺的摩尔比为1.1:1.0:0.5，反应温度为140～160℃，反应时间为6～8h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的透析采用分子量为500～1000的透析袋。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，Boc保护半胱氨酸与柠檬酸的摩尔比为1:1，反应时间为12～18h。
6.根据权利要求1至5任一所述的制备方法制得的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体。
7.基于权利要求6所述的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体的粘接剂，其特征在于，包括半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液，以及交联剂氯化铁和氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求7所述的粘接剂，其特征在于，所述的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液的质量百分数为50％，氯化铁溶液的浓度为0.15mg/mL，氢氧化钠溶液的浓度为0.1mg/mL。
9.根据权利要求8所述的粘接剂，其特征在于，所述的半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液与氯化铁溶液的体积比为1～3：1，半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液与氢氧化钠溶液的体积比为5:1。
10.根据权利要求7～9任一所述的粘接剂的使用方法，其特征在于，包括以下步骤：在半胱氨酸改性的贻贝仿生组织粘接单体溶液中滴加氯化铁和氢氧化钠溶液，搅拌混合均匀，冷冻干燥得到交联化后的粘接剂。
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