CN114425103B - 一种仿生生物胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种仿生生物胶及其制备方法与应用。所述仿生生物胶包括以下组分：多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐及溶剂。本发明的仿生生物胶具有优异的生物相容性、导电性、湿面粘附能力、可注射性、可自愈合性、可生物降解性、止血性和促愈合能力；同时本发明的仿生生物胶中通过金属阳离子自发的生物矿化实现了网络增强和和粘附增强，生物矿化金属粒子的引入使材料的止血性能显著提高，其一同与多巴胺修饰的含氨基生物高分子和含羟基生物高分子协同进行快速止血，使得该仿生生物在生物医学和组织工程领域具有广泛的应用前景。

Description

一种仿生生物胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种仿生生物胶及其制备方法与应用。
背景技术
近期，由于生物胶在组织粘合、创面修复、组织修复、快速止血、药物传递、美容填充等生物医疗器械方面被逐渐应用而被认为是一种有前途的材料类别。然而现有的生物胶存在以下问题：（1）毒性；（2）潮湿表面无法粘接；（3）粘附作用力弱；（4）难以匹配缺陷的不规则形状等。例如超级胶水（氰基丙烯酸粘合剂）对组织具有强的粘附力，但由于其具有强烈的细胞毒性而难以用于组织或创面修复；潮湿表面也是导致粘附失败的主要原因，由于人体体液的存在，找到能够在液体环境中也能粘附的生物胶水是至关重要的；黏附作用力弱往往导致组织粘接面的过度摩擦而致使炎症的产生或者直接致使粘结物的脱落而最终导致粘结失败；另外一些新的合成凝胶虽然对组织具有很高的粘附力，但是由于有毒引发剂和活化剂的存在而难以用于临床。因此，开发一种生物相容性，具有湿面粘附能力，超强粘附力和可塑性的生物胶是刻不容缓的。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种仿生生物胶及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种仿生生物胶，其包括以下组分：多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐及溶剂，其中，所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐与溶剂的质量比为1:1~8:1~8:2~12:20~50；所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子中接枝有多巴胺基团；
所述仿生生物胶具有三维多孔网络交联结构，所述多孔网络交联结构中分布有金属氧化粒子，所述仿生生物胶的电导率为2×10-5~1×10-3S/cm；所述仿生生物胶的粘附强度为60kPa~800kPa；所述仿生生物胶的密封压为50~600mmHg。
本发明实施例还提供了前述的仿生生物胶的制备方法，其包括：
使包含盐酸多巴胺、含氨基生物高分子、NHS、EDC、三氟乙酸和/或乙酸的第一混合反应体系反应，制得所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子；
使包含对苯甲醛、含羟基生物高分子、2,2-二羟甲基丙酸、二环己基碳二亚胺和四氢呋喃的第二混合反应体系于密闭环境反应，制得所述醛基化的含羟基生物高分子；
以及，将所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子混合均匀，之后加入氯化金属盐并与溶剂混合均匀并静置孵化10-48h，制得所述仿生生物胶。
本发明实施例还提供了前述的仿生生物胶于制备组织工程材料、伤口修复材料、生物传感器或药物递送材料中的用途。
本发明实施例还提供了一种黏合剂，其包括前述的仿生生物胶。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
（1）本发明制备的仿生生物胶具有优异的生物相容性、导电性、湿面粘附能力、可注射性、可自愈合性、可生物降解性、止血性和促进修复能力；同时本发明制备的仿生生物胶中通过金属阳离子（如Ca2+）自发的生物矿化实现了粘附网络增强和生物矿化和粘附增强，生物矿化金属氧化粒子的引入使材料的止血性能显著提高，并其一同与多巴胺修饰的含氨基生物高分子和含羟基生物高分子协同进行快速止血，使得该仿生生物胶在生物医学和组织工程领域具有广泛的应用前景；
（2）本发明提供的制备方法简单绿色、操作方便、反应条件温和，易于推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1中制备的仿生生物胶中主要成分多巴胺修饰胶原的核磁氢谱图；
图2是本发明实施例1中制备的仿生生物胶中主要成分醛基修饰淀粉的核磁氢谱图；
图3是本发明实施例1中制备的仿生生物胶的SEM图；
图4是本发明实施例1中制备的仿生生物胶中金属氧化粒子的SEM图；
图5是本发明实施例1中制备的仿生生物胶的流变测试图；
图6是本发明实施例1中制备的仿生生物胶的循环应变流变测试图；
图7是本发明实施例1中制备的仿生生物胶在不同表面的粘附强度统计图；
图8是使用本发明实施例1中制备的仿生生物胶粘附SD大鼠的各种组织图；
图9是使用本发明实施例1中制备的仿生生物胶进行SD大鼠的肝出血止血；
图10是使用本发明实施例1中制备的仿生生物胶与其他方式对SD大鼠的皮肤切口进行封闭和促再生的典型代表图；
图11是本发明一典型实施方案中密封压的测试示意图。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是利用一类侧链带有大量氨基的生物高分子（壳聚糖、胶原、明胶等）和一类侧链含有大量羟基的生物高分子（淀粉、透明质酸等）为基底开发了一种具有高生物相容性、强湿面粘附能力的仿生生物胶，该仿生生物胶还具有可注射、可自愈合、可生物降解及其它特有的优异特性，并能粘接在几乎任何的界面上，在生物组织界面上粘接能较高，优于目前临床上多数常用的生物胶，如纤维蛋白胶、白蛋白生物胶等。
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例的一个方面提供了一种仿生生物胶包括以下组分：多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐及溶剂，其中，所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐与溶剂的质量比为1:1~8:1~8:2~12:20~50；所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子中接枝有多巴胺基团；
所述仿生生物胶具有三维多孔网络交联结构，所述多孔网络交联结构中分布有金属氧化粒子，所述仿生生物胶的电导率为2×10-5~1×10-3S/cm；所述仿生生物胶的粘附强度为60kPa~800kPa；所述仿生生物胶的密封压为50~600mmHg。
进一步地，所述仿生生物胶具有快速止血能力。
在一些较为具体的实施方案中，所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子来源于胶原、壳聚糖、明胶中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述醛基化的含羟基生物高分子来源于淀粉、透明质酸、葡聚糖、环糊精中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述含羟基生物高分子包括淀粉、透明质酸、葡聚糖、环糊精中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述氯化金属盐包括氯化钙、氯化镁、氯化铁、氯化锌、氯化铝中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述金属氧化粒子包括钙氧化粒子、镁氧化粒子、铁氧化粒子、锌氧化粒子、铝氧化粒子中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述仿生生物胶具有三维多孔网络交联结构，所述多孔网络交联结构中分布有自发生成的或外界条件刺激生成或添加的金属氧化粒子。
在一些较为具体的实施方案中，所述溶剂包括水、PBS缓冲液、浓度为0.01-0.05mol/L的碳酸氢钠溶液中的任意一种或两种以上的组合，且不限于此。
在一些较为具体的实施方案中，所述仿生生物胶的原料包括：多巴胺修饰的胶原、淀粉、醛基化的淀粉、氯化钙及溶剂。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的仿生生物胶的制备方法，其包括：
使包含盐酸多巴胺、含氨基生物高分子、NHS、EDC、三氟乙酸和/或乙酸的第一混合反应体系反应，制得所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子；
使包含对苯甲醛、含羟基生物高分子、2,2-二羟甲基丙酸、二环己基碳二亚胺和四氢呋喃的第二混合反应体系于密闭环境反应，制得所述醛基化的含羟基生物高分子；
以及，将所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子混合均匀，之后加入氯化金属盐并与溶剂混合均匀，再静置孵化10-48h以自发生物矿化产生或外界条件引发或加入金属氧化粒子，制得所述仿生生物胶。
进一步地，所述静置孵化至少用于形成所述金属氧化粒子。
在一些较为具体的实施方案中，所述仿生生物胶的制备方法包括：
使包含盐酸多巴胺、含氨基生物高分子、NHS、EDC、三氟乙酸和/或乙酸的第一混合反应体系反应，制得所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子；
使包含对苯甲醛、含羟基生物高分子、2,2-二羟甲基丙酸、二环己基碳二亚胺和四氢呋喃的第二混合反应体系于密闭环境反应，制得所述醛基化的含羟基生物高分子；
将所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子混合均匀，之后加入氯化金属盐并与溶剂混合均匀，制得初步仿生生物胶；
以及，将所述初步仿生生物胶通过静置孵化10-48h自发生物矿化产生金属氧化纳米粒子，或添加适量碱性溶液引导金属氧化粒子的形成，或直接添加金属纳米粒子，制得所述仿生生物胶。
在一些较为具体的实施方案中，所述制备方法具体包括：
将含氨基生物高分子溶于三氟乙酸形成含氨基生物高分子溶液，之后向所述含氨基生物高分子溶液中加入盐酸多巴胺形成第一混合溶液，并控制所获第一混合溶液的pH值为5.5-6.0，所述三氟乙酸的浓度为0.5wt%；所述含氨基生物高分子包括胶原、壳聚糖、明胶中的任意一种或两种以上的组合；
分别将NHS、EDC溶于水形成NHS溶液和EDC溶液，并控制所获NHS溶液和EDC溶液的pH值均为5.5-6.0；
以及，向所述第一混合溶液中依次加入NHS溶液、EDC溶液形成所述第一混合反应体系，并于室温下4-36℃反应5-20h，再经4-10mmol/L盐酸溶液进行透析处理3-4天，每12h换一次透析液，以除去有毒小分子试剂，通过冷冻干燥制得所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子。
在一些更为具体的实施方案中，所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子的制备方法具体包括：
称取胶原500mg溶于入50mL 0.5wt%的三氟乙酸中，在室温下搅拌2-3小时至完全溶解形成胶原溶液，随后向胶原溶液中加入0.5g盐酸多巴胺，并于密闭条件下搅拌溶解，同时通过滴加1mol/L的氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；然后称取0.85g的NHS溶于15mL去离子水形成NHS溶液，同时通过滴加1mol/L氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5，同样称取1.15g的EDC溶于15mL去离子水形成EDC溶液，通过滴加10wt%的三氟乙酸溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；依次将配制好的NHS和EDC溶液加入混合溶液，加入的间隔时间为15min，之后将整个反应体系置于密闭环境中，并于室温条件下反应20h，20h后将反应溶液转移到透析袋中，然后置于4mM的盐酸溶液中透析3天，每天更换一次透析液，将纯化后的溶液在-80℃下冻结并利用冷冻干燥机冻干待用。（通过控制盐酸多巴胺的加入量和反应时间的长短来控制多巴胺的接枝率）。
在一些较为具体的实施方案中，所述制备方法具体包括：将含羟基生物高分子、对苯甲醛、2,2-二羟甲基丙酸、二环己基碳二亚胺依次加入四氢呋喃形成所述第二混合反应体系，之后在密闭环境和保护性气氛的条件下，使所述第二混合反应体系于室温下反应6~18h，再经后处理，制得所述醛基化的含羟基生物高分子。
在一些更为具体的实施方案中，所述醛基化的含羟基生物高分子的制备方法具体包括：
称取淀粉6.4g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，将纯化后的淀粉用旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，干燥密闭保存待用。（通过控制对苯甲醛的加入量和控制反应时间的长短以控制醛基的接枝率）。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述的仿生生物胶于制备组织工程材料、伤口修复材料、生物传感器或药物递送材料中的用途。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种黏合剂，其包括前述的仿生生物胶。
本发明利用多巴胺修饰的含氨基生物高分子和醛基化的含羟基高分子，首先通过席夫碱反应交联构成三维网络结构，未修饰的含羟基高分子会通过氢键和链缠结作用进一步增强网络，更为关键的是加入的氯化金属盐会使含羟基高分子网络解离（如淀粉）而变得灵活，首先氯离子会和淀粉形成配位作用，在随后的弱碱性环境下金属阳离子会与含氨基高分子如胶原发生生物矿化并形成金属纳微米粒子，进一步增强网络使生物胶具有高的内聚力从而进一步增强其粘性，本发明中的仿生生物胶兼具天然贻贝和牡蛎生物胶的特性。
另外，由于胶原，淀粉和材料体系中通过生物矿化生成的金属氧化粒子（如碳酸钙等）均有具有吸附血小板和凝血因子的功能，从而可以进行协同止血，止血能力显著增强，优于商品化的纤维蛋白胶；而且由于组分中未引入有毒成分，该生物胶系统可应用于组织工程领域，并显示可以增强大鼠损伤皮肤的再生修复。
本发明中的仿生生物胶兼具天然贻贝和牡蛎生物胶的特性。
下面结合若干优选实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下面所用的实施例中所采用的实验材料，如无特殊说明，均可由常规的生化试剂公司购买得到。
本发明中下述实施例中仿生生物胶按以下方法进行测试：
（1）导电率测试：
仿生生物胶的导电率通过标准VanDerPauw四探针法（中国.ST2258C）进行测量，首先将样品用定制模具制备成长为4cm,宽为2cm的矩形水凝胶薄膜，制样的样品要保证表面较为平整。正式测试前将仪器预热15-30min，以增加读数稳定性，并用游标卡尺测量矩形薄膜的实际厚度。正式测试时，将样品平整的放置在测试台面上，并设定电阻测试修正系数，设置探针间距为1mm，按照样品实际厚度与针间距比值参考说明书输入厚度修正系数，形状位置修正系数设定为0.4301，然后测试读取电阻率数值，每个样品测试最少三次，测试不同样品，最后获得样品的导电率数值，测试在室温下进行。
（2）粘附强度测试
粘附强度按照GB/T 2943界定中的术语单搭接拉伸剪切强度标准来描述，强度测定按照胶粘剂单搭接拉伸剪切强度试验方法（GB/T 33334-2016）进行试验，具体的将两个基材表面部分的叠合、胶接在一起形成单搭接接头，在平行于搭接面的轴向的拉伸载荷的作用下，使单搭接接头破坏的应力，计算得到拉伸剪切强度，即本文描述的粘附强度。如不作特别表明，本文的粘附基材选用玻璃，具体的，将适量生物胶涂敷在玻璃表面长宽为5×20mm的范围内，涂覆厚度2mm为宜，涂覆完成后将另一块玻璃基材覆盖在生物胶表面，随后用500g的重物压在粘附表面，放置24小时，随后用万能材料试验机测量其拉伸荷载，拉伸速率设置为5mm/min，计算得到粘附强度。测试在室温下进行。
（3）密封压测试
本发明中密封压按照定制的仪器进行测量，如图11所示，一个三通管，一口接压力计用于读数，一口接注射泵，用于注射液体或气体，用以增加压力，另一口连接生物胶密封的缺口组织，如无特别说明，本发明中所述爆破压测试选用组织为猪膀胱。具体的，将猪膀胱用组织打孔器制造一个直径为3mm的中空圆孔，随后将生物胶涂覆敷在缺口，并覆盖周围10mm的范围，20min后进行爆破压测试，注射泵准备足量的PBS溶液，按2ml/min的速度进行注射，正式测量前进行密封性能测试，确定密封性良好后进行正式测试。随着PBS溶液的注射，压力计的读数越来越大，记录压力计数值的变化，并标记最大读数，即为爆破压，每个样品平行测试5次。测试在室温下进行。
实施例1
称取胶原500mg溶于入50mL 0.5wt%的三氟乙酸中，在室温下搅拌2-3小时至完全溶解形成胶原溶液，随后向胶原溶液中加入0.5g盐酸多巴胺，并于密闭条件下搅拌溶解，同时通过滴加1mol/L的氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；然后称取0.85g的NHS溶于15mL去离子水形成NHS溶液，同时通过滴加1mol/L氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5，同样称取1.15g的EDC溶于15mL去离子水形成EDC溶液，通过滴加10wt%的三氟乙酸溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；依次将配制好的NHS和EDC溶液加入混合溶液，加入的间隔时间为15min，之后将整个反应体系置于密闭环境中，并于室温条件下反应20h，20h后将反应溶液转移到透析袋中，然后置于4mM的盐酸溶液中透析3天，每天更换一次透析液，将纯化后的溶液在-80度下冻结并利用冷冻干燥机冻干，制得多巴胺修饰的胶原，图1通过核磁氢谱证明了胶原上成功接枝了多巴胺基团；
称取淀粉6.4g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，即醛基化的淀粉，图2通过核磁氢谱证明了淀粉上成功接枝了醛基；
取40mg多巴胺修饰的胶原溶于1ml去离子水中，超声震荡使多巴胺修饰的胶原充分溶解制得多巴胺修饰的胶原溶液；称取醛基化的淀粉和未修饰淀粉各100mg，300mg氯化钙于10ml EP管中，向管中加入1ml 0.1mol/L碳酸氢钠溶液，并快速搅拌，直至淀粉完全溶解，得到粘稠溶液，将溶液超声离心去处气泡；最后将多巴胺修饰的胶原溶液与粘稠溶液快速混合并搅拌使其充分混匀，将得到的混合溶液在4℃的冰箱中密闭孵育48小时，制得仿生生物胶；
本实施例中制备的仿生生物胶中主要成分多巴胺修饰胶原的核磁氢谱图如图1所示；本实施例中制备的仿生生物胶中主要成分醛基修饰淀粉的核磁氢谱图如图2所示；本实施例制备的仿生生物胶的SEM图如图3，图4所示，该仿生生物胶外部具有多孔结构，内部通过生物矿化作用有粒子生成；该仿生生物胶的导电率约为4.67-8.22×10-4S/cm；图5是通过流变仪测得生物胶具有剪切变稀功能，并且剪切变稀功能具有重复性，表明生物胶具有可注射性；在反复的大应变（500%）与小应变（1%）交替作用下，生物胶仍能恢复其模量，表明生物胶具有快速的自愈合性能；图7测试了在不同表面生物胶的粘附强度，本实施例制备的仿生生物胶的在粘附强度约为800kPa，图8也展示了该仿生生物胶可以粘附SD大鼠的各种组织；并测试该生物胶密封压约为600mmHg；图9显示该仿生生物胶在大鼠肝脏止血模型上有优异的止血性能，止血效率显著高于商品化的纤维蛋白胶；图10显示，将该仿生生物胶用于大鼠皮肤切口模型，显示了良好的促愈合性能。
实施例2
称取壳聚糖1000mg溶于入50mL 0.5wt%的三氟乙酸中，在室温下搅拌1-2小时至完全溶解形成壳聚糖溶液，随后向壳聚糖溶液中加入0.6g盐酸多巴胺，并于密闭条件下搅拌溶解，同时通过滴加1mol/L的氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；然后称取0.85g的NHS溶于15mL去离子水形成NHS溶液，同时通过滴加1mol/L氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5，同样称取1.15g的EDC溶于15mL去离子水形成EDC溶液，通过滴加10wt%的三氟乙酸溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；依次将配制好的NHS和EDC溶液加入混合溶液，加入的间隔时间为15min，之后将整个反应体系置于密闭环境中，并于室温条件下反应20h，20h后将反应溶液转移到透析袋中，然后置于8mM的盐酸溶液中透析3天，每天更换一次透析液，将纯化后的溶液在-80度下冻结并利用冷冻干燥机冻干，制得多巴胺修饰的壳聚糖；
称取淀粉6.4g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，即醛基化的淀粉；
取80mg多巴胺修饰的壳聚糖溶于1ml去离子水中，超声震荡使多巴胺修饰的壳聚糖充分溶解制得多巴胺修饰的壳聚糖溶液；称取醛基化的淀粉和未修饰淀粉各100mg，300mg氯化铁于10ml EP管中，向管中加入1ml PBS溶液，并快速搅拌，直至淀粉完全溶解，得到粘稠溶液，将溶液超声离心去处气泡；最后将多巴胺修饰的壳聚糖溶液与粘稠溶液快速混合并搅拌使其充分混匀，将得到的混合溶液在4℃的冰箱中密闭孵育24小时，制得实施例2型仿生生物胶，该材料导电率约为6.84-10.46×10-4S/cm；粘附强度约为400kPa；密封压约为300mmHg。
实施例3
称取明胶800mg溶于入50mL 0.5wt%的三氟乙酸中，在室温下搅拌1-2小时至完全溶解形成明胶溶液，随后向明胶溶液中加入0.8g盐酸多巴胺，并于密闭条件下搅拌溶解，同时通过滴加1mol/L的氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；然后称取0.85g的NHS溶于15mL去离子水形成NHS溶液，同时通过滴加1mol/L氢氧化钠溶液来调节混合溶液的pH值至5.5，同样称取1.15g的EDC溶于15mL去离子水形成EDC溶液，通过滴加10wt%的三氟乙酸溶液来调节混合溶液的pH值至5.5；依次将配制好的NHS和EDC溶液加入混合溶液，加入的间隔时间为15min，之后将整个反应体系置于密闭环境中，并于室温条件下反应20h，20h后将反应溶液转移到透析袋中，然后置于8mM的盐酸溶液中透析3天，每天更换一次透析液，将纯化后的溶液在-80度下冻结并利用冷冻干燥机冻干，制得多巴胺修饰的明胶；
称取淀粉6.4g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，即醛基化的淀粉；
取80mg多巴胺修饰的明胶溶于1ml去离子水中，超声震荡使多巴胺修饰的明胶充分溶解制得多巴胺修饰的明胶溶液；称取醛基化的淀粉和未修饰淀粉各200mg，400mg氯化钙于10ml EP管中，向管中加入1ml PBS溶液，并快速搅拌，直至淀粉完全溶解，得到粘稠溶液，将溶液超声离心去处气泡；最后将多巴胺修饰的壳聚糖溶液与粘稠溶液快速混合并搅拌使其充分混匀，将得到的混合溶液在4℃的冰箱中密闭孵育20小时，制得实施例3型仿生生物胶，该材料导电率约为1.36-4.18×10-3S/cm；粘附强度约为320kPa；密封压约为240mmHg；止血效率显著高于商品化的纤维蛋白胶。
实施例4
按实施例1,2,3中条件制备多巴胺修饰的胶原，壳聚糖或明胶；
称取葡聚糖8.0g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，即醛基化的葡聚糖；
取40mg多巴胺修饰的胶原溶于1ml去离子水中，超声震荡使多巴胺修饰的胶原充分溶解制得多巴胺修饰的胶原溶液；称取醛基化的葡聚糖和未修饰淀粉各100mg，300mg氯化钙于10ml EP管中，向管中加入1ml 0.1mol/L碳酸氢钠溶液，并快速搅拌，直至淀粉完全溶解，得到粘稠溶液，将溶液超声离心去处气泡；最后将多巴胺修饰的胶原溶液与粘稠溶液快速混合并搅拌使其充分混匀，将得到的混合溶液在4℃的冰箱中密闭孵育18小时，制得实施例4型仿生生物胶，该材料导电率约为4.25-8.02×10-4S/cm；粘附强度约为200kPa；密封压约为150mmHg；止血效率高于商品化的纤维蛋白胶。
实施例5
按实施例1,2,3中条件制备多巴胺修饰的胶原，壳聚糖或明胶；
称取透明质酸6.0g溶于入100mL干燥的四氢呋喃中，在室温下充分搅拌，约1小时后向淀粉溶液中加入1.5g对苯甲醛，密闭避光条件下搅拌溶解，随后加入0.08g DMPA（2,2-二羟甲基丙酸），同样的称取2g DCC（二环己基碳二亚胺）加入上述溶液中。通入氮气之后将整个反应体系置于密闭，室温条件下反应18h，18h后将反应溶液转移到烧杯中，分别用无水乙醚、蒸馏水抽滤洗涤各三次，旋转蒸发仪旋干，得到白色粉末，即醛基化的透明质酸；
取20mg多巴胺修饰的胶原和40mg多巴胺修饰的明胶溶于1ml去离子水中，超声震荡使多巴胺修饰的胶原和明胶充分溶解制得多巴胺修饰的胶原溶液；称取醛基化的透明质酸和未修饰葡聚糖各100mg，300mg氯化镁于10ml EP管中，向管中加入1ml 0.1mol/L碳酸氢钠溶液，并快速搅拌，直至淀粉完全溶解，得到粘稠溶液，将溶液超声离心去处气泡；最后将多巴胺修饰的胶原溶液与粘稠溶液快速混合并搅拌使其充分混匀，将得到的混合溶液在4℃的冰箱中密闭孵育10小时，制得实施例5型仿生生物胶，该材料导电率约为3.89-7.83×10-4S/cm；粘附强度约为100kPa；密封压约为80mmHg；止血效率高于商品化的纤维蛋白胶。
对比例1
制备方法同实施例1，不同之处在于：采用未修饰的胶原代替多巴胺修饰的胶原；制得的仿生生物胶的导电率为4.35-8.08×10-4S/cm；粘附强度低于30kPa；密封压小于60mmHg，湿面粘附能力显著下降。
对比例2
制备方法同实施例1，不同之处在于：采用未修饰的淀粉代替醛基化的淀粉。制得的仿生生物胶的导电率为4.46-8.37×10-4S/cm；粘附强度低于40kPa；密封压小于65mmHg，湿面粘附能力显著下降。
对比例3
制备方法同实施例1，不同之处在于：不加入氯化钙用作溶解剂和增强剂。制得的生物胶的导电率为小于10-6S/cm；粘附强度低于10kPa；密封压小于30mmHg，湿面粘附能力显著下降。
对比例4
制备方法同实施例1，不同之处在于：不加入未修饰淀粉，制得的仿生生物胶的导电率为4.19-8.02×10-4S/cm；粘附强度低于30kPa；密封压小于60mmHg，湿面粘附能力显著下降。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外，除非具体陈述，否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性，而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。

Claims (7)

1.一种仿生生物胶，其特征在于包括以下组分：多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐及溶剂，其中，所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子、氯化金属盐与溶剂的质量比为1:1~8:1~8:2~12:20~50；所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子中接枝有多巴胺基团；
所述仿生生物胶具有三维多孔网络交联结构，所述多孔网络交联结构中分布有金属氧化粒子，所述仿生生物胶的电导率为2×10-5~1×10-3S/cm；所述仿生生物胶的粘附强度为60kPa~800kPa；所述仿生生物胶的密封压为50~600mmHg；
其中，所述仿生生物胶的制备方法包括：
将含氨基生物高分子溶于三氟乙酸形成含氨基生物高分子溶液，之后向所述含氨基生物高分子溶液中加入盐酸多巴胺形成第一混合溶液，并控制所获第一混合溶液的pH值为5.5-6.0，所述三氟乙酸的浓度为0.5wt%；所述含氨基生物高分子选自胶原、壳聚糖、明胶中的任意一种或两种以上的组合；分别将NHS、EDC溶于水形成NHS溶液和EDC溶液，并控制所获NHS溶液和EDC溶液的pH值均为5.5-6.0；然后向所述第一混合溶液中依次加入NHS溶液、EDC溶液形成第一混合反应体系，并于4-36℃反应5-20h，之后于4-10mmol/L的盐酸溶液中进行透析处理3-4天，再经冷冻干燥制得所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子；其中所述透析处理至少用于除去有毒小分子试剂；
将含羟基生物高分子、对苯甲醛、2,2-二羟甲基丙酸、二环己基碳二亚胺依次加入四氢呋喃形成第二混合反应体系，之后在密闭环境和保护性气氛的条件下，使所述第二混合反应体系于室温下反应6~18h，再经后处理，制得所述醛基化的含羟基生物高分子；
以及，将所述多巴胺修饰的含氨基生物高分子、含羟基生物高分子、醛基化的含羟基生物高分子混合均匀，之后加入氯化金属盐并与溶剂混合均匀并静置孵化10-48h，所述静置孵化至少用于形成金属氧化粒子，制得所述仿生生物胶；
所述氯化金属盐选自氯化钙、氯化镁、氯化铁、氯化锌、氯化铝中的任意一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的仿生生物胶，其特征在于：所述醛基化的含羟基生物高分子来源于淀粉、透明质酸、葡聚糖、环糊精中的任意一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的仿生生物胶，其特征在于：所述含羟基生物高分子选自淀粉、透明质酸、葡聚糖、环糊精中的任意一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的仿生生物胶，其特征在于：所述金属氧化粒子选自钙氧化粒子、镁氧化粒子、铁氧化粒子、锌氧化粒子、铝氧化粒子中的任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的仿生生物胶，其特征在于：所述溶剂选自水、PBS缓冲液、浓度为0.01-0.05mol/L的碳酸氢钠溶液中的任意一种或两种以上的组合。
6.权利要求1-5中任一项所述的仿生生物胶于制备组织工程材料、伤口修复材料、生物传感器或药物递送材料中的用途。
7.一种黏合剂，其特征在于包括权利要求1-5中任一项所述的仿生生物胶。
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