CN111905143B - 一种多功能组织粘附晶胶敷料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多功能组织粘附晶胶敷料及其制备方法和应用，以具有促进凝血能力的含有氨基的多糖及多糖衍生物为基础材料，以多巴胺氧化聚合形成的聚多巴胺对晶胶体系中的含有氨基的多糖及多糖衍生物进行交联，不仅可以进一步增强晶胶的止血与促进伤口愈合性能，而且赋予了晶胶良好的抗氧化及光热属性。所述止血胶带具有良好的生物相容性、抗菌、抗氧化及组织粘附等性能，且具有比医用纱布及明胶海绵更好的血细胞和血小板粘附，富集、活化和凝血能力。适用于多种不同类型的人体伤口止血。

Description

一种多功能组织粘附晶胶敷料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种多功能组织粘附晶胶敷料及其制备方法和应用。
背景技术
严重创伤的出血控制仍然是临床上的全球性问题，无法控制性出血在战场上，日常生活的紧急情况中，甚至在医院环境中都会极大程度的增加病人的死亡风险，如今在全球范围内每年都会有580万人因出血无法控制而死亡。传统且广泛使用的止血材料，包括纱布，明胶海绵和绷带，可以通过按压或包扎伤口部位来封堵伤口达到快速止血的目的。但是在无法按压的情况下其止血能力被极度削弱。因此，它们不适用于不便于按压或包扎的伤口的止血，如不规则长条状伤口等。且上述止血材料也不适用于手术过程中脆弱内脏的大量止血，因为过度的按压可能会造成内脏损伤，引起继发性伤害。此外，使用上述止血材料按压或者包扎伤口时会给患者带来极大的痛苦。因此，设计一种无需按压的快速止血材料仍然是止血领域的迫切需求，在适用于更多类型伤口的同时还可以减轻患者痛苦。
现有的晶胶具有良好的机械性能和相互连接的大孔结构，可以吸收从伤口处涌出的大量血液，且其大孔结构具有过滤富集血细胞和血小板进而促进凝血的能力，这使得晶胶在止血领域具有巨大的应用潜力。此外，晶胶上述的优异结构可以在吸收伤口渗出液、维持伤口湿润环境、避免外界异物侵入伤口的同时，还具有优异的氧气透过性，使得晶胶具有促进伤口愈合的巨大潜力，能够适用于无需按压的快速止血。但是晶胶的组织粘附性较差，不能很好的封堵伤口。
组织粘合剂可以通过粘合的方法封堵伤口以达到止血的目的，因此组织粘合剂为无需按压的止血方法提供了一种良好的途径。研究人员已经研发了多种新型的组织粘合止血剂，例如组织粘合纳米颗粒、组织粘合水凝胶和组织粘附海绵。然而上述组织粘合止血剂的机械性能较差，止血后难以彻底移除，该缺点限制了其在临床上的应用。
综上所述，亟需开发一种组织粘附性较好的晶胶止血材料，以克服上述问题。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种多功能组织粘附晶胶敷料及其制备方法和应用，以解决现有的晶胶止血材料组织粘附性差的技术问题。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种多功能组织粘附晶胶敷料的制备方法，包括如下步骤：
S1：分别配制高碘酸钠、多巴胺及多糖的储备溶液，并将上述三种储备溶液置于低温条件下预冷备用，所述的多糖包括氨基的多糖及多糖衍生物；
S2：将多糖溶液与多巴胺、高碘酸钠溶液混合，得到晶胶前体，多巴胺与高碘酸钠的摩尔比为1：1；所述晶胶前体中多糖溶液的质量百分数为2.0％～4.0％；
S3：将晶胶前体倒入模具中，密封之后将盛有晶胶前体的模具在-80～-20℃的条件下静置36～48h，经过解冻、透析和冷冻干燥，得到多功能组织粘附晶胶敷料。
优选地，S2所述的晶胶前体的制备过程是，首先将多巴胺溶液与多糖溶液混合得到混合溶液，再向混合溶液中加入高碘酸钠溶液进行搅拌混合，搅拌至溶液中无胶状结块为止。
优选地，所述多糖溶液由季铵化壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、氨基化壳聚糖、氨基化透明质酸和氨基化海藻酸钠中的任意一种或多种混合制备而成。
优选地，S3所述的冷却是将盛有晶胶前体的模具浸渍于-20℃的冰乙醇溶液中进行的。
优选地，所述透析是在去离子水中进行，透析时间为1～3天。
一种多功能组织粘附晶胶敷料，所述多功能组织粘附晶胶敷料具有原始态和压缩态两种形态；在原始态时为相互连通的多孔海绵状结构，孔径为25～70μm；在压缩态时为多孔网络结构，网络结构表面的孔呈闭合状态。
多功能组织粘附晶胶敷料在制备止血和伤口愈合敷料中的应用。
一种制备止血胶带的方法，是基于多功能组织粘附晶胶敷料制备的，首先将多功能组织粘附晶胶敷料压缩成片状，之后卷曲成胶带状，得到止血胶带。
止血胶带在抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌中的应用。
止血胶带在伤口愈合领域中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种多功能组织粘附晶胶敷料的制备方法，首先，含有氨基的多糖及多糖衍生物均具有极佳的生物相容性和生物可降解性，且含有氨基的多糖及多糖衍生物上的氨基可以为晶胶材料提供良好的组织粘附性、血小板及血细胞粘附及激活性能，可以通过富集血细胞血小板，激活血细胞及血小板的激活凝血系统以促进止血。其次，因为PDA还具有出色的抗氧化、止血、光热及促进凝血的能力。在多功能组织粘附晶胶敷料中引入了多巴胺(DA)和高碘酸钠，高碘酸钠能够使多巴胺氧化聚合形成聚多巴胺(PDA)，从而进一步提升晶胶敷料的粘附性。在本发明的制备方法中，以具有促进凝血能力的含有氨基的多糖及多糖衍生物为基础材料，以多巴胺(DA)氧化聚合形成的聚多巴胺(PDA)对晶胶体系中含有氨基的多糖及多糖衍生物进行交联聚合，反应生成的晶胶敷料具有很好的组织粘附性，能够解决现有的晶胶止血材料组织粘附性差的技术问题。且因为本发明制备的晶胶敷料中添加有多巴胺和高碘酸钠，高碘酸钠氧化后的聚多巴胺具有良好的抗氧化性及光热属性，使得制备的晶胶敷料对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌具有较好的抑制作用。对该晶胶敷料进行力学性能测试发现，通过改变PDA含量，能够调节多功能组织粘附晶胶敷料的机械强度。本发明的制备方法采用廉价易得的含有氨基的多糖及多糖衍生物为原料，并且以生物相容性好的聚多巴胺为交联剂，对人体无毒，生产过程也不会产生环境污染；本发明的制备方法步骤简单，反应条件温和，对仪器设备的要求低，流程易于操作，该制备方法能够实现工业化生产。
本发明公开了一种多功能组织粘附晶胶敷料，是通过上述制备方法制备得到的，该多功能组织粘附晶胶敷料具有良好的止血和促进伤口愈合的性能，也具有较好的抗氧化性和光热属性。对本发明制备的晶胶进行形貌表征，发现多功能组织粘附晶胶敷料具有原始态和压缩态两种形态；在原始态时为相互连通的多孔海绵状结构，孔径为25～70μm；在压缩态时为多孔网络结构，网络结构表面的孔呈闭合状态。该结构使得晶胶敷料在快速吸收血液的同时，能够浓缩血液，粘附富集激活红细胞和血小板，进而促进凝血，进一步达到最终止血的目的，适用于各种手术切口和日常创伤的快速止血，能够用于制备止血和伤口愈合敷料。
本发明还公开了一种止血胶带，是基于多功能组织粘附晶胶敷料制备而成的，通过将多功能组织粘附晶胶敷料压缩成片状，再卷曲成胶带状，从而得到止血胶带。该止血胶带与多功能组织粘附晶胶敷料一样，具有较好的机械强度和较高的结构稳定性，优异的组织粘附性，良好的抗菌及抗氧化性，出色的凝血及红细胞和血小板粘附、富集和激活能力，为促进伤口止血及愈合提供了良好的机械性能及生物活性。利用本发明制备的止血胶带进行止血性能测试，发现本发明制备的止血胶带无需浸润就能直接使用，具有良好的组织粘附性，可以迅速粘附于伤口表面，达到快速封堵止血的效果。
本发明制备的止血胶带具有吸收伤口渗出液、维持伤口湿润环境、避免外界异物侵入、优异的氧气透过性、抗菌及抗氧化性能，使得止血胶带在伤口部位完成止血后，能够进一步促进伤口愈合。通过溶血实验结果可知，本发明制备的止血胶带具有良好的血液、细胞及体内生物相容性，同时还具有优异的自由基清除及抗菌能力，使得本发明制备的止血胶带具有比医用纱布及明胶止血海绵更佳的凝血能力和更好的红细胞和血小板粘附、富集和激活的能力。这些性能使得本发明制备的止血胶带在伤口愈合领域有着良好的应用前景。
附图说明
图1(a)是实施例1中基于季铵化壳聚糖(QCS)与聚多巴胺(PDA)合成的多功能组织粘附晶胶敷料(QCS/PDA)的原始态、压缩态及吸水态的微观形态以及孔径大小，比例尺:300μm；
图1(b)是QCS/PDA多功能组织粘附晶胶敷料的孔径大小分布结果；
图2是QCS/PDA止血胶带用于组织止血的溶胀率统计，*P<0.05，**P<0.01；
图3是QCS/PDA止血胶带的自由基清除能力统计；
图4-1是使用L929细胞直接接触法对QCS/PDA止血胶带的细胞相容性的评价结果；
图4-2是QCS/PDA止血胶带与L929细胞直接接触1天后的细胞死活染色结果，比例尺:200μm,其中，(a)为TCP，(b)为QCS/PDA0.5，(c)为QCS/PDA1.0，(d)为QCS/PDA2.0，(e)为QCS/PDA3.0，(f)为QCS/PDA4.0。
图5(a)是通过大肠杆菌对QCS/PDA止血胶带的体外抗菌活性的评价结果，*P<0.05，**P<0.01；
图5(b)是通过金黄色葡萄球菌对QCS/PDA止血胶带的体外抗菌活性的评价结果，*P<0.05，**P<0.01；
图6(a)是光强度为1.4W/cm2时QCS/PDA止血胶带最高温度上升统计；
图6(b)和图6(c)是NIR光照增强的QCS/PDA止血胶带对大肠杆菌的体外抗菌活性，*P<0.05，**P<0.01；
图6(c)是NIR光照增强的QCS/PDA止血胶带对金黄色葡萄球菌的体外抗菌活性检测，*P<0.05，**P<0.01；
图7-1是QCS/PDA止血胶带的血细胞过滤与富集能力展示，(a)为远离伤口区域的止血胶带放大500倍的SEM图，比例尺:40μm；(b)为远离伤口区域的止血胶带放大1000倍的SEM图，比例尺:20μm；(c)为靠近伤口区域的止血胶带放大500倍的SEM图，比例尺:40μm；(d)为靠近伤口区域的止血胶带放大1000倍的SEM图，比例尺:20μm。
图7-2是QCS/PDA止血胶带的血小板和红细胞粘附，富集及激活能力展示，比例尺:30μm；
图8是QCS/PDA2.0止血胶带的快速及30min组织粘附能力及与CS/PDA2.0晶胶的对比结果，*P<0.05，**P<0.01；
图9是QCS/PDA2.0止血胶带的可完全移除能力展示；
图10是QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵促进伤口闭合能力的对比展示结果图；
图11是QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵促进伤口闭合的各时间点(0，5，10和15天)的伤口面积统计结果图；
图12是QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵促进伤口愈合的各时间点(0，5，10和15天)的伤口部位的组织切片结果图；
图13是附图12中15天各组伤口的肉芽组织厚度统计结果图；
图14是QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵促进伤口愈合的各时间点(0，5，10和15天)的伤口区域羟脯氨酸(胶原蛋白)的含量检测结果图；
图15为本发明中止血胶带的应用过程示意图，图中，a为伤口，b为本发明制备的止血胶带。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细描述，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
制备多功能组织粘附晶胶敷料：
S1：将季铵化壳聚糖(QCS)溶解在去离子水中来制备质量百分数为2.5％的QCS母液；
将多巴胺(DA)溶解在去离子水中来制备质量百分数为18％的DA母液；
将高碘酸钠(NaIO4，Sigma-Aldrich)溶解在去离子水中来制备质量百分数为6.768％的NaIO4母液；
将上述QCS母液，DA母液和NaIO4母液放置在0℃的冰水浴中静置1-2h，充分预冷。
S2：准备5个烧杯，向每个烧杯中均加入16mL的预冷后的QCS母液，将预冷好的DA母液分别取0.056mL，0.111mL，0.222mL，0.333mL和0.444mL，分别加入到上述5个烧杯中。完全混匀后，按照上述顺序向5个烧杯中分别加入0.168mL，0.333mL，0.666mL，0.999mL和1.332mL的NaIO4母液(DA与NaIO4的摩尔比为1:1)，再分别向上述5个烧杯中加入3.783mL，3.556mL，3.112mL，2.666mL和2.222mL预冷好的的去离子水，之后立即将混合溶液快速混合均匀，得到晶胶前体；
S3：随后立即将晶胶前体快速倒入密封的长条状模具中，并置于-20℃条件下进行低温聚合反应，然后将其置于37℃水浴中进行解冻后，室温下置于去离子水中透析72h，之后进行冷冻干燥，即得到含有0.5，1.0，2.0，3.0和4.0mg/mL PDA的多功能组织粘附晶胶敷料，所述多功能组织粘附晶胶敷料中的QCS的质量百分数为2.0％。根据PDA的含量将其分别命名为QCS/PDA0.5，QCS/PDA1.0，QCS/PDA2.0，QCS/PDA3.0，QCS/PDA4.0。
将上述长条状的多功能组织粘附晶胶敷料压缩成片状后卷曲成胶带状，得到本发明所述的止血胶带。
实施例2
与实施例1不同的是，将S1中的季铵化壳聚糖(QCS)更换为羧甲基壳聚糖(CMCS)。
实施例3
与实施例1不同的是，将S1中的季铵化壳聚糖(QCS)更换为羧乙基壳聚糖(CEC)。
实施例4
与实施例1不同的是，将S1中的季铵化壳聚糖(QCS)更换为氨基化壳聚糖(CSA)。
实施例5
与实施例1不同的是，将S1中的季铵化壳聚糖(QCS)更换为氨基化透明质酸(HAA)。
实施例6
与实施例1不同的是，将S1中的季铵化壳聚糖(QCS)更换为氨基化海藻酸钠(SAA)。
对实施例1中所制备的一系列多功能组织粘附晶胶敷料进行微观形貌表征，结果如图1(a)和1(b)所示，图1(a)为多功能组织粘附晶胶敷料的原始态，压缩态及吸水恢复态的微观形貌，表明本发明制备的多功能组织粘附晶胶敷料具有均匀互通的大孔结构，孔径为25～70μm，为其良好的机械及溶胀性能提供了结构基础。可以通过多功能组织粘附晶胶敷料压缩闭合大孔结构达到极佳的压缩比例，此时，网络结构的孔为封闭状态，通过吸收水或血液，多功能组织粘附晶胶敷料能够快速恢复其原有的互联的大孔结构，该性能为其在吸收血液的同时过滤、富集、粘附血细胞提供结构基础。
图1(b)通过对附图1(a)中多功能组织粘附晶胶敷料的孔径进行统计得出随着PDA含量的增加，多功能组织粘附晶胶敷料的孔径逐渐减小。由该结果可知，晶胶中PDA含量的增加会提升晶胶的交联密度，从而使晶胶的孔径逐渐减小。
基于多功能组织粘附晶胶敷料制备止血胶带，并对止血胶带在组织中的溶胀性能进行测试，测试方法如下：在25℃室温下测试晶胶在去离子水中的溶胀率，首先
称量冷冻干燥后晶胶的原始重量(WO)，然后将晶胶置于去离子水中充分溶胀，最后测量溶胀平衡后晶胶的重量(WW)。晶胶的溶胀率(SR)通过以下公式计算：SR(％)＝(WW-WO)/Wo×100％。
结果如图2所示，该结果表明随着止血胶带中PDA含量的增加，止血胶带的溶胀率有总体降低的趋势。这是因为PDA含量增加，使交联密度增加、晶胶的孔径变小，进而导致止血胶带的吸水能力降低。
将上述止血胶带与只含QCS的晶胶制备的止血胶带QCS/PDA0进行自由基清除率实验，测试方法如下：通过测试晶胶对稳定自由基1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)的清除能力来评价晶胶的抗氧化效率。首先使用组织研磨机将晶胶充分碾碎，随后将定量的晶胶碎片加入到溶解有DPPH(3.0ml，100μM)的乙醇溶液中，并在黑暗处均匀摇晃30分钟。最后使用离心机对上述混合溶液进行离心以除去晶胶碎片，使用紫外可见分光光度仪在528nm处对离心上清液的吸光度进行检查。使用以下公式计算晶胶对DPPH的清除率：
DPPH清除率(％)＝(AB-AH)/AB×100％
其中AB是空白组(DPPH+乙醇)上清液的吸光度，而AH是晶胶组(DPPH+乙醇+晶胶)上清液的吸光度。
结果如图3所示，该结果表明不含PDA的止血胶带无法清除自由基，含有大于0.5mg/mL PDA的一系列止血胶带均具有极佳的自由基清除能力，表明了PDA能够为止血胶带带来良好的抗氧化能力。
对实施例1中制备的一系列止血胶带进行细胞相容性实验，测试方法如下：通过将晶胶与(小鼠成纤维细胞系)L929细胞直接接触测试晶胶的细胞相容性，首先将L929细胞在37℃，5％CO2、100％湿度的条件下在完全培养液中培养，然后将L929细胞以7500个细胞/孔的密度接种在48孔板中，并培养12h。随后将所有直径为8mm的圆柱状晶胶切成5mm长，并通过将其浸入75％的酒精中进行灭菌，然后放置到含有L929细胞的48孔中。在24h内通过阿尔玛蓝染色法
Figure BDA0002543986130000111
测定直接接触晶胶的细胞增殖和活力。具体方法如下：移去48孔板中的完全培养液与晶胶，然后将含有10μL
Figure BDA0002543986130000112
试剂的100μ0完全培养液添加到每个孔中。随后将48孔板在细胞培养箱中培养4h。最后将每个孔中的100μL培养液转移到黑色96孔板(Costar)中，使用酶标仪(Molecular Devices)以560nm作为激发波长及600nm作为发射波长来测量荧光强度。结果如图4-1所示，结果表明，将L929细胞与止血胶带通过接触法共培养1天，3天和5天，所有组之间细胞存活率没有显示出明显差异，表明本发明制备的止血胶带具有极佳的细胞相容性。
对上述实验中与止血胶带共培养1天后的L929细胞进行死活染色实验，测试方法如下：在上述细胞接触实验，将于晶胶直接接触了1、3和5天的L929细胞通过死活染色
Figure BDA0002543986130000113
法对细胞的活性进行检查。具体步骤如下：在48孔板中加入
Figure BDA0002543986130000114
染色剂后抚育5min，除去染色剂后用PBS冲洗三次，然后将48孔板放置到倒置荧光显微镜(IX53，Olympus)下，通过显微镜观察细胞粘附和活力。结果如图4-2所示，结果表明，与正常组相比，与血胶带接触的L929细胞存活率极高，且细胞形态未发生改变，进一步说明了本发明制备的止血胶带具有良好的细胞相容性。
对本发明制得的止血胶带进行抗菌性能检测，测试方法如下：使用金黄色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)和大肠杆菌(E.coli)(ATCC 8739)验证止血胶带的抗菌活性。将直径为8mm的圆柱状晶胶切成3mm长，并用75％的酒精灭菌。然后将晶胶置于24孔板的孔中，并用200μL无菌去离子水浸润。然后将10μL细菌悬浮液(在PBS中，105CFU mL-1)添加到晶胶表面。随后将24孔板在37℃的培养箱中培养4h。最后，向每个孔中添加2ml无菌去离子水以释放存活的细菌，并将悬浮液稀释100倍，然后将10μL稀释液添加至培养皿中，并在37℃下孵育24h。之后，使用菌落形成单位(CFU)评估所有冷冻凝胶的抗菌性能。
将10μL细菌悬浮液(在PBS中，105CFU mL-1)加入到2ml无菌PBS中作为对照组。以下公式用于进一步测量所有样品的细菌杀灭率(BKR)：
BKR(％)＝(BR-BS)/BR×100％,其中BR是对照组的存活细菌数，BS是样本组的存活细菌数。
结果如图5(a)和图5(b)所示，结果表明一系列止血胶带均具有一定的自身抗菌能力，且其抗菌能力随PDA含量的增加而增强。图5(a)中，止血胶带QCS/PDA2.0,QCS/PDA3.0和QCS/PDA4.0对大肠杆菌的杀菌率大于73％，表现出了良好的自身抗菌能力。图5(b)中的金黄色葡萄球菌的抑制结果与图5(a)中大肠杆菌的结果类似，止血胶带的抗菌能力随PDA含量的增加而增强，止血胶带QCS/PDA2.0,QCS/PDA3.0和QCS/PDA4.0对金黄色葡萄球菌表现出了极佳的杀菌作用，其杀菌率均接近100％。
对本发明制得的多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带进行光热性能测试，测试方法如下：用近红外(NIR)激光发射器(发射波长：808nm)评估止血胶带的光热性能。将直径为8mm的圆柱状止血胶带切成5mm长,然后使用通过NIR激光以1.4W/cm2的功率照射晶胶表面10min。通过红外(IR)热像仪记录晶胶表面的温度变化，并绘制时间对温度的变化曲线。结果如图6(a)所示，在环境温度为27℃左右的情况下，NIR照射10分钟(1.4W/cm2)后，当加入到多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带中的PDA浓度从0.5mg/mL增加到1mg/mL2mg/mL、3mg/mL和4mg/mL时，止血胶带上的最高温度从44.8℃上升至54.6℃。该结果表明含有PDA的止血胶带具有优异的光热能力，且其光热能力随PDA含量的增加而增强。图6(b)和图6(c)为止血胶带在体外对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的光热抗菌效果测试，结果显示与QCS/PDA0及QCS/PDA0.5的止血胶带相比，QCS/PDA2.0多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带经过NIR(1.4W/cm2)照射3min就能显著降低上升两种细菌的存活率，5min几乎杀死了大部分的两种细菌，10min可以100％杀死所有的两种细菌。实验结果显示了QCS/PDA2.0止血胶带具有良好的体外光热抗菌性能。
对止血胶带进行血细胞及血小板过滤与富集能力实验，测试方法如下：将用于伤口止血后的止血胶带放置于37℃孵育1h,然后用2.5％的戊二醛在2h内将样品固定。最后，分别使用50％，60％，70％，80％，90％和100％的乙醇溶液在10分钟内使血细胞及血小板脱水。然后将所有样品用去离子水溶液洗涤3次，以除去物理粘附的血细胞和血小板，最后，将样品在室温下风干，并在喷金后通过SEM(FEI Quanta FEG 250)进行观察。结果如图7-1所示，大量的血细胞粘附在止血胶带与伤口接触的底部表面，而止血胶带远离伤口的上层区域仅观察到少量血细胞，该结果表明，本发明制备的止血胶带具有优异的血细胞过滤、富集与粘附能力。图7-2是止血胶带上的血小板和红细胞粘附、富集及激活能力展示结果。结果显示，与空白及对照组医用纱布和明胶止血海绵上少量的红细胞及血小板相比，在所有止血胶带的内部表面上都有大量的血小板及红细胞黏附，且血小板的形状从不规则的独特圆盘状变为球状，红细胞的形态从独特的双凹面圆盘变为不规则带刺圆球状聚集体，表明血小板及红细胞均已被止血胶带激活。此外，随着PDA含量的增加，止血胶带上粘附血小板及红细胞的数量均有所增加，表明了该止血胶带具有极佳的血小板及红细胞粘附、富集与激活能力。
通过肝粘附拉伸试验对QCS/PDA2.0止血胶带的组织粘附能力进行了评估。通过万能试验机(MTS)定量评估了QCS/PDA2.0冷冻凝胶与肝脏之间的粘合强度。将直径为6mm，长度为4cm的圆柱形QCS/PDA2.0晶胶通过压缩沿长度固定得到止血胶带，然后在肝脏的两端表面无压力地覆盖两条晶胶胶带。最后，通过MTS测量冷冻凝胶与肝脏之间的粘合强度。结果如图8所示，与对照组壳聚糖(CS)/PDA2.0的较低的组织粘附能力(4.0kPa)相比，QCS/PDA2.0止血胶带具有极高的快速组织粘附力(24.0kPa)，且在组织表面放置30min后，其组织粘附力进一步上升至50.9kPa，该结果表明本发明制备的止血胶带具有良好的组织粘附能力，为其能够快速粘附封堵伤口提供了基础。
对QCS/PDA2.0止血胶带进行可完全移除能力实验，测试方法如下：通过从大鼠皮肤表面去除止血胶带来评估胶带的可完全移除能力。将直径为6mm，长度为4cm的圆柱形QCS/PDA2.0晶胶通过压缩沿长度固定得到止血胶带，然后将止血胶带无压力地覆盖在大鼠皮肤表面并静置30min。最后，用镊子从皮肤表面去除止血胶带。结果如图9所示，表明由于止血胶带具有极佳的机械性能，在粘附到组织上后，止血胶带可以从组织表面彻底移除而不对组织表面产生继发性损伤，为止血后的伤口处理提供了便利。
通过小鼠的全层皮肤缺损模型实验对QCS/PDA2.0止血胶带促进伤口愈合的能力进行了评价，实验方法如下：通过使用5～6周龄、体重30～40g的雌性昆明小鼠的全厚度皮肤缺损模型评估止血胶带促进伤口愈合的能力。实验被分成三组，包括对照组，壳聚糖海绵组和QCS/PDA2.0止血胶带组，每组15只小鼠。在所有小鼠适应实验环境7天后，通过腹膜注射10％水合氯醛(3mL/kg)对小鼠进行麻醉，然后将小鼠背部的毛发去除。随后使用打孔器在小鼠背部制造一个7mm直径的全层皮肤缺损圆形伤口。在去除伤口皮肤后，对照伤口用市售薄膜敷料(TegadermTM薄膜)进行包扎，实验组伤口用QCS/PDA2.0止血胶带处理，整个手术过程中所有操作均在无菌条件下进行。
在手术后的第5、10和15天，每组取出5只小鼠收集伤口周围的所有组织，并在分析前保存在-80℃。通过伤口面积监测，组织形态学测定和胶原含量检测来评估伤口的再生过程。为了监测伤口面积，在第5、10和15天，对每组小鼠腹膜注射水合氯醛(0.3mg/kg)进行标准麻醉。然后通过在绘图纸上描绘伤口边界来测量伤口面积。
使用以下公式计算伤口收缩率(％)：
伤口收缩率＝(面积(0天)-面积(n天))/(面积(0天))×100％，
其中，“n”代表5天10天和15天。
QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵促进伤口闭合能力的对比实验结果如图10所示，由图10中的结果可以看出，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)的伤口相比，壳聚糖海绵及QCS/PDA2.0多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带组的伤口闭合速度更快。
将QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵进行促进伤口愈合实验，采集各时间点(0，5，10和15天)的伤口面积，结果如图11所示，结果表明，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵组的伤口相比，QCS/PDA2.0止血胶带组在第5和第10天的伤口闭合速度更快。
将QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵进行促进伤口愈合实验，采集各时间点(0，5，10和15天)的伤口部位的组织切片。结果如图12所示，结果表明，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵的伤口的内部组织愈合情况相比，QCS/PDA2.0止血胶带组的伤口内部组织愈合速度更快。QCS/PDA2.0止血胶带组的伤口在第5天已经形成了完整的再生上皮组织，而在壳聚糖海绵组中，伤口边缘仅有少量的上皮组织，至于TegadermTM薄膜组，在伤口区域未发现再生上皮组织。在TegadermTM薄膜组治疗10天后，某些区域仍未形成再生上皮组织，壳聚糖海绵组的伤口已形成完整的上皮组织。对于QCS/PDA2.0止血胶带组，上皮和真皮的基本结构更为完整，甚至形成了几个毛囊，表明伤口愈合过程最快。第15天，QCS/PDA2.0止血胶带组伤口几乎完全愈合，毛囊更多，结缔组织重塑和排列出色，结构更规则，表明其具有更快的伤口愈合速度。
对附图12中15天各组伤口的肉芽组织厚度进行统计，结果如图13所示，由图13可以看出，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵的伤口相比，QCS/PDA2.0止血胶带组的伤口具有更厚的肉芽组织，进一步表明其具有更快的伤口愈合速度。
对QCS/PDA2.0止血胶带与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵进行促进伤口愈合实验中，采集各时间点(0，5，10和15天)的伤口区域羟脯氨酸(胶原蛋白)含量，结果如图14所示，由图14可以看出，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵的伤口相比，QCS/PDA2.0止血胶带组的伤口在第10天具有更多的胶原蛋白沉积，再次表明本发明制备的止血胶带具有更快的伤口愈合速度。
对本发明制得的止血胶带进行体外溶血实验，结果如表1所示。
表1溶血实验结果统计
Figure BDA0002543986130000171
备注：磷酸缓冲盐溶液(PBS)溶血率：0％,0.1％聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)溶血率：100％。
将阳性组(0.1％TritonX-100)的溶血率设定为100％时，PBS的溶血率设定为0％时，虽然QCS/PDA止血胶带的溶血率随其浓度上升有轻微的上升趋势，但当其浓度高达5000μg/mL，所有止血胶带的溶血率仍然均小于2％，该结果证明了本发明制备的止血胶带具有良好的血液相容性。
对止血胶带进行凝血能力实验，评价结果如表2所示。
表2凝血实验结果统计
Figure BDA0002543986130000172
Figure BDA0002543986130000181
备注：凝血指数(％)越小说明血液的凝固程度越高。
该结果表明，与空白及医用纱布和明胶海绵对照组相比，所有多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带在30到150s的每个时间点都具有更低的血液凝固指数(BCI)，表明所有多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带具有优异的促进血液凝固的能力。
利用本发明方法制备的止血胶带，将其应用于止血和促进伤口愈合领域，应用的具体过程参见图15。首先在创伤发生后，在伤口a处粘贴一段本发明制备的止血胶带b。因为止血胶带具有极佳的组织粘附性，可以使其迅速粘合于伤口周围的组织，通过封堵伤口迅速初步止血。此外止血胶带具有优异的血细胞和血小板粘附、富集、活化和凝血能力，能够促进血液凝固，进一步达到止血的目的。达到止血目的后，多功能组织粘附晶胶敷料止血胶带的抗菌，抗氧化等性能能够进一步促进伤口愈合。
将本发明制备的止血胶带应用于多种模型中进行止血性能研究：空白组的伤口不经任何处理；对照组使用预先称重的医用纱布、医用明胶海绵按压伤口；实验组在无压力的情况下用预先称重的止血胶带覆盖伤口。观察伤口的出血情况，至5秒不见渗血时停止计时，得到出血时间和出血量，具体操作和实验结果参见下述应用例。
应用例1：小鼠断尾模型
将小鼠(昆明，雌性，5-6周，32-38g)随机分为八组，每组包含12只小鼠。随后用10wt％的水合氯醛(注射剂量为3mL/kg)麻醉所有小鼠，并将小鼠固定在外科软木板上，然后，用手术刀将所有小鼠的尾巴切成一半的长度，切割后，将小鼠的尾巴自由放置，以确保血液正常流出。然后进行止血性能研究，结果如表3所示。
表3小鼠断尾模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000191
应用例2：小鼠肝脏刺伤模型
将小鼠(昆明，雌性，5-6周，32-38g)随机分为八组，每组包含12只小鼠。随后用10wt％的水合氯醛(注射剂量为3mL/kg)麻醉所有小鼠，并将小鼠固定在倾斜约30°的外科软木板上，通过腹部切口暴露小鼠的肝脏，并小心除去肝脏周围的组织液以减少误差。然后将预先称重的石蜡膜滤纸置于肝脏下方，用一块16G的针头刺伤肝脏，引起肝脏出血(每次刺入肝脏的位置角度及针头长度均尽可能相同)，将小鼠的肝脏自由放置，以确保血液正常流出。结果如表4所示。
表4小鼠肝脏刺伤模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000192
应用例3：标准大鼠肝脏划伤模型
将大鼠(SD，雌性，180-200g)随机分成八组，每组包含8只大鼠。通过注射10wt％的水合氯醛(注射剂量为3ml/kg)麻醉大鼠，并固定在倾斜约30°的外科软木板上，通过腹部切口暴露大鼠的肝脏，并小心除去肝脏周围的组织液以减少误差。然后将预先称重的石蜡膜滤纸置于肝脏下方，用手术刀在肝脏上切出一条8mm的伤口(每次切入肝脏的位置，角度及深度均尽可能相同)，将大鼠的肝脏自由放置，以确保血液正常流出。结果如表5所示。
表5标准大鼠肝脏划伤模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000201
应用例4：标准兔子肝脏环状伤口模型
将新西兰白兔(雄性，1.8-2.0kg)随机分成八组，每组包含8只兔子。通过注射10wt％的水合氯醛(注射剂量为5ml/kg)麻醉兔子，并固定在倾斜约30°的外科软木板上。通过腹部切口暴露兔子的肝脏，并小心除去肝脏周围的组织液以减少误差。然后将预先称重的石蜡膜滤纸置于肝脏下方。然后，将塑料圆盘(d＝10mm)粘合到肝脏表面，并用手术刀片切除该区域(每次圆盘粘贴的位置，手术刀片切除的伤口大小及深度均尽可能相同)，创建标准化的圆形肝脏撕裂伤。将兔子的肝脏自由放置，以确保血液正常流出。结果如表6所示。
表6标准兔子肝脏环状伤口模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000202
应用例5：猪皮肤撕裂模型
将York猪(雌性，约50kg)固定在手术台上，并使用带有异氟烷的动物麻醉机对所有猪进行麻醉。用手术刀将猪皮肤上切出直径为2cm的圆形伤口。切割后，将猪的皮肤自由放置以确保血液正常释放。结果如表7所示。
表7猪皮肤撕裂模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000203
备注：每组包含6个伤口
应用例6：标准兔子肝脏环状伤口凝血障碍模型
将新西兰白兔(雄性，1.8-2.0kg)随机分成八组，每组包含8只兔子。通过注射10wt％的水合氯醛(注射剂量为5ml/kg)麻醉兔子，并固定在倾斜约30°的外科软木板上。随后在超声的帮助下将利伐沙班溶液(2mg/mL)溶解于在PEG400和水(5：5，v/v)的混合物中，然后静脉内注射给予兔子所需量的利伐沙班溶液(300μg/kg)。3分钟后通过腹部切口暴露兔子的肝脏，并小心除去肝脏周围的组织液以减少误差。然后将预先称重的石蜡膜滤纸置于肝脏下方。然后，将塑料圆盘(d＝10mm)粘合到肝脏表面，并用手术刀片切除该区域(每次圆盘粘贴的位置，手术刀片切除的伤口大小及深度均尽可能相同)，创建标准化的圆形肝脏撕裂伤。将兔子的肝脏自由放置，以确保血液正常流出。结果如表8所示。
表8标准兔子肝脏环状伤口凝血障碍模型止血实验结果
Figure BDA0002543986130000211
由上述止血性能结果可知，与医用纱布及医用明胶海绵相比，使用本发明制备的止血胶带后，出血量少且止血时间短，即该止血胶带能够在更短的时间内达到止血的目的，并且凝血效果好，创伤表面的流血量少。其中QCS/PDA2.0，QCS/PDA3.0止血胶带表现出更少的出血量，说明本发明PDA含量的增加，能够使基于多功能组织粘附晶胶敷料制备的止血胶带的止血性能增加。
综上所述，通过本发明方法制备的多功能组织粘附晶胶敷料具有均匀互通的大孔结构，较高且稳定的机械强度与极佳的溶胀能力，与商用伤口薄膜敷料(TegadermTM)及壳聚糖海绵相比，基于多功能组织粘附晶胶敷料制备的止血胶带可以更好的促进伤口愈合。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种多功能组织粘附晶胶敷料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：分别配制高碘酸钠、多巴胺及多糖的储备溶液，并将上述三种储备溶液置于低温条件下预冷备用，所述的多糖包括氨基的多糖及多糖衍生物；
S2：将多糖溶液与多巴胺、高碘酸钠溶液混合，得到晶胶前体，多巴胺与高碘酸钠的摩尔比为1：1；所述晶胶前体中多糖溶液的质量百分数为2.0％～4.0％；
S3：将晶胶前体倒入模具中，密封之后将盛有晶胶前体的模具在-80～-20℃的条件下静置36～48h，经过解冻、透析和冷冻干燥，得到多功能组织粘附晶胶敷料；
S2所述的晶胶前体的制备过程是，首先将多巴胺溶液与多糖溶液混合得到混合溶液，再向混合溶液中加入高碘酸钠溶液进行搅拌混合，搅拌至溶液中无胶状结块为止；
所述多糖溶液由季铵化壳聚糖、羧甲基壳聚糖、羧乙基壳聚糖、氨基化壳聚糖、氨基化透明质酸和氨基化海藻酸钠中的任意一种或多种混合制备而成；
S3所述的静置是将盛有晶胶前体的模具浸渍于冰乙醇溶液中进行的。
2.根据权利要求1所述的一种多功能组织粘附晶胶敷料的制备方法，其特征在于，所述透析是在去离子水中进行，透析时间为1～3天。
3.一种采用权利要求1～2任意一项所述制备方法制备得到的多功能组织粘附晶胶敷料，其特征在于，所述多功能组织粘附晶胶敷料具有原始态和压缩态两种形态；在原始态时为相互连通的多孔海绵状结构，孔径为25～70μm；在压缩态时为多孔网络结构，网络结构表面的孔呈闭合状态。
4.权利要求3所述的多功能组织粘附晶胶敷料在制备止血和伤口愈合敷料中的应用。
5.一种基于权利要求3所述的多功能组织粘附晶胶敷料制备止血胶带的方法，其特征在于，首先将多功能组织粘附晶胶敷料压缩成片状，之后卷曲成胶带状，得到止血胶带。
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