CN111135338A - 一种止血凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种止血凝胶及其制备方法，属于医药技术领域，该止血凝胶按重量百分比计，包括如下组份：5‑羟色胺改性壳聚糖1‑2％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料2‑25％，余量为水。该止血凝胶以5‑羟色胺改性壳聚糖作为活性成分，特别的以5‑羟色胺改性O‑羧基化壳聚糖为活性成分，利用5‑羟色胺氧化中间体中的二酮与蛋白质中的胺基之间的希夫碱反应形成亚胺，从而有助于5‑羟色胺改性O‑羧基化壳聚糖对组织的粘附，使得该止血凝胶可以紧密粘附在组织表面，形成一个薄并且稳定的水凝胶层，从而发挥止血作用。此外，该止血凝胶能够在组织表面上发挥抗生物污染作用。该止血凝胶制备工艺简单易操作，成本低，适合规模化生产。

Description

一种止血凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种止血凝胶及其制备方法。
背景技术
手术、手术治疗伤口和创伤性损伤时对于出血的控制是非常重要的，出于止血的需要，促进了各种止血剂的开发和实际应用。
虽然临床上已经使用了几种已建立的药物，包括止血密封剂和止血用组织粘合剂，但仍存在毒性和止血性能不理想的问题。例如，商业上可用的合成剂，如生物胶(以戊二醛交联的白蛋白基化合物)可能引起细胞毒性效应，包括受限制的组织生长、神经功能障碍和由于未反应的戊二醛引起的突变。除了生物相容性的问题，纤维蛋白制剂需要与血液作为纤维蛋白原的来源接触，以发挥其止血功能，因此它们的止血效力取决于每个患者的凝血系统。除此之外，如果去除纤维蛋白的纤溶系统，则不能正常工作，治疗后残留的纤维蛋白凝块可能会引起异常的组织粘连或组织纤维化。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种止血凝胶；目的之二在于提供一种止血凝胶的制备方法。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、一种止血凝胶，按重量百分比计，所述止血凝胶包括如下组份：5-羟色胺改性壳聚糖1-2％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料2-25％，余量为水。
优选的，所述5-羟色胺改性壳聚糖中的壳聚糖为O-羧甲基壳聚糖。
优选的，所述5-羟色胺改性壳聚糖按如下方法制备：
A、向壳聚糖乙酸溶液中加入NaOH溶液，混匀后静置碱化2-3h，然后加入氯乙酸，再次混匀后室温下静置反应3-5h，最后调pH至中性，以乙醇抽滤洗涤后取固相，制得O-羧基化壳聚糖；
B、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中后加入步骤A中制备的O-羧基化壳聚糖，调pH至4.5-6后静置活化1-2h，然后再调pH至7-8后加入5-羟色胺，室温下静置反应12-24h，最后经透析，制得5-羟色胺改性壳聚糖。
优选的，步骤A中，所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量分数为0.13-0.33％，乙酸的质量分数为1-1.5％；所述NaOH溶液中NaOH的质量分数为50％；所述氯乙酸的浓度为4M；所述壳聚糖乙酸溶液、NaOH溶液和氯乙酸的体积比为15-25:25-30:65-70。
优选的，步骤B中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和O-羧基化壳聚糖的质量比2:1:3；所述O-羧基化壳聚糖和5-羟色胺的质量比为1:1-3。
优选的，所述透析时使用的透析袋的截留分子量为1KD。
优选的，所述辅料包括增稠剂、保湿剂、润肤剂和防腐剂。
优选的，所述增稠剂占所述止血凝胶总重量的0.1-3％；所述保湿剂占所述止血凝胶总重量的1-10％；所述润肤剂占所述止血凝胶总重量的1-10％；所述防腐剂占所述止血凝胶总重量的0.01-2％。
优选的，所述增稠剂为海藻酸钠、透明质酸钠、卡波姆-940或吐温-80中的至少一种；所述保湿剂为尿素、丙三醇、甘油、1，3-丁二醇、凡士林、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇或乳酸钠中的至少一种；所述润肤剂为辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、可可脂、橄榄油、鳕鱼肝油、杏仁油、棕榈油、乙氧基化甘油酯、脂肪酸、脂肪酸烷基酯、脂肪酸烯基酯、脂肪醇、脂肪醇醚、羊毛脂或羊毛脂衍生物中的至少一种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇或山梨醇中的至少一种。
2、所述的一种止血凝胶的制备方法，所述方法如下：
(1)根据所述止血凝胶中各组分的重量百分比，称取5-羟色胺改性壳聚糖、皮肤外用制剂中可以接受的辅料和水；
(2)将5-羟色胺改性壳聚糖溶解在乙酸溶液中，得到5-羟色胺改性壳聚糖乙酸溶液；将皮肤外用制剂中可以接受的辅料溶于水中，获得辅料溶液；向所述辅料溶液中加入所述5-羟色胺改性壳聚糖乙酸溶液，混匀后于40-45℃下以15-30rpm的速度搅拌至混合液呈透明状，然后去除气泡，制得止血凝胶。
优选的，步骤(2)中，所述乙酸溶液中乙酸的质量分数为1-1.5％。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种止血凝胶及其制备方法，其中以5-羟色胺改性壳聚糖作为活性成分，特别的以5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖为活性成分，利用5-羟色胺氧化中间体中的二酮与蛋白质中的胺基之间的希夫碱反应形成亚胺，从而有助于5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖对组织的粘附，使得以5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖为活性成分的止血凝胶可以紧密粘附在组织表面，形成一个薄并且稳定的水凝胶层，从而发挥止血作用。此外，由于O-羧基化壳聚糖具有较强的负电荷，能与水发生强烈的相互作用，使得以5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖为活性成分的止血凝胶可以进一步抵抗蛋白质吸附和细胞粘附，使形成的水凝胶层能够在组织表面上发挥抗生物污染作用。上述特性还能使该止血凝胶止血后，防止再次出血和受损部位的异常组织粘连。该止血凝胶制备工艺简单易操作，成本低，适合规模化生产。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1为实施例1至实施例3中制备的止血凝胶体外释放率测试结果图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1
一种止血凝胶，按重量百分比计，该止血凝胶包括如下组份：5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖1％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂[吐温-80 1％、卡波姆-940 1％]、保湿剂[尿素3％]、润肤剂[肉豆蔻酸异丙酯10％]、防腐剂[对羟基苯甲酸甲酯0.1％])15.1％，余量为纯化水。该止血凝胶按如下方法制备：
(1)向壳聚糖乙酸溶液中加入NaOH溶液，混匀后静置碱化3h，然后加入氯乙酸，再次混匀后室温下静置反应4h，最后调pH至中性，以乙醇抽滤洗涤后取固相，制得O-羧基化壳聚糖；其中，壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量分数为0.2％，乙酸的质量分数为1.2％，NaOH溶液中NaOH的质量分数为50％，氯乙酸的浓度为4M，壳聚糖乙酸溶液、NaOH溶液和氯乙酸的体积比为15:25:70；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中后加入步骤A中制备的O-羧基化壳聚糖，调pH至5后静置活化1.5h，然后再调pH至7.5后加入5-羟色胺，室温下静置反应24h，最后经截留分子量为1KD的透析袋透析，制得5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖；其中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和O-羧基化壳聚糖的质量比2:1:3，O-羧基化壳聚糖和5-羟色胺的质量比为1:2；
(3)根据上述止血凝胶中各组分的重量百分比，称取步骤(2)中制备的5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂[吐温-80、卡波姆-940]、保湿剂[尿素]、润肤剂[肉豆蔻酸异丙酯]、防腐剂[对羟基苯甲酸甲酯])和纯化水；
(4)将5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖溶解在乙酸质量分数为1.2％的乙酸溶液中，得到5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液；将吐温-80、卡波姆-940、尿素、肉豆蔻酸异丙酯和对羟基苯甲酸甲酯溶于纯化水中，获得辅料溶液；向辅料溶液中加入5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液，混匀后于40℃下以30rpm的速度搅拌至混合液呈透明状，停止加热、搅拌，去除气泡，制得止血凝胶。
实施例2
一种止血凝胶，按重量百分比计，该止血凝胶包括如下组份：5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖2％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂[海藻酸钠3％]、保湿剂[凡士林2％]、润肤剂[辛酸癸酸甘油三酯8％]、防腐剂[山梨醇0.1％])13.1％，余量为纯化水。该止血凝胶按如下方法制备：
(1)向壳聚糖乙酸溶液中加入NaOH溶液，混匀后静置碱化2.5h，然后加入氯乙酸，再次混匀后室温下静置反应5h，最后调pH至中性，以乙醇抽滤洗涤后取固相，制得O-羧基化壳聚糖；其中，壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量分数为0.13％，乙酸的质量分数为1％，NaOH溶液中NaOH的质量分数为50％，氯乙酸的浓度为4M，壳聚糖乙酸溶液、NaOH溶液和氯乙酸的体积比为25:27:65；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中后加入步骤A中制备的O-羧基化壳聚糖，调pH至4.5后静置活化1h，然后再调pH至7后加入5-羟色胺，室温下静置反应12h，最后经截留分子量为1KD的透析袋透析，制得5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖；其中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和O-羧基化壳聚糖的质量比2:1:3，O-羧基化壳聚糖和5-羟色胺的质量比为1:1；
(3)根据上述止血凝胶中各组分的重量百分比，称取步骤(2)中制备的5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂[海藻酸钠]、保湿剂[凡士林]、润肤剂[辛酸癸酸甘油三酯]、防腐剂[山梨醇])和纯化水；
(4)将5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖溶解在乙酸质量分数为1％的乙酸溶液中，得到5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液；将海藻酸钠、凡士林、辛酸癸酸甘油三酯和山梨醇溶于纯化水中，获得辅料溶液；向辅料溶液中加入5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液，混匀后于45℃下以15rpm的速度搅拌至混合液呈透明状，停止加热、搅拌，去除气泡，制得止血凝胶。
实施例3
一种止血凝胶，按重量百分比计，该止血凝胶包括如下组份：5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖1.5％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂兼保湿剂[透明质酸钠5％]、保湿剂[甘油2％]、润肤剂[肉豆蔻酸异丙酯3％、辛酸癸酸甘油三酯5％]、防腐剂[对羟基苯甲酸甲酯0.1％])15.1％，余量为纯化水。该止血凝胶按如下方法制备：
(1)向壳聚糖乙酸溶液中加入NaOH溶液，混匀后静置碱化2h，然后加入氯乙酸，再次混匀后室温下静置反应3h，最后调pH至中性，以乙醇抽滤洗涤后取固相，制得O-羧基化壳聚糖；其中，壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量分数为0.33％，乙酸的质量分数为1.5％，NaOH溶液中NaOH的质量分数为50％，氯乙酸的浓度为4M，壳聚糖乙酸溶液、NaOH溶液和氯乙酸的体积比为20:30:68；
(2)将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中后加入步骤A中制备的O-羧基化壳聚糖，调pH至6后静置活化2h，然后再调pH至8后加入5-羟色胺，室温下静置反应20h，最后经截留分子量为1KD的透析袋透析，制得5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖；其中，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和O-羧基化壳聚糖的质量比2:1:3，O-羧基化壳聚糖和5-羟色胺的质量比为1:3；
(3)根据上述止血凝胶中各组分的重量百分比，称取步骤(2)中制备的5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖、皮肤外用制剂中可以接受的辅料(增稠剂兼保湿剂[透明质酸钠]、保湿剂[甘油]、润肤剂[肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯]、防腐剂[对羟基苯甲酸甲酯])和纯化水；
(4)将5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖溶解在乙酸质量分数为1.5％的乙酸溶液中，得到5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液；将透明质酸钠、甘油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油三酯和对羟基苯甲酸甲酯溶于纯化水中，获得辅料溶液；向辅料溶液中加入5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖乙酸溶液，混匀后于42℃下以25rpm的速度搅拌至混合液呈透明状，停止加热、搅拌，去除气泡，制得止血凝胶。
对比实施例
与实施例1的区别在于，将5-羟色胺改性O-羧基化壳聚糖替换为O-羧基化壳聚糖，制得止血凝胶。
实施例4
实施例1至3中制备的止血凝胶体外释放率测试
将血管内皮生长因子分别加入实施例1至3中制备的止血凝胶中，获得三个测试样，均按如下方法测试实施例1至3中制备的止血凝胶的体外释放率：
将半透膜(MWCO：1000Da)固定于智能透皮扩散仪的扩散池两池间，接受池体积为10.5mL，给药池中准确称取0.5g测试样，将扩散池放入37℃水浴中，向接受池中加入已预热至37℃的PBS(含40％PEG-400)作为接受介质，接受池中置一枚搅拌子以300r/min转动，分别于0min、30min、60min、150min、200min、240min、300min、360min取样，测定接受介质中的血管内皮生长因子的含量，考察实施例1至3中制备的止血凝胶体外释放情况。
累计释放率的计算公式如下：
Figure BDA0002351542930000061
式中：Cn为第n次取样时接受液的浓度，μg·mL-1；
V为接受液的体积，mL；
Ci为第i次取样时接受液的浓度，μg·mL-1；
Vi为接受液的体积，mL；
w为给药池的样品中药品的含量，mg。
以各时间点测得的失水率的平均值作图，结果如图1所示，由图1可知，实施例1至3中制备的止血凝胶皆具有较好的体外释放，240min体外释放率在50％以上，说明各止血凝胶具有较好的体外释放率，生物利用度较好，适合皮肤给药。
实施例5
实施例1至3及对比实施例中制备的止血凝胶止血性能测试
A)大鼠股动脉出血动物模型
SD大鼠术区麻醉满意后常规脱毛、消毒铺中解剖分离股动脉，剪断股动脉，见股动脉近心端血液喷出，立即棉球压住。然后缓慢松开棉球并立即在出血部位施以止血凝胶(为防止棉球拿开后将止血材料也揭起，棉球和材料间可以垫一金属器械)，再以棉球用适当压力压住，并开始计时。一定时间(5min)后拿开棉球，观察止血效果，必要时可增加使用止血凝胶，以后每半分钟观察一次，直至完全止血，记录止血时间。观察一段时间(30min)后拿去止血材料，观察是否会继续出血，测试结果见表1。
表1大鼠股动脉出血动物模型止血实验结果
Figure BDA0002351542930000062
Figure BDA0002351542930000071
B)兔耳动脉出血动物模型
兔麻醉后耳部脱毛，用手术刀片在耳外侧中央处(包括一动脉)做一创面(1cm×1cm)，其中包括一动脉被横断，但耳片并不切透，防止血液从耳内侧流出，影响观察指标。待血液充满创面后立即施以止血凝胶，记录止血时间与A)中相同，测试结果见表1。
表2兔耳动脉出血动物模型止血实验结果
Figure BDA0002351542930000072
由表1和2可知，相较于对比实施例中制备的止血凝胶而言，实施例1至3中制备的止血凝胶与出血组织黏附性好，迅速止血，且止血效果稳定。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种止血凝胶，其特征在于，按重量百分比计，所述止血凝胶包括如下组份：5-羟色胺改性壳聚糖1-2％、皮肤外用制剂中可以接受的辅料2-25％，余量为水。
2.如权利要求1所述的一种止血凝胶，其特征在于，所述5-羟色胺改性壳聚糖中的壳聚糖为O-羧甲基壳聚糖。
3.如权利要求2所述的一种止血凝胶，其特征在于，所述5-羟色胺改性壳聚糖按如下方法制备：
A、向壳聚糖乙酸溶液中加入NaOH溶液，混匀后静置碱化2-3h，然后加入氯乙酸，再次混匀后室温下静置反应3-5h，最后调pH至中性，以乙醇抽滤洗涤后取固相，制得O-羧基化壳聚糖；
B、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中后加入步骤A中制备的O-羧基化壳聚糖，调pH至4.5-6后静置活化1-2h，然后再调pH至7-8后加入5-羟色胺，室温下静置反应12-24h，最后经透析，制得5-羟色胺改性壳聚糖。
4.如权利要求3所述的一种止血凝胶，其特征在于，步骤A中，所述壳聚糖乙酸溶液中壳聚糖的质量分数为0.13-0.33％，乙酸的质量分数为1-1.5％；所述NaOH溶液中NaOH的质量分数为50％；所述氯乙酸的浓度为4M；所述壳聚糖乙酸溶液、NaOH溶液和氯乙酸的体积比为15-25:25-30:65-70。
5.如权利要求3所述的一种止血凝胶，其特征在于，步骤B中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和O-羧基化壳聚糖的质量比2:1:3；所述O-羧基化壳聚糖和5-羟色胺的质量比为1:1-3。
6.如权利要求1-5任一项所述的一种止血凝胶，其特征在于，所述辅料包括增稠剂、保湿剂、润肤剂和防腐剂。
7.如权利要求6所述的一种止血凝胶，其特征在于，所述增稠剂占所述止血凝胶总重量的0.1-3％；所述保湿剂占所述止血凝胶总重量的1-10％；所述润肤剂占所述止血凝胶总重量的1-10％；所述防腐剂占所述止血凝胶总重量的0.01-2％。
8.如权利要求7所述的一种止血凝胶，其特征在于，所述增稠剂为海藻酸钠、透明质酸钠、卡波姆-940或吐温-80中的至少一种；所述保湿剂为尿素、丙三醇、甘油、1，3-丁二醇、凡士林、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇或乳酸钠中的至少一种；所述润肤剂为辛酸癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、蓖麻油、可可脂、橄榄油、鳕鱼肝油、杏仁油、棕榈油、乙氧基化甘油酯、脂肪酸、脂肪酸烷基酯、脂肪酸烯基酯、脂肪醇、脂肪醇醚、羊毛脂或羊毛脂衍生物中的至少一种；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇或山梨醇中的至少一种。
9.权利要求1-8任一项所述的一种止血凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
(1)根据所述止血凝胶中各组分的重量百分比，称取5-羟色胺改性壳聚糖、皮肤外用制剂中可以接受的辅料和水；
(2)将5-羟色胺改性壳聚糖溶解在乙酸溶液中，得到5-羟色胺改性壳聚糖乙酸溶液；将皮肤外用制剂中可以接受的辅料溶于水中，获得辅料溶液；向所述辅料溶液中加入所述5-羟色胺改性壳聚糖乙酸溶液，混匀后于40-45℃下以15-30rpm的速度搅拌至混合液呈透明状，然后去除气泡，制得止血凝胶。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述乙酸溶液中乙酸的质量分数为1-1.5％。
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