CN110240712A - 一种组织粘合用的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种组织粘合用的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种新型粘合水凝胶材料的设计策略，并得到高拉伸、自修复和高粘合的生物相容性水凝胶材料。这类材料基于双网络结构的设计原理，由可聚合聚乙二醇基高分子构成第一重共价交联网络，超高分子量的亲水性高分子通过缠结而形成第二重非共价交联网络。第一重网络的网格尺寸需大于构成第二重网络高分子的分子有效尺寸，且构成第二重网络的高分子的分子量应大于其临界缠结分子量，使其形成有效的分子缠结，赋予双网络水凝胶高拉伸性、自修复特性和高粘合性。这种新型粘合水凝胶能够快速、反复与各种材料表面形成稳定粘合，受外力破坏后可快速、反复的自修复。该材料可作为细胞培养载体，免缝合的新型敷料，可穿戴传感器应用。

Description

一种组织粘合用的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶及其 制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，具体为一种组织粘合用的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一种交联的亲水性聚合物，它由多孔的凝胶网络构成，富含水、允许氧气和营养代谢物质交换、且具有和人体ECM相似的粘弹性特点，因此被广泛用作研究三维细胞微环境和细胞相互作用的平台，或构建工程化组织的基材。然而，传统水凝胶大都由永久共价键或长期稳定的强物理键构成，力学特征以弹性为主，在组织工程应用中仍存在许多问题：1)共价键或长期稳定的强物理键交联的凝胶网络孔隙尺度小，这使得凝胶内部细胞传质效率低下而趋于凋亡；2)化学交联水凝胶网络区域刚性，因此当作为三维细胞外基质用于细胞三维培养时，细胞往往被束缚其中，无法对细胞外基质进行重建；3)传统水凝胶因表面亲水性而导致不会对相接触的组织/基质表面形成粘合性，故通常被用于避免大分子的非特异性吸附，用于避免物质在其表面的黏附；4)传统单一网络水凝胶往往力学性能较差，无法实现高强度、高韧性等更高力学性能的需求。
另一方面，实现在有润湿表面的粘合在许多生物医学领域中具有重要意义，如组织再生、伤口敷料、可穿戴/植入式装置和药物输送等。但同时湿态粘合也非常具有挑战性。然而，在大自然中许多无脊椎动物，如蜗牛和鼻涕虫，通过分泌极具粘性和弹性的粘液(mucus)，来实现在不同特性的表面的粘合。从材料学角度分析，这类粘液通常是由含有大量水的高分子网络形成。这些天然的衍生物网络同时能够承受大变形和高剪切应力，从而使动物体能紧密粘附到不同的基底。(J.Pawlicki,L.Pease,C.Pierce,T.Startz,Y.Zhang,A.Smith,Journal of Experimental Biology 2004,207,1127.)。我们分析这类粘液之所以具有特殊的机械性能主要是以为其自身成分和结构的重要特点：粘液是由可逆交联的蛋白质网络和高分子量、分子纠缠的聚多糖高分子链组成的双网络构成的，网络中的可逆键使其能够通过能量耗散的形式实现对表面的强烈粘附和高变形性。这种天然粘合材料为设计具有更优性能和功能的新材料提供了重要灵感。
而在工程材料领域，近年来双网络水凝胶已经成为研究的热点，其关键的优势是可以结合不同组分的优势而提高复合双网络材料的功能性，更重要的是近年通过双网络设计实现对材料机械性能的提高。日本北海道大学的龚建萍和美国哈佛大学的锁志刚教授在双网络水凝胶实现材料具有高强度领域的研究方面开展了许多开创性的工作。他们提出双网络水凝胶获得高强度的方法，典型的双网络水凝胶将共价交联的一重高分子网络(如聚丙烯酰胺)与可逆物理交联的二重高分子网络(如钙离子交联的海藻酸)。这类双网络水凝胶展现出高韧性甚至一定的自修复能力。然而，已有报道的双网络水凝胶在组织修复和再生医学领域中的成功应用几乎仍是空白，我们分析其中的主要原因有：1)人体内复杂的生理环境影响水凝胶的机械性能；2)生物医用材料的基本要求是具有生物相容性和生物安全性，然而已有双网络水凝胶体系多为有细胞毒性的合成高分子材料，因此存在细胞和组织毒性；3)现有双网络水凝胶中可逆键的设计主要以静电作用、亲疏水作用、主客体作用、离子螯合作用、氢键作用等方法构建，而使用分子缠绕作用构建双网络水凝胶的研究仍几乎是空白。此外，利用双网络设计同时兼具高韧性和可拉伸性、自修复性能以及对组织/器官具有强粘附性的水凝胶材料的探究仍是空白。而设计具有组织粘合和自修复的具有良好生物相容性的水凝胶在生物医学领域具有重要的应用价值。现有临床应用的商用组织粘合剂主要以通过化学交联、固化反应实现与组织的粘合，如(CA,Dermabond,US))(S.C.Woodward,J.B.Herrmann,J.L.Cameron,G.Brandes,E.J.Pulaski,F.Leonard,Annalsof Surgery 1965,162,113.)和Succinimide ester(L.C.Sehl,O.M.Trollsas,D.G.Wallace,D.Toman,F.A.Delustro,J.A.Schroeder,G.H.Chu,Google Patents,2004)等组织粘合剂产品，因此都具有细胞毒性的问题。CA组织胶依靠氰基产生诱导效应，使得β位碳原子具有很强的吸电性，在水环境迅速发生阴离子聚合进而与组织粘合。琥珀酰亚胺类组织粘合剂，其亚胺官能团与组织蛋白发生反应，该反应在聚合物与组织间形成酰胺键，进而形成组织粘合。因此，具有优异的组织、自修复性能的生物相容性水凝胶的开发具有重要现实意义。
发明内容
鉴于上述现有技术中存在的缺陷，本发明提出了一种新型的粘合水凝胶材料的设计策略，并制备得到具有高拉伸性、自修复特性和高粘合性的生物相容性的水凝胶材料。这类材料基于双网络结构的设计原理，由可聚合聚乙二醇基高分子构成第一重共价交联网络，超高分子量的亲水性高分子通过缠结(entanglement)而形成第二重非共价交联网络。这种新型粘合水凝胶能够快速、反复的与包括金属、塑料、玻璃、人体组织等在内的各种材料的表面形成稳定的粘合。并且该凝胶材料在受到外力剪切断裂或破坏后，可快速、反复实现破坏后的自修复(即破坏后恢复其强度和结构)。同时通过使用具有良好生物相容性的亲水性高分子材料，可以得到具有良好生物安全性、细胞/组织相容性的粘合水凝胶材料，可以作为细胞培养的载体，或新型免缝合的创伤敷料。本发明所述的这种自修复、粘合水凝胶的设计是基于双网络结构的设计机制，水凝胶由通过共价交联的第一重网络和可逆物理交联的非共价第二重网络复合而成。其中第一重网络是由聚乙二醇基可引发聚合的聚合物单体组成，且所形成的凝胶网络的网格尺寸(Mesh size)较大，而第二重网络是由线性长链的、柔性、高分子量的、可形成有效分子缠绕的高分子构成。且构成第二重网络的线性长链高分子的分子量应大于形成高分子有效分子缠绕的临界分子量，这样可以使其与第一重共价交联网络形成有效的分子缠结，从而赋予双网络水凝胶高拉伸性、自修复特性和高粘合性。这类双网络水凝胶可作为各种生物医学应用的材料平台，包括用于医疗监测的可穿戴/可植入电子设备、组织粘合剂或创伤敷料、用于细胞培养的细胞外基质等。
一种组织粘合用由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，所述双网络水凝胶通过共价交联的第一重网络和非共价交联的第二重网络复合而成，
其中，所述构成第一重网络的水凝胶单体是端基修饰有可引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，其浓度为0.02-1g/mL；优选浓度为0.2-0.5g/mL时，所得第一重凝胶网络对双网络凝胶体系的力学强度的贡献更大；当第一重网络高分子分子量大但交联密度低时，更优选浓度为0.3-0.4g/mL。
所述构成第一重网络的聚乙二醇基高分子可以是直链的或多支化的聚乙二醇基高分子中的一种或几种的组合，所述聚乙二醇的分子量为10kDa-200kDa；优选20kDa-100kDa时，构成的第一重高分子网络分子量和交联密度适中，为双网络体系提供足够的力学支撑。
所述构成第一重网络的化学交联的聚乙二醇基高分子形成的凝胶网络的网格尺寸(meshsize)需大于构成第二重网络的动态长链高分子的旋转直径，进一步通过双网络水凝胶的力学性能证实了这一推测。其中原因是：第一重化学交联水凝胶网络不但为体系提供足够的力学支撑，还需要保证所得第一重网络水凝胶的网格尺寸(mesh size)足够大，能允许第二重网络的非共价交联、动态长链高分子能在体系中快速扩散并形成缠结。
所述构成第二重网络的高分子为非共价键交联的、柔性长链、亲水性高分子，浓度为0.02-1g/mL，优选为0.2-0.5g/mL，更优选浓度为0.4g/mL。所述构成第二重网络的高分子的分子量应大于该高分子自身形成有效分子缠结的临界链长，其中，临界链长是指高分子链产生相互缠结的最低分子量，当聚合物分子量大于临界链长时，高分子链形成的缠结瞬时无法解开缠结(即应力松弛时间增长)，分子缠结对高分子网络的力学强度做出贡献，而聚合物分子量低于临界链长时，高分子的缠结形成和解开缠结的时间相当，缠结作用不对网络的力学强度做贡献，也不会影响所形成凝胶的粘合作用。因此，为保证构成第二重网络的高分子能形成有效的缠结，因此该高分子的分子量为20kDa-500kDa，优选分子量为35kDa时，所得动态高分子更易形成分子间的缠结，且形成的缠结的高分子网络的应力松弛时间更长，即对双网络凝胶体系的力学强度提升更大，同时所得双网络凝胶对表界面的粘合作用更强，自修复效率更高。这一现象可以通过de Gennes的蠕动模型来解释，当聚合物的分子量达到临界值以上时，缠结效应才有助于高分子体系的粘度(或强度)，否则聚合物链太短而不能形成有效的缠结。因此，为了确保缠结效应有助于网络模量，可以通过测量高分子溶液的体系粘度η来确定高分子体系的临界链长(即高分子的临界分子量Mc)。通常，聚合物熔体/溶液的粘度与分子量之间符合关系η～Mν的函数，其中M为高分子的分子量，ν是幂。当分子量较低，无法形成有效纠缠效应的高分子熔体/溶液体系，ν<1；对于较高分子量的高分子熔体/溶液体系，由于形成有效的分子缠结效应，体系粘度显著增加，ν>>1。
所述的双网络水凝胶可通过一步法或两步法制备得到：
所述一步法制备双网络水凝胶的方法为：将构成第一重网络的水凝胶单体(或预聚体)与构成第二重网络的高分子溶解于水中，加入单体(或预聚体)聚合反应的引发剂后混匀，得均匀的的双网络水凝胶预聚合溶液，进一步引发第一重网络的水凝胶单体聚合反应固化(交联)而将构成第二重网络的高分子链包封在第一重网络中，即得到双网络水凝胶；如：本发明可以将构成双网络水凝胶的预聚合溶液(预聚液)，注入模具成型，在模具中引发第一重网络的水凝胶单体的聚合(交联)反应固化，而将构成第二重网络的长链高分子包封在第一重网络中，得到双网络水凝胶。
所述两步法制备双网络水凝胶的方法，包括如下步骤：
(1)将构成第一重网络的水凝胶单体(或预聚体)溶解于水中，加入单体聚合反应的引发剂混匀形成均匀溶液，进一步引发水凝胶单体聚合反应固化(交联)，得到单网络水凝胶；
(2)将构成第二重网络的长链高分子溶解于水得到高分子水溶液，再将步骤(1)中得到的单网络水凝胶浸泡在上述高分子水溶液中1-48小时，优选12-24小时，即得到双网络水凝胶；
本发明所述第二重网络是由游离的长链柔性聚合物组成，其高分子种类包括但不局限于聚乙二醇，可以是淀粉、纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、普鲁兰多糖、黄原胶等柔性天然聚合物；也可是聚丙二醇，聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等柔性合成聚合物；也可以是上述高分子中的一种或几种的组合，其组合可以任意比例进行组合。所述高分子可以分为线性和多支型。
本发明所述化学交联的第一重网络的聚乙二醇基高分子，其主链包括直链形，星形，多臂形中的一种或多种，聚乙二醇主链共价连接的官能团(聚乙二醇基高分子的端基修饰的引发聚合反应的基团)可以是自由基聚合基团，如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基异氰酸酯等水溶性双键自由基团，即可形成聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸酯、聚乙二醇烯丙基异氰酸酯等聚乙二醇基高分子；还可以是加成反应基团，如叠氮化物/炔烃，巯基/双键，双烯/单烯等可形成化学键的基团，即可形成叠氮化物/炔烃，巯基/双键，双烯/单烯等官能团化的聚乙二醇基高分子。且基团接枝度在10％-100％，优选50％-80％，其中加成基团的摩尔比为0.5-2，优选1作为混合比例。进一步，优选可自由基反应的丙烯酸酯作为端基，即聚乙二醇基高分子为聚乙二醇丙烯酸酯。本发明所述的聚合反应固化为自由基聚合反应固化方法时，可以是紫外光诱导聚合反应固化和化学引发剂诱导聚合反应固化其中的一种。所述构成第一重网络的聚合反应是由自由基聚合反应制备的情况下，其中引发自由基聚合的紫外光诱导聚合反应的条件为：波长为200-400nm，优选波长365nm,紫外光强度为10-500mW/cm2，优选紫外光强度为50mW/cm2，紫外光交联时间为10-200s，优选紫外光交联时间为20-60s，更优选60s。其中引发自由基聚合的紫外光诱导聚合反应固化的引发剂可以是2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮，1-羟基环己基苯基甲酮，2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮，2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦，2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯，2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮，2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮，苯甲酰甲酸甲酯中的一种或几种，浓度在0.0025-0.05g/mL之间。所述构成第一重网络的聚合反应是由自由基聚合反应制备的情况下，化学引发剂聚合反应固化等待时间为1-500min，优选为5-10min，其中化学引发剂诱导聚合的引发剂可以是氧化二苯甲酰，叔丁基过氧化氢，过硫酸铵/四甲基亚胺(其中两者过硫酸铵与四甲基亚胺混合的质量比为0.5-100：1，进一步优选为1：1)中的一种或多种，浓度在0.0001-0.02g/mL(w/v)之间。
本发明所述组织粘合用由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其拉伸形变率可达到自身的2000～3200％，自愈合效率高于90％，粘合强度在10～200kPa。
本发明还提供了一种活体细胞载体，将本发明得到的双网络水凝胶预聚合溶液与悬浮有细胞的水溶液直接共混，混合均匀后，再通过聚合反应固化(优选为自由基聚合反应固化)形成双网络水凝胶，实现双网络水凝胶对细胞的三维封装(固载)；所述的细胞选自原代培养细胞、传代培养细胞、细胞株培养细胞和杂合体的一种，其中细胞浓度为102-109个/mL。
本发明还提供一种上文所述双网络水凝胶作为人工细胞外基质的应用。由于本发明中的双网络水凝胶其易于制备，可调节的机械性能和理想的生物相容性，加入细胞粘合蛋白之后，使得双网络水凝胶可以作为人工细胞外基质(ECM)应用的理想材料，进行细胞研究。
本发明还提供一种上文所述的双网络水凝胶作为组织粘合敷料的应用。将双网络水凝胶粘合于组织表面实现组织粘合(作为组织粘合剂)；所述的组织包括皮肤，心脏、肝脏、肾脏、胃脏、肠等人体器官中的一种。对于组织粘合剂的应用方法，将上文所述的双网络水凝胶直接贴附在组织表面；或将上文所述的双网络水凝胶预聚合溶液涂敷在组织表面后，聚合反应固化形成双网络水凝胶。
本发明还提供一种上文所述的双网络水凝胶作为可注射水凝胶。预聚合水凝胶可原位注射至修复部位并通过二次交联形成双网络水凝胶，可作为微创手术植入生物材料用于组织粘合。
本发明还提供一种上文所述的双网络水凝胶可作为药物载体的应用，将药物载入双网络水凝胶，可作为药物缓释载体，双网络水凝胶可作为生物活性物质进行缓释。其中生物活性物质可分为天然药物分子，合成化合物和蛋白类药物，蛋白类药物浓度在10ng/mL-100mg/mL。
本发明还提供一种上文所述的双网络水凝胶作为可穿戴传感器的应用，通过双网络水凝胶粘合在人体组织表面，可通过其电阻变化，监控人体的运动(比如日常呼吸和说话)。
本发明所述人体组织/器官粘合用的具有高拉伸性、高粘性、快速自愈合性能的双网络水凝胶，是将由共价键交联的、静态的亲水性高分子网络与非共价键交联的、可形成缠结作用的、动态的柔性长链亲水性高分子网络复合，形成具有双重高分子网络的新型水凝胶材料。材料的制备过程简单、绿色，将静态网络的水凝胶预聚体(或单体)与动态网络的高分子直接共混，然后引发静态网络的交联(或聚合)反应，得到结构和力学稳定的水凝胶材料。双网络水凝胶中，共价交联的第一重高分子网络，为材料提供稳定的结构和力学支撑。动态的、柔性长链高分子形成的第二重网络可在第一重网络中渗透、扩散，并形成分子链缠结，形成物理网络，从而在凝胶受力时，动态网络通过耗散能量赋予水凝胶材料高拉伸性能；同时物理网络相互缠结的特性赋予双网络水凝胶自愈合和对不同表面的粘合性。本发明成功制备的水凝胶经实验证实可作为可注射的生物材料用于体外细胞培养的基质材料，并作为伤口敷料促进小鼠皮肤损伤修复以及作为粘合在组织表面用于监测生理指标的可穿戴传感器。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明使用聚乙二醇基水凝胶作为化学网络，其具有良好的生物相容性。长链柔性的具有优异生物相容性的高分子作为物理网络。通过简单的混合交联即可得到具有优异拉伸性能，组织粘合的自愈合水凝胶，相对传统粘合或者自愈合水凝胶大多需要复杂的化学合成的弊端，这种简单的方式对于产业应用具有现实意义。
本发明在聚乙二醇基化学网络中，创新的引入基于物理缠结作用的长链高分子。这种组合赋予了水凝胶优异的拉伸性能和组织粘合性能，这种基于缠结可逆作用的自愈合水凝胶在此之前是鲜有报道的。
本发明中通过缠结驱动的双网络水凝胶的粘合性能是具有广泛的，不同于通过常规化学键等粘合机理，其往往不受基底材料的限制。
本发明中通过缠结驱动的双网络水凝胶的自愈合性能，相比较传统的物理、化学可逆相互作用，其实现高自愈合效率的条件是宽泛的并且自愈合效率是较高的。
本发明制备的双网络水凝胶预聚液的粘度满足可注射要求，使其可通过微创的方式注射再进行聚合，对于使得其在应用过程中的操作是十分简便的。
本发明所述的水凝胶，经实验结果证明：具有良好的细胞相容性，并且可作为伤口敷料可促进小鼠皮肤损伤修复，与对照的手术缝线合商用组织胶相比，愈合效果更加显著。
本发明所述的水凝胶，经实验结果证明，与皮肤贴合良好，能够灵敏的监控手指的运动行为，可作为可穿戴设备用于人体行为监控。
本发明所述的水凝胶合成过程简单，环保，可大量生产，并且具有多元的应用场景可作为组织粘合敷料和可穿戴设备用于生物医学领域。
附图说明
图1是实施例1中聚乙二醇的粘度与分子量的关系图。
图2是实施例1中聚乙二醇二丙烯酸酯的核磁共振氢谱图，其中a是聚乙二醇二丙烯酸酯的核磁共振氢谱图，b图是聚乙二醇二丙烯酸酯的合成前后红外光谱图。
图3是实施例2中双网络水凝胶横截面扫描电镜图。
图4是对比例1中所述水凝胶截面扫描电镜图。
图5是实施例13中双网络水凝胶预聚液和对比例5中聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶预聚液的可注射对比图。
图6是实施例14，对比例6制备的水凝胶的拉伸力学应力应变曲线。
图7是实施例14中双网络水凝胶拉伸测试前后的光学图片。
图8是实施例15中双网络水凝胶切断后重新接触后新鲜断裂界面的显微镜图片。
图9是对比例7中水凝胶切断后重新接触后新鲜断裂界面变化的显微镜图片。
图10是实施例16和对比例8水凝胶在猪皮表面搭接粘合剥离过程应力应变曲线。
图11是实施例17和对比例9中水凝胶在玻璃表面搭接粘合剥离过程应力应变曲线。
图12是实施例18中双网络水凝胶反复粘合强度的变化。
图13是实施例18中双网络水凝胶在猪皮(a)，肝脏(b,c)表面粘合的光学图片。
图14是实施例19中双网络水凝胶进行三维细胞封装，1、4、7、10天细胞形态观察共聚焦显微镜图片。
图15是实施例20中添加细胞粘附蛋白的双网络水凝胶细胞进行三维培养，14天后L929细胞形态观察共聚焦显微镜照片。
图16是实施例21中双网络水凝胶作为组织粘合剂对大鼠背部伤口粘合的大体图，其中对伤口使用缝线、商用粘合剂和不处理作为对照。
图17是实施例22中双网络水凝胶作为药物释放载体的药物累计释放量随时间的变化。
图18是实施例23中双网络水凝胶作为离子皮肤。其中a图显示双网络水凝胶作为可穿戴设备的设计的方案，b，c图显示双网络水凝胶的实时阻力信号对应于手指的运动或说话。
具体实施方式
下述非限定性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明以聚乙二醇基水凝胶和长链亲水性高分子为原料制备一种组织粘合的可拉伸，自修复双网络水凝胶。其中聚乙二醇基高分子通过自由基聚形成的化学交联网络，保证水凝胶结构的稳定性，长链亲水性高分子通过缠结形成物理可逆网络，通过分子链的运动可在外力作用下耗散网络能量，实现水凝胶的高拉伸形变，同时缠结分子之间的扩散或在组织表面的扩散缠结使其具有优异的自愈合和组织粘合性。双网络水凝胶由具有优异生物相容性的长链单元组成具有优异的生物相容性。
实施例1
本实施例通过一步法制备聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，将35g的分子量为35kDa的聚乙二醇(PEG)溶解在80mL无水二氯甲烷中，依次加入0.74mL三乙胺和1mL丙烯酰氯在室温反应24小时。反应结束后，用无水碳酸镁溶液洗涤杂质，萃取分离，在乙醚中沉淀后，将沉淀冷冻干燥，得到分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯。对聚乙二醇二丙烯酸酯进行核磁共振氢谱分析(图1a)可以看到在5.80ppm处出现了双键特征峰，同时红外光谱分析(图1b)在1730cm-1处的峰对应于C＝O键表明丙烯酸酯在聚乙二醇上的成功接枝，根据核磁共振氢谱中羟基峰面积确定未反应聚乙二醇含量与双键峰面积确定聚乙二醇二丙烯酸酯的含量，进一步确定反应接枝度为93％。在聚乙二醇二丙烯酸酯的制备方法中，可选取不同分子量的聚乙二醇按照上述方法制备对应分子量的聚乙二醇二丙烯酸酯。
为计算水凝胶的网络尺寸，以聚乙二醇二丙烯酸酯为例，其水凝胶中网格尺寸根据公式其中其中r0是无规则高分子的链端距，l是PEG的平均键长，Mc是聚乙二醇的临界分子量，Mr是聚乙二醇的重复单元分子量，Cn是聚乙二醇的特征比，V2A是水凝胶的溶胀体积分数，根据此可以得到水凝胶的网络尺寸。使用质量分数为0.2g/mL、0.4g/mL的分子量为0.6、8、20、35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶其中计算数据如表1所示。
使用1mL 0.4g/mL分子量为0.6、8、20、35、100kDa的聚乙二醇，通过流变仪在振荡应变为0.5％，频率为1Hz条件下测试溶液的粘度。如图1所示，在分子量～20kDa处观察到ν值从0.35急剧增加到3.78，因此，为了使得游离高分子充分缠结，选择分子量＝35kDa的PEG作为当前研究的动态相，以确保可以形成缠结。
聚合物回转半径的计算，根据先前报道，以聚乙二醇分子为例，其平均链端距h的计算通过自由溶剂模型,其中n是聚乙二醇重复单元数量,l是平均键长，得到平均链端距后。回转半径Rg计算根据公式,其中实验数据如表2所示。
表1
表2
若游离聚合物分子的回转直径小于或等于共价网络的网孔尺寸(mesh size)，游离高分子可快速在共价网络之间扩散和运动，若游离聚合物分子的回转直径大于共价网络的网孔尺寸，游离分子在共价网络之间的扩散和运动受到影响，进而影响自修复效率和粘合性能。
进一步分别使用0.6kDa，8kDa，20kDa，35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯作为共价网络，分子量为35kDa的聚乙二醇作为游离网络形成双网络水凝胶，通过旋转流变仪的剪切恢复模式评估其自修复性能，在猪皮表面的搭接剪切粘合强度，证实共价网络的回转网孔尺寸需要大于聚合物分子的回转直径。
表3
自修复效率 粘合强度
0.6kDa PEGDA 17.4％ 0.11kPa
8kDa PEGDA 21.3％ 1.1kPa
20kDa PEGDA 87.1 22.3kPa
35kDa PEGDA 90.3％ 26.1kPa
实施例2
根据实施例1计算的数据，选取分子量为35kDa的聚乙二醇作为物理网络，35kDa高于聚乙二醇的临界分子量。
取0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液(预聚液)。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶，其粘弹性数据，自修复效率和搭接粘合强度如表3所述。将双网络水凝胶于-80℃冰箱中冰冻1h后取出，水凝胶横截面脆性断裂后在冷冻干燥机中冷冻干燥，干燥的水凝胶横截面朝上粘在导电胶上并喷金处理后，对截断面进行扫描电镜观察。图3是实施例2双网络水凝胶横截面的扫描电镜图片，观察到内部呈多孔网络并且孔隙表面粗糙，并有微观纤维结构均匀分布在孔隙内。
实施例3
根据实施例1计算的数据，选取分子量为35kDa的聚乙二醇作为物理网络，35kDa高于聚乙二醇的临界分子量。
取0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶预聚合溶液(预聚液)。将预聚合溶液在365nm，50mW/cm2紫外光下交联30s，得到聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶，将4g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在10mL水溶液中，得到均匀的聚乙二醇溶液，将聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶放入聚乙二醇溶液中浸泡24h，至聚乙二醇分子充分扩散至聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶网络中，得到双网络水凝胶，其粘弹性数据，自修复效率和搭接粘合强度如表4所述。
实施例4
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯，将分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯0.4g和分子量为35kDa的聚乙二醇0.4g溶解在1mL去离子水中，并分别加入0.001g的过硫酸铵和0.001g的四甲基乙二胺后，快速涡旋振荡，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在室温下混合5min得到双网络水凝胶，其粘弹性数据，自修复效率和搭接粘合强度如表4所述。
表4
实施例2 实施例3 实施例4
储能模量 2.1kPa 1.6kPa 2.0kPa
损耗模量 0.5kPa 0.4kPa 0.5kPa
自修复效率 92％ 87％ 91％
粘合强度 41.6kPa 38.9kPa 42.4kPa
对比例1
使用实施例1制备的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃，混合30分钟以形成均匀溶液，得到聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶，其粘弹性数据，自修复效率和搭接粘合强度如表5所述，聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶表现出差的自修复性能和粘合强度。
将聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶，置于-80℃冰箱中冰冻1h后取出，将水凝胶的横截面脆性断裂后，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，冷冻干燥的水凝胶横截面朝上粘附在导电胶上并喷金处理后，对水凝胶截断面进行观察。图4是对比例1聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶横截面的扫描电镜图片，观察的凝胶呈多孔网络且孔隙表面光滑。
表5
实施例5
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.4g分子量分别为20kDa，35kDa，50kDa，100kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在波长为365nm，强度为50mW/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇组成的第二重网络的双网络水凝胶，粘弹性数据和自修复性能如表6所示。
表6
对比例2
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.4g分子量分别为0.6kDa，2kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在在波长为365nm，强度为50mW/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇组成的第二重网络的双网络水凝胶，其粘弹性数据和自修复性能如表7所示。自修复和粘合性能均较低，0.6kDa，2kDa的PEG分子链小于临界链长，物理网络无法形成缠结作用导致自修复效率和粘合强度较低。
表7
实施例6
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和分别为0.02g，0.1g，0.4g，0.6g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同浓度聚乙二醇组成的第二重网络的双网络水凝胶，其粘弹性数据和自修复性能如表8所示。
表8
对比例3
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.01g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。0.01g/mL浓度聚乙二醇组成的第二重网络的双网络水凝胶，其粘弹性数据和自修复性能如表9所示，自修复性能和粘合性能均较弱，这是因为游离相的聚乙二醇浓度太低，缠结作用难以形成网络。
表9
实施例7PEG游离相的基团不同
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.4g分子量分别为35kDa的氨基化聚乙二醇，羧基化聚乙二醇，马来酰亚胺化聚乙二醇(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇二丙烯酸酯组成的双网络水凝胶的粘弹性参数和自修复效率如表10所述。
表10
实施例8
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.02g分子量为200kDa的海藻酸钠，0.02g分子量100kDa的普鲁兰多糖，0.1g分子量为100kDa的聚乙烯醇以及0.04g分子量为100kDa的明胶分别溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合24h以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mW/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同类型第二重网络组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表11所述。
表11
实施例9
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量分别为20kDa，35kDa，100kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯和0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇二丙烯酸酯组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表12所述。
表12
对比例4
使用实施例1得到的聚乙二醇二丙烯酸酯。将0.4g分子量分别为0.6kDa，8kDa的聚乙二醇二丙烯酸酯分别和0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mW/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇二丙烯酸酯组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表13所述。分子量为0.6kDa和0.8kDa的聚乙二醇网格尺寸小于35kDa聚乙二醇的旋转直径，游离分子的自由运动和扩散收到影响，自修复和粘合性能减弱。
表13
0.6kDa聚乙二醇二丙烯酸酯 8kDa聚乙二醇二丙烯酸酯
储能模量 101.2kPa 14.7kPa
损耗模量 8.5kPa 1.4kPa
自修复效率 17％ 21％
粘合强度 0.2kPa 0.5kPa
实施例10
使用0.02g分子量为35kDa的端基为巯基的聚乙二醇(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)与0.02g分子量为35kDa的端基为乙烯基基团的聚乙二醇(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)均匀共混在1mL去离子水中，再分别和0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇或0.05g分子量为100kDa的普鲁兰多糖，并加入光引发剂0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合24h以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同类型第二重网络组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表14所述。
表14
实施例11
使用0.02g分子量为35kDa的端基为叠氮的聚乙二醇(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)与0.02g分子量为35kDa的端基为马来酰亚胺基团的聚乙二醇(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)均匀共混在1mL去离子水中，再分别和0.4g分子量为6kDa、35kDa的聚乙二醇或0.05g分子量为200kDa的普鲁兰多糖共混，并加入光引发剂0.005g的2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合24h以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。其中不同类型第二重网络组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表15所述。
表15
实施例12
使用0.4g分子量分别为70kDa的四臂聚乙二醇二丙烯酸酯(实施例中端基修饰化聚乙二醇购买自厦门赛诺邦格生物科技有限公司)和0.4g分子量为35kDa的聚乙二醇溶解在1mL去离子水中，并加入0.005g的2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，在60℃混合30min以形成均匀溶液，得到双网络水凝胶的预聚合溶液。将预聚合溶液在365nm，50mw/cm2紫外光下交联30s，得到双网络水凝胶。不同分子量聚乙二醇二丙烯酸酯组成的双网络水凝胶粘弹性参数和自修复效率如表16所述。
表16
70kDa四臂聚乙二醇二丙烯酸酯
储能模量 3.2kPa
损耗模量 0.9kPa
自修复效率 81％
粘合强度 36.9kPa
实施例13
使用实施例2-12中的双网络水凝胶的预聚合溶液，加入注射器后，使用普通医用针管(25G)进行注射实验，显示以上双网络水凝胶预聚合溶液均具有可注射的性能。以实施例2中双网络水凝胶的可注射性为例，图5表明双网络水凝胶预聚液的注射成丝性能良好，在进一步的组织粘合的实际操作过程中更加便利。
对比例5
使用对比例1中的聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的预聚合溶液，加入注射器后，使用普通医学针管(25G)进行注射，图5数据表明聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶预聚液注射成液滴状，不适合注射使用。
实施例14
使用实施例2-12中制备的双网络水凝胶，通过三维打印模具中成胶得到标准单轴拉伸测试样条(根据ISO 527-2标准的5B型设计)。并使用配备有50N测力传感器的万能试验机以50mm/min的变形速度对水凝胶进行拉伸试验，测试过程环境湿度大于60％，以防止水凝胶干燥。通过应力应变曲线得到断裂伸长率和拉伸断裂能表示水凝胶的拉伸性能。以实施例2中的双网络水凝胶为例，图6结果表明双网络水凝胶的拉伸形变为初始长度的28.4倍。图7是其拉伸前后的光学图像，可以看到双网络水凝胶具有优异的拉伸性能。
对比例6
使用对比例1-4中制备的水凝胶，通过三维打印模具，得到标准单轴拉伸测试样条(根据ISO 527-2标准的5B型设计)。并使用配备有50N测力传感器的万能试验机以50mm/min的变形速度对水凝胶夹持后，进行拉伸试验，并且测试过程湿度大于60％以防止水蒸发。计算断裂伸长率表示水凝胶的拉伸性能。以对比例1中的聚乙二醇水凝胶为例，图6拉伸应力应变曲线表明聚乙二醇水凝胶的拉伸形变为初始长度的15.9倍，与实施例14中双网络水凝胶拉伸形变为初始长度的28.4倍相比明显减弱。
实施例15
使用实施例2-12中制备的双网络水凝胶，将水凝胶样品切成两个单独的圆柱(直径＝1cm，高＝0.5cm)，然后直接接触(两个凝胶分别用罗丹明B和亚甲蓝染色)。在接触一定时间(10s)后，观察水凝胶断裂面的微观图像。图8以实施例2中双网络水凝胶为例，显示双网络水凝胶的新鲜断裂面完全融合在一起，展示了双网络水凝胶优异的自愈合性能。
对比例7
使用对比例1-4中制备的聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶，将水凝胶样品切成两个单独的圆柱(直径＝1cm，高＝0.5)，然后直接接触(两个凝胶分别用罗丹明B和亚甲蓝染色)。在接触一定时间(10s)后，观察水凝胶断裂面的微观图像。图9以对比例1中聚乙二醇水凝胶为例，显示聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的新鲜断裂面在短暂接触后会重新分开，表明其不具有自愈合的性能。
实施例16
使用实施例2-12中的双网络水凝胶，搭接粘合在两块猪皮(5.0cm×2.0cm矩形)表面，其中搭接重叠区域为(1.5cm×2.0cm矩形)。使用具有50N测力传感器的拉伸测试仪对搭接样品进行剪切剥离(剥离速率为:10mm/min)，得到剥离过程应力应变曲线，用曲线的应力最大点定义粘合强度。图10是以实施例2中双网络水凝胶为例，其剪切剥离应力应变曲线，其中粘合强度为27.1kPa。
对比例8
使用对比例1-4中的水凝胶，搭接粘合在两块猪皮(5.0cm×2.0cm矩形)表面后，其中搭接重叠区域为(1.5cm×2.0cm矩形)。使用具有50N测力传感器的拉伸测试仪对搭接样品进行剪切剥离(剥离速率为10mm/min)，得到剥离过程应力应变曲线，用曲线的应力最大点定义最大粘合强度。图10是以对比例1中聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶为例，其剪切剥离应力应变曲线，其中粘合强度为5.7kPa。与实施例16中的双网络水凝胶相比，双网络水凝胶之间具有强的粘合力。
实施例17粘合玻璃
使用实施例2-12中的双网络水凝胶，搭接粘合在两块玻璃(5.0cm×2.0cm矩形)表面后，其中搭接重叠区域为(1.5cm×2.0cm矩形)。使用具有50N测力传感器的拉伸测试仪对搭接样品进行剪切剥离(剥离速率为10mm/min)，得到剥离过程应力应变曲线，用曲线的应力最大点定义粘合强度。图11是以实施例17中双网络水凝胶为例，其剪切剥离应力应变曲线，并且可以看到双网络水凝胶之间具有强的粘合力，最大粘合强度为40.6kPa。
对比例9
使用对比例1-4中的水凝胶，搭接粘合在两块玻璃(5.0cm×2.0cm矩形)表面后，其中搭接重叠区域为(1.5cm×2.0cm矩形)。使用具有50N测力传感器的拉伸测试仪对搭接样品进行剪切剥离(剥离速率为10mm/min)，得到剥离过程应力应变曲线，用曲线的应力最大点定义粘合强度。图11是对比例1中聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的剪切剥离应力应变。与实施例8中双网络水凝胶相比，聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶在玻璃表面的粘合性能显著降低，粘合强度为8.6kPa。
实施例18
使用实施例2-12中的双网络水凝胶在新鲜猪皮表面进行多次粘附性试验。具体而言，将猪皮肤组织(直径：10mm)连接到万能测试机的杆状夹具上。双网络水凝胶粘合在两层猪皮组织之间，使用单轴拉伸测以5mm/min的剥离速率分离猪皮组织，以确定双网络水凝胶与猪皮在垂直方向的粘合强度。剥离后重复测试样品20次以确定水凝胶的反复粘合性能。根据图12(以实施例2的双网络水凝胶为例)表明，反复粘合剥离并减弱双网络水凝胶与猪皮垂直方向的粘合力，说明双网络水凝胶的粘合性能是可反复的。并将双网络水凝胶粘合在新鲜猪皮，肝脏表面，根据图13光学图像显示双网络水凝胶在组织表面具有良好的粘合性能。
实施例19
使用实施例2-12中的双网络水凝胶，通过体外细胞培养实验考察双网络水凝胶作为细胞培养基质的生物相容性。下面以实施例2中的双网络水凝胶为例，具体实施步骤如下：
用胰蛋白酶消化L929细胞(小鼠成纤维细胞系，ATCC细胞库)，并与实施例2中的双网络水凝胶预聚液混合，控制细胞密度为1×106/ml。然后，将250μL含有胰蛋白酶消化L929细胞双网络水凝胶的预聚液转移到培养皿中，用紫外光(波长:365nm，强度:50mW/cm2)照射1分钟得到包封L929细胞的双网络水凝胶。此后，将双网络水凝胶在37℃，5％二氧化碳浓度下进行培养，并每两天更换培养基(DMEM高糖培养基)。在第1,4,7,10天，将双网络水凝胶中的细胞用荧光活/死测定法染色评估水凝胶包封的细胞活力，其中绿色荧光代表活细胞，红色荧光代表死细胞。根据图14证实细胞能封装在双网络水凝胶中，随着培养天数的增加，活细胞(绿色荧光)的数量明显增多，并且红色荧光较少，表明细胞的存活率高。
实施例20
使用实施例2-12中的双网络水凝胶预聚合溶液1mL加入0.02g的甲基丙烯酸酯明胶以使细胞附着。将胰蛋白酶消化L929细胞(小鼠成纤维细胞系，ATCC细胞库)以1×106个/mL分散在双网络水凝胶预聚液中，然后在紫外光照射(波长：365nm，强度：50mW/m3，1分钟)使得载有细胞的水凝胶预聚液凝胶化。此后，将载有细胞的凝胶在培养基(DMEM高糖培养基)中在37℃，5％二氧化碳浓度下培养14天(培养期间每两天更换培养基(DMEM高糖培养基))，并使用鬼笔环肽/DAPI染色，通过荧光活/死染色和F-肌动蛋白/核染色评估包封的细胞，并使用共聚焦扫描显微镜，样品在488和555nm处激发，z-堆叠扫描图像通过150μm的样品深度，每个图像之间间隔1μm。图15(以实施例2中的双网络水凝胶为例)证实了L929细胞可以在双网络水凝胶中铺展。
实施例21
使用实施例2-12中的双网络水凝胶，使用大鼠背面皮肤缺损模型，并进行线性切割(长度：15mm，厚度：10mm)，将双网络水凝胶(长度：20mm，宽度：10mm，厚度：2mm)在小鼠皮肤创面上将伤口部位粘合。对伤口愈合部位进行拍照记录各组的伤口愈合情况。根据图16(以实施例2中的双网络水凝胶为例)的实验可以观察到双网络水凝胶作为组织粘合剂可在4天使得伤口闭合，7天皮肤缺损完全愈合。
实施例22
使用实施例2-12中的双网络水凝胶预聚液1mL，加入1mg/mL的BCA蛋白质(北京索莱宝生物科技有限公司)作为蛋白质药物模型，进一步，通过紫外交联(波长：365nm，强度：50mW/m3，60s)得到载蛋白药物的双网络水凝胶。将双网络水凝胶放置于37℃的PBS缓冲液中，通过BCA检测试剂盒(江苏碧云天生物科技)定量检测BSA蛋白质的释放情况。根据图17(以实施例2中的双网络水凝胶为例)可以观察到蛋白质药物的释放与时间的关系，证明了水凝胶具有良好的缓释药物能力。
对比例10
使用常规缝线、商用组织胶(氰化丙烯酸酯(CA))(0.1mL)、未处理的伤口处理伤口(长度：15mm，厚度：10mm)作为对照组。前七天对大鼠背部伤口愈合部位进行拍照记录各组的伤口愈合情况。根据图16的实验结论，实施例2中的双网络水凝胶(长度：20mm，宽度：10mm，厚度：2mm)作为伤口粘合剂处理背部线性伤口导致治疗效果显着改善，伤口在治疗后7天内逐渐恢复。相比之下，用常规缝线或商品CA处理的伤口也显示出伤口愈合，如伤口大小和瘢痕组织的减少所证明的。对于未经任何处理的动物，伤口在7天后仍未闭合。
实施例23
使用实施例2-12中的双网络水凝胶(长度：20mm，宽度：10mm，厚度：2mm)附着在指关节或喉部的皮肤上，并通过导电金属线连接到电阻测试仪上。记录了对应于手指运动(弯曲、伸直)或说出不同单词(Hello、DUT)的水凝胶阻力变化。根据图18(以实施例2中的双网络水凝胶为例)中b，c显示在手指弯曲和伸直过程中或说话的过程，粘合在指关节，喉咙的水凝胶的电阻变化与运动，说话过程拟合。
对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案作出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (14)

1.一种由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述双网络水凝胶通过共价交联的第一重网络和非共价交联的第二重网络复合而成，
其中，所述构成第一重网络的水凝胶单体是端基修饰有引发聚合反应的基团的聚乙二醇基高分子，浓度为0.02-1g/mL；
所述构成第一重网络的聚乙二醇基高分子为直链的或多支化的聚乙二醇基高分子中的一种或几种的组合，所述聚乙二醇的分子量为10kDa-500kDa；
所述构成第二重网络的高分子为非共价键交联的、柔性长链亲水性高分子，浓度为0.02-1g/mL；
所述构成第二重网络的高分子的分子量为20kDa-500kDa；
所述构成第一重网络的聚乙二醇基高分子形成的凝胶网络的网格尺寸大于构成第二重网络的动态长链高分子的旋转直径；
所述构成第二重网络的非共价键交联的、柔性长链高分子的分子量大于其形成有效分子缠结的临界链长；
所述的双网络水凝胶可通过一步法或两步法制备得到：
所述一步法制备双网络水凝胶的方法为：将构成第一重网络的水凝胶单体与构成第二重网络的高分子溶解于水中，加入引发剂后混匀，得到均匀的双网络水凝胶预聚合溶液，聚合反应固化，即得到双网络水凝胶；
所述两步法制备双网络水凝胶的方法，包括如下步骤：
(1)将构成第一重网络的水凝胶单体溶解于水中，加入引发剂混匀形成均匀溶液，聚合反应固化，得到单网络水凝胶；
(2)将构成第二重网络的高分子溶解于水中得到高分子水溶液，再将步骤(1)中得到的单网络水凝胶浸泡在高分子水溶液中1-48小时，即得到双网络水凝胶。
2.根据权利要求1所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述构成第二重网络的柔性长链高分子选自淀粉、纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、普鲁兰多糖、黄原胶、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述构成第一重网络的聚乙二醇基高分子的端基修饰的引发聚合反应的基团选自丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基异氰酸酯、叠氮化物/炔烃、巯基/双键、双烯/单烯中的一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶其特征在于，所述构成第二重网络的高分子端基官能团选自羟基、氨基、琥珀酰亚胺基、琥珀酰亚胺戊二酸基、琥珀酸基、巯基、丙烯酸酯基、环氧基、马来酰亚胺基、甲苯磺酸基、叠氮基、磷酸基、醛基中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述聚合反应固化为自由基聚合反应固化时，其可为紫外光诱导聚合反应固化或化学引发剂诱导聚合反应固化。
6.根据权利要求5所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述紫外光诱导聚合反应固化的引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、苯甲酰甲酸甲酯中的一种或几种的组合，浓度为0.0025-0.05g/mL。
7.根据权利要求5或6所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述紫外光诱导聚合反应固化的条件为：波长200-400nm，紫外光强度10-500mW/cm2，时间10-200s。
8.根据权利要求5所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述化学引发剂诱导聚合反应固化的引发剂选自氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、过硫酸铵/四甲基亚胺中的一种或多种，浓度为0.0001-0.02g/mL。
9.根据权利要求5或8所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶，其特征在于，所述化学引发剂诱导聚合反应固化的时间为1-500min。
10.一种细胞载体，其特征在于，将悬浮有细胞的水性溶液与权利要求1-9中任意一项所述双网络水凝胶预聚合溶液混合后，聚合反应固化以实现细胞固载。
11.权利要求1-9中任意一项所述的由高分子缠结驱动的高拉伸性、高粘性、自愈合双网络水凝胶作为人工细胞外基质应用。
12.权利要求1-9中任意一项所述的有高分子缠结驱动的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶作为组织粘合敷料的应用。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，将权利要求1所述的双网络水凝胶直接贴附在组织表面；或将权利要求1所述的双网络水凝胶预聚合溶液涂敷在组织表面后，聚合反应固化形成双网络水凝胶。
14.权利要求1-9中任意一项所述的有高分子缠结驱动的高拉伸、高粘性、自愈合双网络水凝胶作为可注射水凝胶、药物载体、可穿戴传感器的应用。
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