CN113350564A - 生物可降解组织粘合贴片及其制备方法 - Google Patents

生物可降解组织粘合贴片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种生物可降解的组织粘合贴片及其制备方法，该组织粘合贴片包括：组织粘附层和防粘层，其中，所述组织粘附层包含提供组织粘附性的多元聚合物基体和分散于所述多元聚合物基体中的增韧聚合物，所述防粘层包括具有成膜性的聚合物。本发明的组织粘合贴片具有强粘附力并且抗破裂性能优异。

Description

生物可降解组织粘合贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体而言，本发明涉及一种生物可降解的层状组织粘合贴片及其制备方法。
背景技术
临床上，外科缝合用于在受伤或手术后将组织结合在一起，由于缝合时间长、缝合过程中组织二次损伤等缺点通常会引起一些并发症，如胸外科手术中肺部创面漏气，神经外科手术硬脑膜缝合后的脑脊液渗漏等等。近年来，组织粘合贴片以其操作简单省时并且能够避免缝合后漏气漏液等相关并发症的优点而受到了广泛的关注，其可以作为外科缝合的一种替代方法。这种组织粘合贴片应当具有良好的生物相容性，是生物可吸收的，可以通过水解或酶解而裂解成可经由肝或肾组织代谢出体外，不需要再次手术去除，并且这种组织粘合贴片不会引起或引起最小的炎性和/或免疫反应，优选地，不具有刺激作用和/或不抑制组织的愈合过程。
中国专利CN101378791B公开了一种组织密封贴片，其由全合成高分子材料制成，不存在诱发免疫反应的风险，但是其抗破裂强度有限，脆性较大，其在应用于组织表面后粘附强度会下降，进而引发脱附的风险，而且这种组织密封贴片的制备过程属于热自由基引发，反应需要使用大量有机溶剂，溶剂成本高，对生态环境不友好，且有存在溶剂残留的风险。
因此，理想的组织粘合贴片应当由非动物源的生物相容性材料制成，并且具有较强的粘附性以贴合组织同时具有较强的抗破裂强度。
发明内容
针对目前本领域中已有的商售组织粘合/密封贴片抗破裂强度有限，脆性较大的缺点，一方面，本发明提供一种由非动物源的生物相容性材料制成的组织粘合贴片，其粘附力强并且抗破裂性能优异，本发明的组织粘合贴片包括：
组织粘附层，其具有用于接触组织的表面，所述组织粘附层包含提供组织粘附性的多元聚合物基体和分散于所述多元聚合物基体中的增韧聚合物，
防粘层，其包括具有成膜性的聚合物，所述防粘层具有与所述接触组织的表面相对的表面；
其中，所述多元聚合物基体包含具有选自丙烯酸酯基，琥珀酰亚胺基，异氰酸酯基中的一种或多种基团以及选自羟基，羧基，酰胺基和吡咯烷酮基中的一种或多种基团的聚合物；所述增韧聚合物包括具有能够使所述多元聚合物基体进行交联的官能团的聚合物。
在本发明的一些实施方式中，本发明的组织粘合贴片的抗破裂强度不低于150mmHg，粘合强度不低于4N。
在本发明的一些实施方式中，所述多元聚合物基体包含下列聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及聚丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯。
在本发明的一些实施方式中，所述增韧聚合物包括具有双丙烯酸酯官能团的聚合物。在本发明的一种实施方式中，所述增韧聚合物包括聚乙二醇二丙烯酸酯。
在本发明的一些实施方式中，所述具有成膜性的聚合物选自：聚乳酸，羧基封端的聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物和PEG改性三嵌段聚乳酸中的一种或多种。
在本发明的一些实施方式中，本发明的组织粘合贴片还包括内部组织粘附层和内部防粘层，所述内部组织粘附层和所述内部防粘层交替设置于所述组织粘附层和所述防粘层之间。
另一方面，本发明还提供用于制备上述组织粘合贴片的方法，其包括如下步骤：
提供防粘层，其包括具有成膜性的聚合物，
提供包含多元聚合物基体单体、增韧剂和光引发剂的混合溶液，
将所述混合溶液涂覆至所述防粘层上并进行光引发聚合以在所述防粘层上聚合形成组织粘附层，从而得到所述层状组织粘合贴片。
在本发明的一些实施方式中，所述多元聚合物基体单体包括下列聚合物：N-吡咯烷酮，丙烯酸和丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯。
在本发明的一些实施方式中，所述增韧剂是聚乙二醇二丙烯酸酯。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯不超过所述多元聚合物基体单体的总重量的5％。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的总重量占所述多元聚合物基体单体的0.5％至2％，或0.5％至1.5％，或0.5％至1％，或1％至2％。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的重均分子量为700至10,000Da，或1,000至5,000Da，或2,000至5,000Da。
在本发明的一些实施方式中，在所述多元聚合物基体单体中，所述丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯的重量百分含量为0.1％至15％，或2％至15％，或2％至10％。
在本发明的一些实施方式中，在所述多元聚合物基体单体中，N-吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为1:9至9:1，或1:4至1:1。
在本发明的一些实施方式中，所述光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。
在本发明的一些实施方式中，所述提供由具有成膜性的聚合物形成的防粘层包括：提供溶解于有机溶剂中的具有成膜性的聚合物溶液并采用涂膜器将该溶液制成防粘层。
在本发明的一些实施方式中，本发明的方法还包括：对所形成的防粘层和组织粘附层进行热压处理，得到所述层状组织粘合贴片，其中，所述热压处理在压力为0.01-15T，温度为40-120℃的条件下进行压合持续5秒至1800秒。
在本发明的一些实施方式中，本发明的方法还包括对热压处理后的组织粘合贴片进行辐照灭菌处理。
本发明的组织粘合贴片中的组织粘附层包含聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和聚丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯，其中具有吡咯烷酮基、羧基和琥珀酰亚胺基，由此能够与所接触的组织产生很强的粘附性，同时，本发明的组织粘合贴片中的组织粘附层中还加入有作为增韧剂的聚乙二醇二丙烯酸酯，该增韧剂的加入能够提高贴片的韧性，提高贴片的抗破裂强度，同时仍然保持组织粘合贴片较高的粘附性。此外，本发明的组织粘合贴片中的粘附层的制备过程中使用了光引发剂引发聚合反应发生，将光引发剂直接分散于单体混合溶液中，由光照引发单体聚合形成粘附层，这相对于现有技术中通常需要使用溶解于有机溶剂中的热引发剂引发聚合相比，本发明的组织粘合贴片的制备过程中不需要使用有机溶剂，更加绿色环保。
附图说明
图1显示了根据本发明的层状组织粘合贴片样品#1的厚度方向的层状结构排布方式的示意图。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施例仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成限定。
实施例1.层状组织粘合贴片及其制备
图1示例性地显示了本实施例的组织粘合贴片样品厚度方向的层状结构排布方式示意图。如图1所示，本实施例的层状组织粘合贴片包括防粘连层2，其厚度为10μm；以及组织粘附层1，其中，所述组织粘附层具有用于接触组织的表面，并且包含作为多元聚合物基体的聚N-乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和聚丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯和作为增韧剂的聚乙二醇二丙烯酸酯；所述防粘连层2具有与所述接触组织的表面相对的表面并包含聚乳酸羟基乙酸共聚物。
上述组织粘合贴片通过如下步骤制备得到：
(1)制备防粘层：将10g聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物(PLEA，共聚物中聚丙交酯和聚乙二醇的摩尔比为5:5，Mw＝100000Da)颗粒溶于50ml二氯甲烷/丙酮(v/v＝8：2)中，配置成20％w/v的溶液，用刮膜器在硅油涂层离型纸上涂布成厚度10μm的防粘层，连同离型纸一起放入真空烘箱，40℃下处理20min，待用。
(2)制备组织粘附层的多元聚合物基体单体、增韧剂和光引发剂的混合溶液：首先，将N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和丙烯酸(AAc)单体减压蒸馏，去除阻聚剂，随后将1.4g NVP和3.6g AAc(摩尔比1:4)溶于10g去离子水，搅拌混合均匀，再依次加入占单体总重量6.7％的光引发剂、占单体总重量的1％的聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw＝1000Da)、占单体总重量的10％的丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)，4℃条件下，避光条件下搅拌混合均匀，得到制备组织粘附层的混合溶液待用。
(3)层状组织粘合贴片的制备：将步骤(2)的混合溶液涂覆到步骤(1)干燥后的防粘层上，紫外灯下照射100s，以在所述防粘层上聚合形成组织粘附层。
(4)将步骤(3)得到的组织粘合贴片放入热压合机，热压合机下压力为2T，温度56℃，压合持续10min，将压合后的膜片放入70℃真空干燥箱，干燥时间为36h，得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#1。
实施例2
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，改变增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw＝1000Da)的投料量为占单体总重量的0.5％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#2。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，改变增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw＝1000Da)的投料量为占单体总重量的2％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#Y。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例4
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，改变增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA，Mw＝1000Da)的投料量为占单体总重量的5％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#4。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例5
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量和分子量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，使用重均分子量为2000Da的增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，其投料量为占单体总重量的1％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#5。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例6
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量和分子量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，使用重均分子量为5000Da的增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，其投料量为占单体总重量的1％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#6。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例7
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量和分子量不同，丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量不同。具体而言，在制备组织粘附层时，使用重均分子量为5000Da的增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，其投料量为占单体总重量的1％，并改变丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量为占单体总重量的2％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#7。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例8
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量和分子量不同，丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量不同。在制备组织粘附层时，使用重均分子量为5000Da的增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，其投料量为占单体总重量的1％，并改变丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量为占单体总重量的5％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#8。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
实施例9
采用与实施例1相同的方法，区别在于：增韧剂聚乙二醇而丙烯酸酯(PEGDA)的投料量和分子量不同，丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量不同。在制备组织粘附层时，使用重均分子量为5000Da的增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，其投料量为占单体总重量的1％，并改变丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯(AC-PEG-NHS)的投料量为占单体总重量的15％，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片样品#9。本实施例中组织粘附层中各个单体的配比在下表1中列出。
对比例
采用与实施例1相同的方法，但在制备组织粘附层时不添加增韧剂聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)，制备得到厚度为50μm的组织粘合贴片对照样品。
上述实施例1至实施例7以及对比例中各个单体的重量百分含量以及制备得到的样品的粘合强度和抗破裂强度在下表1中予以总结。
表1.
Figure BDA0003076110560000071
Figure BDA0003076110560000081
从上表1可以看出，对于没有添加增韧剂PEGDA的对比样品#1至#3而言，其抗破裂强度和粘合强度都不理想，而对于添加了增韧剂PEGDA的样品#1至#7而言，添加了重均分子量为2,000至5,000的PEGDA的组织粘合贴片的抗破裂强度超过了150mmHg并且其粘合强度高于6N，这远远优于对比样品。从粘合强度和破裂强度测试结果可以看出，本发明的组织粘合贴片中的组织粘附层包含聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和聚丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯，其中具有吡咯烷酮基、羧基和琥珀酰亚胺基，由此能够与所接触的组织产生离子键合粘附并且还能够与所接触的组织中的氨基形成酰胺共价键，由此产生很强的粘附性，同时，本发明的组织粘合贴片中的组织粘附层中还加入有作为增韧剂的聚乙二醇二丙烯酸酯，其中具有二丙烯酸酯基团，能够将粘附层中的多元聚合物基体交联在一起产生柔性网络结构，这种柔性网络结构能够提高贴片的韧性，提高贴片的抗破裂强度，同时组织粘附层中羧基和琥珀酰亚胺基团暴露在组织粘附层的表面，与组织表面的氨基更充分的接合形成酰胺键，增强了材料的粘附性。
此外，本发明的组织粘合贴片中的粘附层的制备过程中使用了光引发剂引发聚合反应发生，将光引发剂直接分散于单体混合溶液中，在紫外光照射下引发单体聚合形成粘附层，这相对于现有技术中通常需要使用溶解于有机溶剂中的热引发剂引发聚合相比，本发明的组织粘合贴片的制备过程中不需要使用有机溶剂，更加绿色环保。
粘附性测试
按照ASTM F 2258-05《拉伸状态下组织粘合剂强度特性的标准试验方法》对上述实施例中的层状组织粘合贴片样品#1至#4以及对照样品进行粘附强度测试。简言之，准备待测试粘结面积为2.5*2.5cm的组织粘合贴片样品，并用机械试验机进行了标准拉伸试验。所有的测试都在50mm/min的恒定拉伸速度下进行。拉伸强度通过最大力除以粘结面积来确定。使用氰基丙烯酸酯胶水将测试样品粘合至铝制模具。通过使用万能测试机，以50mm/min将贴合的膜拉拽分离，以测定破坏膜与组织间粘合的力。粘附强度为组织粘合贴片与组织之间粘附失效前应用的最大负载。结果如上表1所示。
破裂强度测试
破裂压力试验按照ASTM Method F 2392-04《外科密封剂爆破强度标准试验方法》进行。将直径4cm的圆形组织粘合贴片用蒸馏水洗净后浸泡5min，随后将其取出并放在平坦的表面上。使用打孔机在组织粘合贴片的中心形成3mm的孔。将组织粘合贴片放置在爆破压力试验台的底座上并且固定，并以2ml/min的流速开始加压，直到膜片破裂终止测试。测试结果如上表1所示。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此，依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (20)

1.生物可降解的组织粘合贴片，其包括：
组织粘附层，其具有用于接触组织的表面，所述组织粘附层包含提供组织粘附性的多元聚合物基体和分散于所述多元聚合物基体中的增韧聚合物，以及
防粘层，其包括具有成膜性的聚合物，所述防粘层具有与所述接触组织的表面相对的外露表面；
其中，
所述多元聚合物基体包含具有选自丙烯酸酯基，琥珀酰亚胺基，异氰酸酯基中的一种或多种基团以及选自羟基，羧基，酰胺基和吡咯烷酮基中的一种或多种基团的聚合物；
所述增韧聚合物包括具有能够使所述多元聚合物基体进行交联的官能团的聚合物。
2.如权利要求1所述的组织粘合贴片，其中，所述组织粘合贴片的抗破裂强度不低于150mmHg且粘合强度不低于4N。
3.如权利要求1所述的组织粘合贴片，其中，所述多元聚合物基体包含下列聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及聚丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯。
4.如权利要求1所述的组织粘合贴片，其中，所述增韧聚合物包括具有双丙烯酸酯官能团的聚合物。
5.如权利要求4所述的组织粘合贴片，其中，所述增韧聚合物包括聚乙二醇二丙烯酸酯。
6.如权利要求1所述的组织粘合贴片，其中，所述具有成膜性的聚合物选自：聚乳酸，羧基封端的聚乳酸羟基乙酸共聚物，聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物和PEG改性三嵌段聚乳酸中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的组织粘合贴片，该贴片还包括内部组织粘附层和内部防粘层，所述内部组织粘附层和所述内部防粘层交替设置于所述组织粘附层和所述防粘层之间。
8.用于制备权利要求1至7中任一项所述的组织粘合贴片的方法，其包括如下步骤：
提供防粘层，其包括具有成膜性的聚合物，
提供包含多元聚合物基体单体、增韧剂和光引发剂的混合溶液，
将所述混合溶液涂覆至所提供的防粘层上并进行光引发聚合以在所述防粘层上聚合形成组织粘附层，从而得到所述层状组织粘合贴片。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述多元聚合物基体单体包括下列聚合物：N-吡咯烷酮，丙烯酸和丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述增韧剂是聚乙二醇二丙烯酸酯。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯不超过所述多元聚合物基体单体的总重量的5％。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的总重量占所述多元聚合物基体单体的0.5％至2％，或0.5％至1.5％，或0.5％至1％，或1％至2％。
13.如权利要求10所述的方法，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的重均分子量为700至10,000Da，或1,000至5,000Da，或2,000至5,000Da。
14.如权利要求9所述的方法，其中，在所述多元聚合物基体单体中，所述丙烯酸聚乙二醇琥珀酰亚胺基羧甲基酯的重量百分含量为0.1％至15％，或2％至15％，或2％至10％。
15.如权利要求9所述的方法，其中，在所述多元聚合物基体单体中，N-吡咯烷酮和丙烯酸的摩尔比为1:9至9:1，或1:4至1:1。
16.如权利要求8所述的方法，其中，所述光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂。
17.如权利要求8所述的方法，其中，提供由具有成膜性的聚合物形成的防粘层包括：提供溶解于有机溶剂中的具有成膜性的聚合物溶液并采用涂膜器将该溶液制成防粘层。
18.如权利要求8所述的方法，其还包括：对所形成的防粘层和组织粘附层进行热压处理，得到所述层状组织粘合贴片，其中，所述热压处理在压力为0.01-15T，温度为40-120℃的条件下进行压合持续5秒至1800秒。
19.如权利要求8所述的方法，其还包括对热压处理后的组织粘合贴片进行辐照灭菌处理。
20.生物可降解的组织粘合贴片，其按照如权利要求8-19中任何一项所述的方法制备得到。
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