CN109675092A - 适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂及其制备方法，用于解决现有医用粘合剂粘附强度弱的技术问题。技术方案是粘合剂由强韧性水凝胶和粘附层两部分组成。强韧性凝胶体系由羧基聚合物与金属离子形成的柔性网络与交联的聚丙烯酰胺刚性网络组成的复合网络体系。粘附层是含有氨基的聚合物网络。制备方法是利用含有羧基的聚合物与金属离子形成柔性网络，再将其与交联聚丙烯酰胺刚性网络复合，经一步紫外光聚合法形成强韧凝胶；利用羧基活化剂1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐活化强韧型凝胶表面与组织表面的羧基，与含有多氨基的聚合物粘附层通过酰胺键键合，提高了医用粘合剂的粘附强度。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂，还涉及这种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法。
背景技术
多年来，由意外事故、自然灾害、战场等造成的创伤，如骨、心血管、肝脏和脊髓等损伤通常是无法自愈的，需要通过手术治疗才能恢复。采用缝合线、铆钉等进行伤口缝合是临床上最常用且最有效的手段，缝合牢固且伤口不易开裂。然而，随着现代医学的快速发展，为了减少手术缝合造成的结疤、造成疼痛以及可能产生的炎症反应；一些内脏表面损伤缝合困难、缝合后缝合线不易降解或降解不彻底等；在手术伤口缝合的同时，手术过程中还伴随着出血、组织液渗出、感染等，都对临床用伤口缝合材料提出了更高的要求，医用粘合剂也因此获得了飞速的发展。目前应用广泛的医用胶水—氰基丙烯酸酯类医用粘合剂，是粘结强度较高的一类组织粘合剂，但是这种含氰基的小分子单体具有细胞毒性，粘附在组织表面时会造成潜在的热效应，引发炎症反应还可能会造成组织坏死等[Gastrointestinal Endoscopy 2016,83,1164-1172.]。纳米颗粒粘合剂[AngewandteChemie 2014,53,6369-6373.]和贻贝仿生粘合剂[Nature Communications 2015,6,8663.]主要是通过物理作用与组织表面相互作用，但对于组织的粘附较弱，只能达到1-10J/m2的低粘附能。最具代表性商业粘合剂是纤维蛋白胶(TISSEEL(Baxter))[Biomaterials 2005,26,6233-6241.]和聚乙二醇基胶粘剂(COSEAL(Baxter)和DURASEAL(Confluent Surgical))[ACS Applied Materials&Interfaces 2016,8,11980-11989.Acta Biomaterialia 2016,29,206-214.]，可通过共价键与组织粘合，但其韧性和粘附能只能达到几十J/m2这一数量级，且这种脆性粘合剂由于粘结剂基质的内聚破坏而容易脱附。
在湿润的生理环境下，上述组织粘合剂的粘附强度会急剧下降。此外，有些组织损伤不易愈合，通常需要药物干预。因此，如何实现伴有出血和组织液渗出的动态组织伤口表面的高强度粘合，以及促进止血、抗菌和伤口愈合等多功能医用粘合剂是该领域未来的发展方向。
发明内容
为了克服现有医用粘合剂粘附强度弱的不足，本发明提供一种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂及其制备方法。粘合剂由强韧性水凝胶和粘附层两部分组成。强韧性水凝胶体系由羧基聚合物与金属离子形成的柔性网络与交联的聚丙烯酰胺刚性网络组成的复合网络体系。粘附层是含有氨基的聚合物网络。制备方法是利用含有羧基的聚合物与金属离子形成柔性网络，再将其与交联聚丙烯酰胺刚性网络复合，经一步紫外光聚合法形成强韧性水凝胶；利用羧基活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐活化强韧性水凝胶表面与组织表面的羧基，与含有多氨基的聚合物粘附层通过酰胺键键合，提高了医用粘合剂的粘附强度。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂，其特点是：由强韧性水凝胶和粘附层两部分组成。强韧性凝胶由羧基聚合物与金属离子形成的柔性网络与交联的聚丙烯酰胺刚性网络组成的复合网络体系。粘附层是含有氨基的聚合物网络。
一种上述适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法，其特点是包括以下步骤：
将0.2-50％wt/v的含多羧基的聚合物溶于水中，震荡搅拌摇匀至完全溶解，依次加入金属离子，金属离子/羧基摩尔比为5-50％、丙烯酰胺，丙烯酰胺/含羧基聚合物的质量比为3-8倍、交联剂，交联剂/丙烯酰胺摩尔比为0.2-50％、光引发剂，光引发剂/丙烯酰胺摩尔比为0.05-1％和促进剂N,N,N,N-四甲基乙二胺，促进剂/丙烯酰胺摩尔比为0.001-1％，避光条件下混合均匀，于紫外光下照射10-600s后形成强韧性水凝胶，置于潮湿环境中。
将所述强韧性凝胶做成固定形状，加入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐含量为羧基摩尔比的10-100％、N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基琥珀酰亚胺含量为为羧基摩尔比的10-100％、抗炎药物、抗菌药物、促愈合药物或介孔硅、纳米石墨烯药物缓释载体的多氨基聚合物溶液并涂覆均匀，多氨基聚合物溶液的浓度为0.1-30％wt/v，加入量为50-500ul，得到多功能水凝胶粘合剂。
所述金属离子是钙离子、镁离子、亚铁离子、铜离子、钡离子、锶离子、铝离子或铁离子的任一种。
所述交联剂是N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、双丙烯酰胺化胱氨酸、双丙烯酰胺化胱胺或聚乙二醇双丙烯酸酯的任一种。
所述光引发剂是2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或过硫酸铵的任一种。
本发明的有益效果是：本发明粘合剂由强韧性水凝胶和粘附层两部分组成。强韧性水凝胶体系由羧基聚合物与金属离子形成的柔性网络与交联的聚丙烯酰胺刚性网络组成的复合网络体系。粘附层是含有氨基的聚合物网络。制备方法是利用含有羧基的聚合物与金属离子形成柔性网络，再将其与交联的聚丙烯酰胺刚性网络复合，经一步紫外光聚合法形成强韧性水凝胶；利用羧基活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐活化强韧性水凝胶表面与组织表面的羧基，与含有多氨基的聚合物粘附层通过酰胺键键合，提高了医用粘合剂的粘附强度。
经测试，医用粘合剂的粘附强度由背景技术的几十J/m2数量级提高到几百～几千J/m2数量级。
以下结合附图和实施例详细说明本发明。
附图说明
图1是实施例1制备的明胶基多功能水凝胶粘合剂的猪皮粘结拉伸曲线。
图2是实施例2制备的PGA基多功能水凝胶粘合剂的猪皮粘结拉伸曲线。
图3是实施例3制备的明胶基多功能水凝胶粘合剂的猪皮粘结拉伸曲线。
具体实施方式
以下实施例参照图1－3。
实施例1：将0.3g明胶、0.05g无水氯化钙、1.2g丙烯酰胺、0.037gN,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.0060g过硫酸铵、4ul四甲基乙二胺溶于10ml水中，搅拌至完全溶解。然后，置于紫外灯下照射5min形成凝胶，置于潮湿环境放置过夜，将上述凝胶从模具中取出，得到明胶基强韧凝胶。然后将0.1g壳聚糖、0.01g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.01gN-羟基琥珀酰亚胺、0.005g苯唑西林、0.002g阿司匹林、0.01g云南白药溶于10ml pH＝5的抗坏血酸溶液中，取出200ul均匀涂覆在凝胶表面，然后粘附在湿润的猪皮表面，按压20min后测试粘结拉伸强度。从图1中可以看出，该明胶基强韧凝胶在猪皮表面的粘结能为2602.6J/cm2。
实施例2：将0.15gPGA、0.05g无水硫酸镁、0.8g丙烯酰胺、0.016gN,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.001g 2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮溶于10ml水中，搅拌至完全溶解。然后，置于紫外灯下照射2min形成凝胶，置于潮湿环境放置过夜，将上述凝胶从模具中取出，得到PGA基强韧凝胶。然后将0.2g聚赖氨酸、0.03g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.03gN-羟基琥珀酰亚胺、0.01g金因肽、0.005g氨苄西林、0.02g苯扎氯铵溶于10ml pH＝5的水溶液中，取出300ul均匀涂覆在凝胶表面，然后粘附在湿润的猪皮表面，按压10min后测试粘结拉伸强度。从图2中可以看出，该PGA基强韧凝胶在猪皮表面的粘结能为366.3J/cm2。
实施例3：将0.1g明胶、0.02g无水硫酸钙、1.5g丙烯酰胺、0.0072gN,N-亚甲基双丙烯酰胺、0.005g过硫酸铵、2ul四甲基乙二胺溶于10ml水中，搅拌至完全溶解。然后，置于紫外灯下照射2min形成凝胶，置于潮湿环境放置过夜，将上述凝胶从模具中取出，得到透明质酸基强韧凝胶。然后将0.5g聚丙烯胺、0.02g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.02gN-羟基琥珀酰亚胺、0.005g头孢氨苄、0.01g云南白药溶于10ml pH＝7的水溶液中，取出300ul均匀涂覆在凝胶表面，然后粘附在湿润的猪皮表面，按压5min后测试粘结拉伸强度。从图3中可以看出，该明胶基强韧凝胶在猪皮表面的粘结能为380.5J/cm2。
Claims (5)
1.一种适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂，其特征在于：由强韧性水凝胶和粘附层两部分组成；强韧性凝胶由羧基聚合物与金属离子形成的柔性网络与交联的聚丙烯酰胺刚性网络组成的复合网络体系；粘附层是含有氨基的聚合物网络。
2.一种权利要求1所述适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将0.2-50％wt/v的含多羧基的聚合物溶于水中，震荡搅拌摇匀至完全溶解，依次加入金属离子，金属离子/羧基摩尔比为5-50％、丙烯酰胺，丙烯酰胺/含羧基聚合物的质量比为3-8倍、交联剂，交联剂/丙烯酰胺摩尔比为0.2-50％、光引发剂，光引发剂/丙烯酰胺摩尔比为0.05-1％和促进剂N,N,N,N-四甲基乙二胺，促进剂/丙烯酰胺摩尔比为0.001-1％，避光条件下混合均匀，于紫外光下照射10-600s后形成强韧性水凝胶，置于潮湿环境中；
将所述强韧性凝胶做成固定形状，加入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐含量为羧基摩尔比的10-100％、N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基琥珀酰亚胺含量为为羧基摩尔比的10-100％、抗炎药物、抗菌药物、促愈合药物或介孔硅、纳米石墨烯药物缓释载体的多氨基聚合物溶液并涂覆均匀，多氨基聚合物溶液的浓度为0.1-30％wt/v，加入量为50-500ul，得到多功能水凝胶粘合剂。
3.根据权利要求2所述的适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述金属离子是钙离子、镁离子、亚铁离子、铜离子、钡离子、锶离子、铝离子或铁离子的任一种。
4.根据权利要求2所述的适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述交联剂是N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、双丙烯酰胺化胱氨酸、双丙烯酰胺化胱胺或聚乙二醇双丙烯酸酯的任一种。
5.根据权利要求2所述的适用于动态组织表面高强度粘合的多功能水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述光引发剂是2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或过硫酸铵的任一种。
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