CN106893018A - 基于单链超内环化聚合物的水凝胶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开基于单链超内环化聚合物的水凝胶及其应用，将采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚得到的单链超内环化聚合物作为前驱体，以2,2‑二甲氧基‑苯基苯乙酮为紫外光引发剂，水为溶剂，在紫外灯照射下引发前驱体中碳碳双键进行交联为水凝胶材料。通过聚合物的表征证明，单链超内环化聚合物的马克‑霍温克公式常数小于0.5，其结构类似于球状。通过紫外光‑流变联合测试可知，单链超内环化聚合物可快速成且高度环化结构及大量乙烯基使其具有较高的储存模量，水凝胶具有较高的粘附强度，较低的溶胀性能、较慢的降解性能和较好的细胞相容性，可作为创伤敷料或组织粘合剂进行使用。

Description

基于单链超内环化聚合物的水凝胶及其应用
技术领域
本发明属于新型生物医用材料领域，主要涉及基于单链超内环化聚合物的水凝胶及其应用。
背景技术
创伤敷料是治疗急性和慢性创伤的主要方式。近几十年中，根据不同的创伤情况研究发明了多种特殊的创伤敷料。其中作为新型创伤敷料中的一种，水凝胶创伤敷料因表面光滑、生物相容性好、与不平整创面结合紧密、促进了上皮细胞生长等优点而得到了广泛使用。但目前广泛使用的合成水凝胶敷料普遍存在着伤口组织粘合能力差、力学性能与伤口组织不匹配以及生物毒性较大等问题。研究发现，通过控制合成水凝胶的所用聚合物的成分、结构、聚合度等可实现改善合成水凝胶创伤敷料的性能。在控制聚合物结构与性能方面，多乙烯基单体由于其方便易得、且其具有多重反应位点而备受关注。特别是多乙烯基单体衍生的聚合物具有大量的未反应乙烯基团，可进一步改性获得预设官能团、优化生物相容性及生物粘附性等，为其在水凝胶敷料的应用提供了可能。
但多烯烃单体的聚合一直是高分子领域面临的的一大挑战，早在70多年前，著名的Flory-Stockmayer理论(F-S理论)预测：多乙烯基单体的聚合会在极低的单体转化率(<10％)下达到凝胶点形成凝胶，且该理论已被广泛的实验证实。但由于多乙烯基单体的多反应位点，控制多乙烯基单体的聚合过程不仅可延迟凝胶点，甚至可得到新颖复杂结构的聚合物。目前利用多乙烯基单体制备的聚合物大多数都用于非病毒基因载体，或合成超支化聚合物进而制备不同结构的水凝胶材料。利用多乙烯基单体合成的新型单链超内环化聚合物因具有特殊的环化结构且较高含量的乙烯基而使其经改性后可得到广泛应用。但目前关于单链超内环化聚合物制备水凝胶材料的报道仍未提出。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供基于单链超内环化聚合物的水凝胶及其应用，通过零价铜调节的可控/活性自由基聚合方法(Cu0-mediated CRP)均聚聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA700)合成了新型的单链超内环化聚合物poly(PEGDA700)SK，并将其水溶液制备成水凝胶创伤敷料。制备的新型水凝胶材料具有较高的储存模量G'、较强的组织粘附能力、较低的溶胀率、适中的降解行为及良好的生物相容性，有望作为新型材料而用于创伤敷料、组织粘合剂及生物工程中。
本发明的技术目的通过下述技术方案予以实现：
单链超内环化聚合物，以聚乙二醇二丙烯酸酯为单体，采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚，链增长和分子内环化反应被促进，分子间交联反应被抑制，以得到单链超内环化聚合物，即在聚合物单链中形成线性聚乙二醇二丙烯酸酯和环形聚乙二醇二丙烯酸酯。
聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为700。
单链超内环化聚合物的重均分子量为10KDa—40KDa，PDI为1.19-1.48。
单链超内环化聚合物的乙烯基含量为20—50％。
单链超内环化聚合物的环化度为50—80％。
单链超内环化聚合物的马克-霍温克公式常数为0.29—0.34。
单链超内环化聚合物结构致密，呈现出类似于直径为7.25±1.5nm的球形结构。
单链超内环化聚合物的制备方法，将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-溴-2-甲基丙酸乙酯、CuBr2和N,N,N′,N″,N″-五甲基二乙烯三胺按照摩尔比100：1：(0.4—0.5)：(0.8—1)置于二甲基亚砜中均匀分散，并将缠绕铜丝的搅拌子置于二甲基亚砜中对反应系统进行搅拌，在除氧条件下进行反应，采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚，链增长和分子内环化反应被促进，分子间交联反应被抑制。
在进行单链超内环化聚合物的制备时，反应温度为20—25摄氏度，反应时间为1—5小时。
基于单链超内环化聚合物的水凝胶，将采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚得到的单链超内环化聚合物作为前驱体，以2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮为紫外光引发剂，水为溶剂，在紫外灯照射下引发前驱体中碳碳双键进行交联为水凝胶材料。
紫外灯照射强度为0.5—2W/cm2，优选0.8—1.5W/cm2。紫外灯照射时间为15—20s。
前驱体和光引发剂的质量比为100：(1—1.2)。
前驱体的浓度为10—30wt％，即前驱体质量(mg)/水的体积(μL)。
本发明中采用的是新型的零价铜调控的可控/活性自由基聚合方法(Cu0-mediated CRP)，适用于多乙烯基官能团的可控聚合。Cu0-mediated CRP聚合也称单电子转移活性自由基聚合(SET-LRP)，其反应过程包含了休眠种和活化种的平衡过程，如图1所示。活化剂Cu0与含卤素的引发剂发生氧化还原反应，从引发剂上夺取卤元素X生成CuIX/L，同时产生自由基Pn-X·，原位生成的CuIX在溶剂化作用和配体的作用下迅速歧化为初生态的Cu0和钝化剂CuIIX2/L，自由基Pn·在引发单体聚合的同时与钝化剂CuIIX2/L发生氧化还原反应产生CuIX/L和休眠种PnX，CuIX/L歧化产生的初生态Cu0又继续催化聚合的进行，从而将自由基控制在较低的浓度，抑制了副反应的发生。
如图2所示在SET-LRP的催化循环过程中，Cu0与PnX发生氧化还原反应得到的瞬时中间体[Pn----X]·—阴离子自由基，迅速异裂为Pn·自由基和X－阴离子，X－阴离子和Cu+/L结合形成CuIX/L，从而进入催化循环过程。SET-LRP的活化过程是通过非均相的外层单电子转移(OSET)实现的，且其钝化是由大分子自由基和CuIIX2/L的均相外层单电子转移控制的，钝化所需过量的CuIIX2/L是由CuIX/L迅速歧化原位生成。
本专利通过零价铜调控的可控/活性自由基聚合方法(Cu0-mediated CRP)均聚PEGDA700单体得到单链超内环化聚合物poly(PEGDA700)SK。其单链超内环结构的形成依赖于动力学控制的聚合反应，其链增长和分子内环化反应被促进，分子间交联反应被抑制。通过聚合物的表征证明，单链超内环化聚合物的α小于0.5，其结构类似于球状。通过紫外光交联可将聚合物水溶液固化来制备水凝胶材料。通过紫外光-流变联合测试可知，单链超内环化聚合物可快速成(<20s)且高度环化结构及大量乙烯基使其具有较高的储存模量G'。通过Lap-shear、Pull-off及Burst测试评价水凝胶材料的组织粘附性能发现，单链超内环化水凝胶具有较高的粘附强度。此外，单链超内环化水凝胶具有较低的溶胀性能与较慢的降解性能。通过细胞毒性测试可知，单链超内环化水凝胶具有较好的细胞相容性。即本发明的单链超内环化聚合物和交联后的水凝胶在作为创伤敷料或组织粘合剂中的应用。
附图说明
图1是单电子转移活性自由基聚合(SET-LRP)聚合机理示意图。
图2是单电子转移活性自由基聚合(SET-LRP)中的催化循环机理示意图。
图3是本发明技术方案的合成示意图。
图4是凝胶渗透色谱(GPC)测试结果示意图，其中a为聚合物分子量随时间变化图，b为提纯后不同分子量的单链超内环化聚合物的GPC，横坐标反应时间为GPC的保留时间。
图5是本发明实施例中不同分子量的单链超内环化聚合物的核磁共振氢谱图。
图6是本发明实施例中不同分子量的单链超内环化聚合物的马克-霍温克公式常数α的示意图。
图7是本发明实施例中分子量为20KDa的单链超内环化聚合物的扫描电镜照片。
图8是本发明实施例中分子量为20KDa的单链超内环化聚合物的粒径分布图。
图9是本发明实施例中流变测试示意图，其中a为单链超内环化水凝胶的震荡-时间光交联的流变测试示意图，b为震荡-频率模式的流变测试示意图。
图10是本发明实施例中使用浓度为30％(质量百分数30wt％)的不同分子量的单链超内环化聚合物制备的水凝胶材料的溶胀性能测试结果示意图。
图11是本发明实施例中使用浓度为30％(质量百分数30wt％)的不同分子量的单链超内环化聚合物制备的水凝胶材料的降解性能测试结果示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，使用的实验原料和仪器如下面两个表格所示：
实验原料
实验仪器
本发明技术方案利用零价铜调控的可控/活性自由基聚合方法(Cu0-mediatedCRP)均聚聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA700)制备新型单链超内环化聚合物poly(PEGDA700)SK，并通过光交联将其固化为水凝胶材料。为了将制得的水凝胶材料用于创伤敷料粘合剂，通过流变仪表征了其力学性能，Lap-shear、Pull-off及Burst测试等手段评价其组织粘附性能，溶胀、降解及细胞毒性实验进一步表征水凝胶材料的生物相容性，提供了一种新型的组织粘合剂。利用零价铜调控的活性自由基聚合方法制备的新型单链超内环化聚合物的方法如下：
(1)配置5mg/mL的溴化铜(CuBr2)溶液：称取100mg的CuBr2粉末，放入20mL的一次性透明玻璃瓶中，加入20mL的二甲基亚砜(DMSO)。将其置于超声仪中5min，待CuBr2完全溶解后取出备用。
(2)依次准确称量聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA700，15mmol,10.5g)，DMSO(137.94mL)，CuBr2溶液(0.06mmol,2.68mL)，2-溴-2-甲基丙酸乙酯(EBriB，0.15mmol,22.25μL)，N,N,N′,N″,N″-五甲基二乙烯三胺(PMDETA，0.12mmol,25.06μL)，加入250mL的两口圆底烧瓶中。其中PEGDA700:EBriB:CuBr2:PMDETA＝100:1:0.4:0.8(摩尔比)。先后分别用清洗干净的橡胶塞和封口膜密封，通氩气30min以除氧。与此同时，将直径为1mm，长5cm的铜丝，均匀缠绕并固定于棒状搅拌子上。先用浓度为32％的盐酸(质量百分数32％的氯化氢水溶液)浸泡10min，然后依次用丙酮，超纯水及丙酮清洗，并干燥。
(3)待除氧30min后，迅速打开圆底烧瓶的其中一个瓶口并将处理干净的铜丝加入反应体系中，再次密封，继续除氧2min左右。除氧结束后，将两口圆底烧瓶置于25℃，700r/min的油浴加热器中，开始反应并计时。
(4)在间隔相同的时间时，先通氩气，然后用清洗干净的5mL注射器置入液面以下，通过正压使样品流到注射器中。待样品量达2mL时，将注射器取出然后停止通氩气。将取得的样品置于20mL的一次性玻璃瓶中，并标记。用移液枪从中取100μL样品并用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释至1mL，充分混合均匀。选择小型氧化铝柱，并用DMF润湿，然后过滤稀释后的聚合物样品，除去其中的Cu。此时观察到样品由浅蓝色变透明。之后用直径0.4mm的滤头过滤样品，最后将样品放置于GPC测试小瓶中，并标记测试。
(5)通过GPC监测反应的进行，待分子量达到目的分子量时，将两口圆底烧瓶从油浴加热器中取出，并打开密封的瓶口，使其充分与空气接触，用磁棒将缠有铜丝的磁子取出。在清洗干净的1000mL的大烧杯中加入5-7倍反应原液体积的乙醚，设定转速为600r/min。在高速转动的条件下，将反应原液通过分液漏斗逐滴滴加至乙醚中并用锡纸将烧杯封口。待滴加结束后，继续搅拌30min左右，室温下静置5-7h。待混合液静置分层且上层液较为清澈透明时，将上层清液倒出。继续在高速搅拌的状态下加入3-5倍下层液体积的乙醚，在锡纸封口的状态下搅拌30min，再次静置分层。如此反复两次后，下层的聚合物粘度逐渐增加并粘附在烧杯底部。
(6)选择中型的氧化铝柱，先依次加入少量的棉花及沙子，使其铺平。然后加入约3/5氧化铝柱高度的氧化铝粉末，制备氧化铝过滤柱。使用前用丙酮将其润湿。用少量的丙酮稀释沉淀后聚集在烧杯底部的聚合物，充分溶解后沿柱壁倒入氧化铝过滤柱中，用称量好质量的一次性玻璃瓶收集过滤后的清澈聚合物溶液。
(7)将过滤后收集到的所有产物都用锡纸封口并均匀的扎上小孔，然后放置于真空干燥箱，除去溶剂，得到透明的纯聚合物。然后称重，计算产率。
如图4的凝胶渗透色谱(GPC)测试结果可知，多乙烯基单体的反应得到了很好的控制且延迟了凝胶。随着时间的进行，单链超内环化聚合物的聚合过程主要表现为两个阶段。在反应的初始阶段(<3.5h)，聚合物的分子量呈线性增长且为单峰分布(PDI为1.19-1.48)。该阶段主要发生的是聚合物的链增长和分子内环化反应。随着反应的进行(>3.5h)，聚合物逐渐呈现为多峰分布，此时发生的是分子间反应。这是由于在动力学控制的可控/活性自由基聚合中，聚合物的增长边界(取决于动力学链长)较小，这限制了仅有少量临近活性中心的乙烯基可参与反应。而由于增长边界内的乙烯基大多数来自单体和与活性种在同一初级链上的悬挂的乙烯基，因此极大地促进了分子内环化反应的几率。虽然分子间交联反应会随着聚合物链的增长而增加，但由于链浓度较低，因而聚合的链增长速率大于分子内环化反应速率大于分子间反应速率。该阶段主要形成了含有大量分子内环化的单链聚合物,即单链超内环化聚合物。本发明中，分别将(数均)分子量约为10KDa，20KDa，40KDa的单链超内环化聚合物简称为K1，K2，k3。
图5是不同分子量单链超内环化聚合物的核磁共振氢谱测试，可知聚合物中含有大量的乙烯基官能团，计算出其乙烯基含量及环化度。聚合物中乙烯基的含量及环化度可以通过公式(1)与(2)来计算(Zhao T,Zhang H,Zhou D,et al.Water solublehyperbranched polymers from controlled radical homopolymerization of PEGdiacrylate[J].RSC Advances.2015,5(43):33823-33830.)。
a、d和d’分别代表核磁共振氢谱中峰值大小(峰面积)。表1的结果表明随着聚合物分子量的增长，乙烯基含量逐渐降低(K1:50.31％,K2:41.36％,K3:21.93％)，环化度逐渐增加(K1:49.68％,K2:58.64％,K3:78.07％)。这是由于随着反应的进行，体系内聚合物浓度和线性聚合物链均增加，聚合物进行分子内环化的几率大于线性增长，聚合物链上的乙烯基发生内环化，消耗掉了聚合物自身上的乙烯基团。
表1不同分子量的单链超内环化聚合物的反应结果
聚合物在溶剂中的构象与其马克-霍温克公式常数α有关。当α≤0.5时，聚合物呈现较为致密的结构。当0.5≤α≤0.8时，聚合物呈现无规线团构象；而聚合物线团越为伸展，α越接近0.8；聚合物呈刚性线团状时，1≤α。聚合物的α值可通过GPC三种检测器(差折光检测RI，粘度检测器VS和激光散射检测器LS)的联用来测得。测试结果如图6所示，结果表明单链超内环化聚合物的马克-霍温尔常数α为0.29-0.34,这表明形成的聚合物的结构较为致密。
聚合物的描电镜如图7所示，结果表明单链超内环化聚合物在水溶液中呈球形且均匀分布。图8的激光粒径分布测试(LPSD)结果显示单链超内环化聚合物的粒径约为7.25±1.5nm。采用零价铜调节的可控活性自由基聚合方法聚合聚乙二醇二丙烯酸酯可合成新型的单链超内环化聚合物，且该聚合物结构致密，呈现出类似于直径为7.25±1.5nm的球形结构。
由1H-NMR测试结果可知，单链超内环化聚合物中乙烯基官能团的含量较多且PEGDA700是水溶性的，因此与光引发剂混合后在紫外灯照射下可快速交联为水凝胶材料并有望用作生物粘合剂。通过流变性能、粘附性能、溶胀性能、降解性能及生物相容性测试可具体的表征该水凝胶材料的物理性能及生物性能。
分别以分子量不同的单链超内环化聚合物为前驱体，2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮(Irgacure 2959)为紫外光引发剂，水为溶剂，采用光引发自由基聚合反应制备了一系列不同浓度的水凝胶材料。具体制备方法如下：如表2所示，将不同分子量的单链超内环化聚合物配置为不同浓度的聚合物水溶液，置于一次性玻璃瓶中并充分溶解。由于Irgacure 2959在纯净水中的溶解性很差，故将其溶解于丙酮中，且配为质量百分数为5％的Irgacure2959/丙酮溶液，在光交联前用移液枪取相应体积的溶液加入到聚合物水溶液中，迅速用涡旋仪震荡混匀。取适量体积的无色透明溶液置于相应容器内，放于UV灯下，在一定的光照条件下固化成水凝胶。
表2制备水凝胶材料的投料比
聚合物的流变性能及紫外引发固化成胶的研究可通过由压力控制的平板型(d＝8mm)AR2000流变仪来实现。在光交联流变性能的研究中，采用的是波长为320-390nm，光强度为100mW/cm2的Omnicure 1000型紫外灯。测试过程中，紫外光可穿过PMMA的底盘，所以聚合物可受到紫外光照直至成胶。本次测试在室温下光交联20s后，在频率为5Hz，应变为5％，高度为0.8mm的震荡-时间模式下进行测试。将配置好的聚合物混合溶液置于测试台上，进行1min的稳定测试，而后进行紫外光交联20s。待测试完成后，可在频率为0.1至100Hz的震荡-频率模式下进一步测试水凝胶材料的储存模量G'和损耗模量G"。在震荡-时间测试模式下，聚合物水溶液的储存模量G'和损耗模量G"在前1min内无明显变化。紫外光照后，聚合物的G'开始急剧增加并远远大于G"，且10秒内G'与G"出现了交点，表明了水凝胶材料的形成。从图9(a)可知，交联后的水凝胶材料的模量比未交联聚合物的模量高了4个数量级，且达到恒定值而不随时间变化。这进一步表明了单链超内环化聚合物可在20s内快速聚合并完全形成了水凝胶材料。此外，单链超内环化聚合物的G'随分子量的增加而降低(K1:0.29MPa,K2:0.23MPa,K3:0.08MPa)，这是由于随着反应的进行，聚合物链增长速率降低，而分子内环化反应几率增加，聚合物链自身中的部分乙烯基被消耗，表现为乙烯基含量随分子量的增加而降低，从而交联密度降低导致G'的下降。
单链超内环化聚合物因具有致密的结构及较高的乙烯基含量，故其交联密度高而表现出具有较高的G'。在震荡-频率测试模式下，对水凝胶材料的稳定性进一步表征。如图9(b)所示，在0.01Hz到256Hz的测试频率条件下，单链超内环化聚合物的G'在该频率范围内(0.01Hz-256Hz)一直保持稳定。进一步表明了单链超内环化聚合物的结构较稳定，这是聚合物结构和交联密度共同作用的结果。
为了表征水凝胶材料的粘附性能,可通过Lap-shear,Pull-off,Burst测试分别从横向粘附、纵向粘附及耐冲击程度来进行力学粘附性能的表征。
由实验可知紫外光交联的强度和时间会影响水凝胶的粘附强度，因此在改变光交联的强度和时间的条件下通过Lap-shear测试可获得水凝胶粘附强度达最大值时的交联条件。优化实验中使用的是分子量为10kDa、20kDa、40kDa，质量百分数为30％的单链超内环化聚合物的水溶液。光交联强度为0.8W/cm2、1.2W/cm2、1.7W/cm2，光交联时间为10s、15s、20s。由测试结果表3可知，在相同的交联时间条件下，水凝胶的粘附强度随光交联强度的增加而增加。类似的，在相同的交联强度条件下，水凝胶的粘附强度随光交联时间的增加而增加。因此可知，单链超内环化聚合物在交联强度为1.7W/cm2，交联时间为20s时可交联固化并达到最大粘附强度(16kPa)。因此，在水凝胶粘附性能测试中均使用该最优光交联条件。
如表4所示，在最优化光交联条件下(1.7W/cm2，20s)，具有相同分子量的单链超内环化水凝胶的粘附强度随聚合物浓度(10％,20％,30％)的增加而增加。例如分子量为K1时，浓度为10％、20％、30％的单链超内环化水凝胶的Lap-shear粘附强度分别为3.43kPa、7.86kPa、15.67kPa,Pull-off粘附强度分别为1.83kPa、3.68kPa、5.39kPa。分子量为K2、K3时，表现出相同的变化趋势。这是由于聚合物溶液浓度越高，乙烯基含量越高，其交联密度也较高。
表3不同分子量的单链超内环化水凝胶在不同的光交联条件下的Lap-shear测试
表4最优交联条件下单链超内环化水凝胶材料的粘附性能测试
当聚合物浓度相同时，单链超内环化水凝胶的粘附强度随聚合物分子量的增加而降低，例如聚合物浓度为30％时，分子量为K1、K2、K3的单链超内环化水凝胶的Lap-shear粘附强度分别为15.67kPa、12.84kPa、8.11kPa，Pull-off粘附强度分别为5.39kPa、3.89kPa、2.97kPa，Burst粘附强度分别为0.367MPa、0.309MPa、0.236MPa。这归因于部分乙烯基团在分子内环化反应中被消耗，导致交联密度降低，该结论与水凝胶流变性能测试的结果相同。综上所述，单链超内环化水凝胶的Lap-shear粘附强度可达15.67kPa，Pull-off粘附强度达5.39kPa，Burst粘附强度高达0.367MPa。由此可知，该水凝胶具有较强的粘附性能，有望用作创伤敷料。
聚合物水凝胶是由水和聚合物网络结构构成的，它可以吸收一定量的水分并溶胀为溶胀水凝胶。平衡状态的溶胀率可视为表征聚合物交联度的一个直接参数，因此可通过溶胀实验来表征聚合物的结构特征。溶胀率会随着交联度的不同而变化。
为了在生理条件下评价水凝胶的溶胀性能，测试时将制备好的水凝胶浸泡在PBS缓冲液的24孔板中，并置于37℃的摇床中。溶胀率可通过一定时间内水凝胶材料重量的变化来计算。溶胀测试结果如图10所示，单链超内环化水凝胶在初期阶段溶胀较快并在15天左右时候达到平衡状态，此时的体积为原来的1.29-1.38倍。当聚合物分子量分别为10kDa、20kDa、40kDa时，单链超内环化水凝胶平衡时的溶胀率分别为15.61％、20.86％、29.72％。这是由于单链超内环化水凝胶中乙烯基含量随着分子量的增加而降低，故其交联密度下降。溶剂分子更易进入聚合物网络中，使得分子链扩张，进而引起聚合物体积的增大。
一般来说，对于大多数组织工程所应用的理想生物材料应具有可调节、较稳定的降解性能。聚合物在氧化反应、辐射、热分解或水解作用下，其主链或侧链发生断裂而引起聚合物的降解。其中，聚合物因水解作用而发生的降解可认为是聚合物中的主链，低聚物或单体间在水解作用下发生了化学键的断裂。因聚合物中存在酯基官能团，当浸泡在PBS缓冲液中后会因水解作用而发生降解，实验结果如图11所示。单链超内环化水凝胶没有表现出较大的降解行为，这是由于其拥有类似于非降解性PEG水凝胶材料的较长的碳主链，仅有侧链的酯基在水解作用下发生了降解，最终聚合物降解为较长的碳链聚合物和较短的PEG链单元。当聚合物分子量不同时，其降解行为也有所变化。当聚合物分子量分别为K1、K2、K3时，聚合物降解后剩余聚合物质量分数为79.65％,85.72％,89.37％。这种变化趋势的主要原因是随着聚合物分子量的增加，聚合物形成的结构相对于分子量较小的聚合物来说更为致密，水解作用相对减弱，降解能力降低，剩余聚合物的质量分数相对增加。综上所述，具有较慢降解行为的单链超内环化聚合物适合用于需长期愈合的创伤敷料或组织粘合剂。
为了表征水凝胶材料的生物相容性，可通过纤维母细胞(Fibroblast)代谢活动在标准的条件下来测试。在标准细胞培养条件下培养小鼠3T3成纤维细胞24h后，放入光交联制备的水凝胶材料。继续培养24小时后，取出水凝胶材料并用方法来测试其细胞毒性。测试结果如表5所示，水凝胶材料的细胞毒性随聚合物分子量的增加而降低。如分子量为K1、K2、K3的单链超内环化水凝胶的细胞存活率分别为87.9％,89.4％,92.1％。虽然单链超内环化聚合物中乙烯基含量较高，但由于环化结构的存在，部分乙烯基团被包埋在结构中，而暴露在表层的乙烯基相对来说减少，因此单链超内环化结构水凝胶具有较低的细胞毒性。
表5浓度为30％的不同分子量的单链超内环化水凝胶材料的细胞毒性测试
上述性质测试方法基本如下，以供参考：
Lap-shear测试
进行Lap-shear测试前需要准备测试样品。具体制备过程如下：
1)配置聚合物混合溶液：将不同结构、不同分子量的纯聚合物分别配置为不同浓度(10％,20％,30％,50％w/v)的聚合物水溶液；然后将紫外光引发剂Irgacure 2959配置成浓度为5％的丙酮溶液。按照聚合物与光引发剂的质量比为100:1的比例混合均匀。
2)粘附试样的制备：将预处理过的猪皮裁剪为长40mm，宽25mm，厚1mm的形状，用Superglue将其脂肪侧粘在长75mm，宽25mm，厚1mm的玻璃片上。然后用移液枪取200μL的聚合物混合溶液使其均匀的平铺在猪皮表皮上。再取同样大小的玻璃片使其轻轻覆盖在聚合物混合溶液上。在预设光强和时间条件下(强度：0.8,1.2,1.7W/cm2；时间：10s,15s,20s)，且紫外灯距上层玻璃片1cm处进行光交联固化。光交联结束后，样品在室温条件下放置2-3min后再进行Lap-shear测试。
3)Lap-shear测试：将制备好的测试样品，垂直方向上平行的置于测试机上。在2mm/min的恒定速度下进行拉伸，直至断裂。粘附强度为断裂前的最大值，每组测试重复3次。
Pull-off测试
进行Pull-off测试前需要准备测试样品。具体制备过程如下：
1)配置聚合物混合溶液：将不同结构、不同分子量的纯聚合物分别配置为不同浓度(10％,20％,30％,50％w/v)的聚合物水溶液；然后将紫外光引发剂Irgacure 2959配置成浓度为5％的丙酮溶液。按照聚合物与光引发剂的质量比为100:1的比例混合均匀。
2)粘附试样的制备：将预处理过的猪皮裁剪为直径25mm，厚1mm的圆片形，用Superglue将其脂肪侧粘在直径为25mm的铝片上。然后用移液枪取100μL的聚合物混合溶液使其均匀的平铺在猪皮表皮上。再用长75mm，宽25mm，厚1mm的玻璃片轻轻覆盖在聚合物混合溶液上。在预设光强和时间条件下(强度：1.7W/cm2；时间：20s)，且紫外灯距上层玻璃片1cm处进行光交联固化。待光交联结束后，用Superglue将相同大小的铝片站在玻璃片上。样品在室温条件下放置2-3min后再进行Pull-off测试。
3)Pull-off测试：将制备好的测试样品，水平方向上平行的置于测试机上。在2mm/min的恒定速度下进行拉伸，直至断裂。粘附强度为断裂前的最大值，每组测试重复3次。Burst测试
进行Burst测试前需要准备测试样品。具体制备过程如下：
1)配置聚合物混合溶液：将不同结构、不同分子量的纯聚合物分别配置为不同浓度(10％,20％,30％,50％w/v)的聚合物水溶液；然后将紫外光引发剂Irgacure 2959配置成浓度为5％的丙酮溶液。按照聚合物与光引发剂的质量比为100:1的比例混合均匀。
2)粘附试样的制备：将预处理过的猪皮裁剪为直径30mm，厚1mm的圆片形，用Superglue将其脂肪面固定在Burst测试泵的表面，并在猪皮的表面扎一个小孔，与泵上小孔位置平行，大小一致。打开水龙头，调节流速使得水能以水柱的形式喷出并记录此时的初始压力P0。关闭水龙头并除去猪皮表面的水。然后用移液枪取200μL的聚合物混合溶液使其均匀的平铺在猪皮表皮上。在预设光强和时间条件下(强度：1.7W/cm2；时间：20s)，且紫外灯距上层玻璃片1cm处进行光交联固化，使得水凝胶粘在猪皮上。待光交联结束后，于室温条件下放置2-3min后再进行Burst测试。
3)Burst测试：打开水龙头，在预设流速条件下进行测试，直至水凝胶破裂，水柱喷出，记录最大压力值Pt。则最大粘附强度为P＝Pt-P0，每组测试重复3次。
溶胀性能表征
水凝胶溶胀性能的测试可用称重法进行测定。具体过程如下：
1)水凝胶的制备：将不同结构、不同分子量的聚合物配置为浓度为30％的聚合物溶液，然后加入浓度为5％的光引发剂Irgacure 2959溶液，质量比为100:1。取50μL的混合物溶液置于已称重的玻璃片上，在强度为1.7W/cm2，时间为20s，高度为1cm的条件下进行光交联固化。待光交联结束后，立刻称重水凝胶，并记为初始重量W0，然后将其置于2mL的PBS缓冲液中，放在37℃的摇床中以缓慢的速度摇晃。
2)称重：定期的从PBS缓冲液中取出溶胀的水凝胶，轻轻擦去表面多余水分并称重，记为Wt。然后将水凝胶重新放回PBS缓冲液中。水凝胶的溶胀率(SR)可通过公式(3-1)计算：
SR＝(Wt-W0)/W0×100％ (公式3-1)
每种水凝胶取四个样品进行测试，求平均值，记为最终的溶胀率SR。
降解性能表征
水凝胶降解性能的测试可用称重法进行测定。具体过程如下：
1)水凝胶的制备：将不同结构、不同分子量的聚合物配置为浓度为30％的聚合物溶液，然后加入浓度为5％的光引发剂Irgacure 2959溶液，质量比为100:1。取50μL的混合物溶液置于已称重的玻璃片上，在强度为1.7W/cm2，时间为20s，高度为1cm的条件下进行光交联固化。待光交联结束后，将其置于2mL的PBS缓冲液中，放在37℃的摇床中以缓慢的速度摇晃。取其中的一组(4个)水凝胶，将其冷冻干燥，达到恒重时称重，记为初始重量W0。
2)称重：定期的从PBS缓冲液中取出水凝胶，经冷冻干燥处理达恒重时，记录重量Wt。水凝胶降解后残余质量百分数率可通过公式(3-2)计算：
Massloss＝(W0-Wt)/Wt×100％ (公式3-2)
每种水凝胶取四个样品进行测试，求平均值，记为最终的残余质量百分数。
本专利通过零价铜调控的可控/活性自由基聚合方法(Cu0-mediated CRP)均聚PEGDA700单体得到单链超内环化聚合物poly(PEGDA700)SK。其单链超内环结构的形成依赖于动力学控制的聚合反应，其链增长和分子内环化反应被促进，分子间交联反应被抑制。通过聚合物的表征证明，单链超内环化聚合物的α小于0.5，其结构类似于球状。通过紫外光交联可将聚合物水溶液固化来制备水凝胶材料。通过紫外光-流变联合测试可知，单链超内环化聚合物可快速成(<20s)且高度环化结构及大量乙烯基使其具有较高的储存模量G'。通过Lap-shear、Pull-off及Burst测试评价水凝胶材料的组织粘附性能发现，单链超内环化水凝胶具有较高的粘附强度。此外，单链超内环化水凝胶具有较低的溶胀性能与较慢的降解性能。通过细胞毒性测试可知，单链超内环化水凝胶具有较好的细胞相容性。即本发明的单链超内环化聚合物和交联后的水凝胶在作为创伤敷料或组织粘合剂中的应用。
以上对本发明做了示例性的描述，应该说明的是，在不脱离本发明的核心的情况下，任何简单的变形、修改或者其他本领域技术人员能够不花费创造性劳动的等同替换均落入本发明的保护范围。

Claims (10)

1.基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，将采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚得到的单链超内环化聚合物作为前驱体，以2,2-二甲氧基-苯基苯乙酮为紫外光引发剂，水为溶剂，在紫外灯照射下引发前驱体中碳碳双键进行交联为水凝胶材料；其中单链超内环化聚合物以聚乙二醇二丙烯酸酯为单体，采用零价铜调控的可控活性自由基聚合方法将单体聚乙二醇二丙烯酸酯进行均聚，将聚乙二醇二丙烯酸酯、2-溴-2-甲基丙酸乙酯、CuBr2和N,N,N′,N″,N″-五甲基二乙烯三胺按照摩尔比100：1：(0.4—0.5)：(0.8—1)置于二甲基亚砜中均匀分散，并将缠绕铜丝的搅拌子置于二甲基亚砜中对反应系统进行搅拌，在除氧条件下进行反应，链增长和分子内环化反应被促进，分子间交联反应被抑制。
2.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，聚乙二醇二丙烯酸酯的数均分子量为700。
3.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，单链超内环化聚合物的重均分子量为10KDa—40KDa，PDI为1.19-1.48。
4.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，单链超内环化聚合物的乙烯基含量为20—50％，环化度为50—80％。
5.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，单链超内环化聚合物的马克-霍温克公式常数为0.29—0.34。
6.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，单链超内环化聚合物结构致密，呈现出类似于直径为7.25±1.5nm的球形结构。
7.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，在进行单链超内环化聚合物的制备时，反应温度为20—25摄氏度，反应时间为1—5小时。
8.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，紫外灯照射强度为0.5—2W/cm2，优选0.8—1.5W/cm2；紫外灯照射时间为15—20s。
9.根据权利要求1所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶，其特征在于，前驱体和光引发剂的质量比为100：(1—1.2)；前驱体的浓度为10—30wt％。
10.如权利要求1—9之一所述的基于单链超内环化聚合物的水凝胶在制备创伤敷料或组织粘合剂中的应用。
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