CN104812419A - 选择性可聚合组合物及其活体内使用方法 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/14—Materials or treatment for tissue regeneration for ear reconstruction or ear implants, e.g. implantable hearing aids
Abstract
本公开提供耳科材料和方法。例如,公开一种细胞粘附的、生物可降解的水凝胶支架,所述支架装有用于修复慢性鼓膜穿孔的、可定时释放的药物,并提供制造和施用所述支架的方法。所述水凝胶可促进鼓膜血管内生长和上皮细胞生长,目的在于治愈穿孔并在外耳和中耳之间提供屏障。所述水凝胶初始为液体聚合物,其只在处于特定条件下时凝胶,如光照时。所述支架可在阻止或减轻中耳感染的同时诱导鼓膜修复,从而填补现有鼓膜穿孔治疗方法中的缺口。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2012年6月28日申请、名称为“SELECTIVELYPOLYMERIZABLE HYDROGEL FOR USE AS A MULTI-PURPOSESURGICAL SCAFFOLD WITH DRUG-DELIVERY CAPABILITIES”、美国临时专利申请号为61/665,639的申请的优先权权益,其全部内容通过引用结合在本申请中。
背景技术
仅美国地区,每年便有超过百万次的压力平衡管(pressure equalizingtubes,PETs)插入鼓膜(TM)的手术进行。这些管子使得中耳感染产生的液体能够从中耳排到外耳道,从而减轻压力增大带来的疼痛。通常认为,慢性TM穿孔发生于PETs在TM中留存时间过长时。当PETs在TM中留存18个月或更短时,慢性TM穿孔的发生率在1-5%之间。然而,一些患者对PETs的需求时间长达2年或更久—此类人群慢性TM穿孔的发生率大约是9%。
为治疗慢性TM穿孔,对穿孔周围的纤维组织进行磨损,以诱导炎症反应。若穿孔很小,例如只有TM剖面面积的约20%或者更小,可用纸或取自耳垂的脂肪填充穿孔。更大的穿孔需要更加坚实的填充材料,如软骨或筋膜的自体移植物、外科手术用明胶或合成的聚合物贴剂。所有这些治疗方法都需要某种外科手术,治疗成功的几率高度依赖于外科医生的技能水平。
市场上有几种市售的耳科填充产品出售。辉瑞(Pfizer)生产的一种从猪身上获得的外科手术用明胶,用作手术后中耳的填充材料。通常,一旦通过手术将中耳的液体清理干净后,使用来填充中耳的空隙。在与水化合时发生液化,易于被身体降解和清除。除了在TM穿孔愈合时作为中耳和外耳之间的屏障外,其还提供一个供自体移植物或贴剂粘附的表面。然而,由于猪明胶的性质,一些患者可能会对该种材料过敏。
Medtronic ENT/Xomed生产的是一种类似的纤维填充材料,但不同的是,其由透明质酸构成。与水化合时变为凝胶,易于降解。其与性质相同,但避免了猪明胶引起的过敏反应这一风险。如一样,用于在插入自体移植物或贴剂之前填充中耳,而非用作独立治疗。
Medtronic ENT/Xomed同时还生产EpiDiscTM,一种用于修复鼓膜的多孔透明质酸贴剂。其为生物可降解的,且能够同时诱导鼓膜的上皮细胞生长和血管向内生长。然而,使用这种贴剂时,须将其修剪为穿孔大小并以外科手术方式插入。贴剂偶尔会无法完全粘附于中耳中的原生组织或填充材料,从而导致需要进行额外的手术,以替换贴剂。
目前市面出售的用于修复TM穿孔的产品中,没有一个是将药物直接递送至中耳。现有的将药物直接递送至中耳的方法使用滴耳剂来实现。治疗耳部感染的主要药物(ciprodex)在使用时会产生刺痛。鉴于治疗耳部感染的大多数患者为10岁以下儿童,这一因素很重要,需给予重视。
目前为止,还没有光聚合水凝胶用作耳科用支架,其中的液体聚合物在固化前施用于所需位置。牙科领域使用蓝光可聚合材料,但这些组分均没有应用于牙科用途。使用这样一种支架,其初始时为液体,只在暴露于特定条件下才形成为支架,这与现有及传统的修复TM穿孔的治疗方法完全不同。
尽管权利要求中指出了以下展示和描述的本发明的某些新的特征,但并没有试图将本发明限定于特定的细节,因为相关领域的普通技术人员能够理解,可在不以任何方式偏离本发明精神的前提下,对所示出的本发明的形式和细节及其执行做出各种省略、修改、替换和改变。本法明的特征并不是“关键”或“必要”的,除非明确限定为“关键”或“必要”。
发明内容
本发明提供选择性可聚合材料及其活体内使用方法。例如,本发明提供选择性可聚合耳科材料及该材料在患者耳内使用的方法。
在一些实施方案中,耳科材料是液体预聚物组合物,该液体预聚物组合物包含至少第一聚合物(在患者耳中,能够在所限定条件下选择性地固化/选择性地聚集成聚合物基体)和溶剂。在一些实施方案中,耳科材料是液体预聚物组合物,该液体预聚物组合物包含至少第一聚合物、溶剂和引发剂,其中,当引发剂在患者耳内原位激活时,将引起修复或协助修复鼓膜穿孔。在另一些实施方案中,液体预聚物组合物还包括治疗性组分。在另一些实施方案中,聚合物基体具有多孔性,且其平均孔尺寸与将治疗性组分以所需的时间周期释放相兼容。在一些实施方案中,聚合物基体可以是凝胶(例如水凝胶)形式,可具有足够大的硬度,以作为鼓膜的上皮细胞于其上能够迁移、粘附和生长的支架使用。在一些实施方案中,所述至少第一聚合物官能化为使得产生的聚合物基体具有细胞结合域,例如,其可增加细胞迁移和粘附。在一些实施方案中,所述引发剂为由光激活的光引发剂,例如可见光、紫外光、红外光或蓝光。在一些实施方案中,所述至少第一聚合物选自聚乙二醇类(PEGs)和多糖类,如甲基丙烯酸酯化的壳聚糖、透明质酸和甲基丙烯酸酯化的透明质酸。在另一些实施方案中,所述至少第一聚合物为一种或多种PEGs。在其他实施方案中,所述至少第一聚合物为甲基丙烯酸酯化的壳聚糖和透明质酸。在可选实施方案中,所述至少第一聚合物为甲基丙烯酸酯化的壳聚糖和甲基丙烯酸酯化的透明质酸。在其他实施方案中,所述至少第一聚合物为与至少一种壳聚糖或透明质酸组合的PEG。
根据本公开的材料的一些实施方案,例如根据本公开的光固化水凝胶材料的一些实施方案,与某些市售的耳科产品对比,如下表1所示。
表1
在一些实施方案中,耳科方法包括通过在穿孔位置施用液体预聚物组合物、和激活所述组合物(例如,激活引发剂)以使所述液体组合物聚集成聚合物基体,如水凝胶来治疗鼓膜穿孔,其中,所述液体预聚物组合物包含至少第一聚合物、溶剂、以及可选地包含引发剂(例如,如果需要激活,以使所述至少第一聚合物聚集成聚合物基体)。在另一些实施方案中,所述液体组合物还包括治疗性组分。在一些实施方案中,所述方法包括施用足够量的液体组合物,以至少覆盖穿孔。在一些实施方案中,其中所述组合物包含光引发剂,激活包括使所述液体组合物暴露于光,例如蓝光、可见光、红外(IR)光或紫外(UV)光。在一些实施方案中,激活包括将所述组合物置于,例如,变化的温度或变化的PH值或变化的离子浓度下,如可以存在于耳部自然环境中的那样。在一些实施方案中,激活包括将所述液体组合物暴露于化学自由基引发剂。其他激活液体组合物的方法,如果它们是物相容性的且适于特定目的,例如用于修复鼓膜穿孔,或例如,用于耳内定时释放递送药物,也包含在本公开范围内。
在一些实施方案中,所述耳科方法包括通过将本发明所述的液体预聚物组合物施用于填充材料,并于施用后固化或聚集所述液体预聚物组合物来增强现有耳科填充材料。在一些实施方案中,在施用所述液体预聚物组合物之前,首先将所述耳科填充材料施用到患者耳内的需求位置。
所述方法和材料可实现以下一个或多个目标:
●帮助修复大小多变的慢性TM穿孔,例如,通过提供支架,用于新细胞生长和以时间依赖性方式释放药物。所述支架可为生物相容性、亲水、非致癌、非细胞毒性、非耳毒性的,只在暴露于特定的条件集合时聚合,如当暴露于蓝光、UV光、IR光或可见光、化学自由基引发剂、或特定PH条件、离子浓度、温度时。
●利用现有TM穿孔治疗方法解决某些问题,包括将支架粘附在周围组织,以及直接递送药物至中耳以避免反复感染。
●填充鼓膜中的穿孔区域,无需精确按照穿孔尺寸裁剪的自体移植物或贴剂,例如,将支架以可固化液体形式递送至穿孔位置。此方法的优势在于可排除外科医生的技能作为影响手术成功率的因素,原因在于,例如,所述组合物设置为足够粘稠,不会通过穿孔落入中耳。
●形成水凝胶支架,其足够坚硬以保持形状,足够粘稠以提供可供TM上皮细胞迁移和生长于其上的支架,和/或保持在其聚集的位置(例如,由于其硬度和粘性属性)。液体聚合物中加载的药物可在,例如利用光照,进行聚集时,被限制于支架的孔中,并在TM细胞降解支架的交联时被释放。
●使用光引发剂或基于离子强度,或使用化学催化剂或互相识别并结合在一起的化学基团,如“点击”试剂,来固化或聚集支架。
●将药物直接递送到中耳,从而避免或减轻复发性感染。例如,所述材料和方法可实现在预定时间段内,以可控和持续的方式释放药物。例如,药物剂量可由支架降解速率和加载到液体聚合物的量控制。此方法相对于滴耳剂具有一定优势,滴耳剂只能在突发释放药物到TM和中耳,因而需要在治疗过程中定时重复。此方法与现有疗法相比,还可提供用于向中耳递送更加精确的药物量的更加有效的方法。与现有疗法相比,此方法还可增强药效。
●将药物直接递送至患者(如儿童)等的中耳,使得耳科治疗中的施用更加简易。
●递送药物至玻璃体。
●为内科医生提供一种选择,例如在此类方法有益时,无论是临床或外科场景中,可使用选择性可聚合支架以实现持续性药物释放。
●将本发明中的材料和方法与一种或多种现有治疗方法结合使用,以增加现有产品和治疗方法的特征。
●诸如通过使用一种或多种聚乙二醇(PEG)、壳聚糖、透明质酸、和/或其类似物或衍生物作为支架来形成支架。
●利用细胞结合域形成官能化支架,从而,例如,加强支架上的细胞粘附和迁移。
●通过,例如,使用特定量的PEG,为所述聚合物基体设计靶向药物定时释放曲线。
尽管本发明提供了一些具体的实施方案,但本发明并不限于这些实施方案。根据本发明的描述,普通技术人员能够理解可对本发明中所描述的实施方案做出修改,并因此能够理解本说明书范围大于本发明所描述的实施方案。因此,所有实施例均为非限制性的。
附图说明
图1为随着时间的变化,两种不同分子量的PEG水凝胶释放牛血清白蛋白的量的图。
图2示出了自水中0.5%溶菌酶中的2%MeCS和2%MeCS/1%HA释放环丙沙星的示意图。
图3示出了自水中0.5%溶菌酶中的2%MeCS和2%MeCS/1%HA累积释放环丙沙星的示意图。
具体实施方式
引言
以下将对一个或多个实施方案进行详细描述。然而,需要理解的是本发明可以多种形式表现。因此,本发明公开的具体细节不应理解为限制性的。
本发明中凡使用“例如”、“比如”、“包括”及类似表达的,默认理解为其后省略短语“但不限于”,另有明确说明的除外。同理,“示例”、“示例性”及类似表达也应理解为非限制性的。
词语“实质上”允许在不对预期目的造成负面影响的情况下偏离描述符号。即使没有明确给出词语“实质上”,描述性词语也应理解为受词语“实质上”修饰。因此,例如,只要本实施方案不需要精确的分子量来实现其功用,短语“使用PEG MW 4000的实施方案”意为“实质上使用PEG MW4000的实施方案”。
词语“大约”应理解为涵盖实验误差导致的偏差。所有的测量值或数字隐含理解为由词语“大约”修饰,即使该测量值或数字未被词语“大约”明确修饰。
“包含”和“包括”和“具有”和“涉及”及类似词语可交换使用且含义相同。具体而言,每一此类词语的定义都与常见的美国专利法对“包括”一词的定义一致,因而都应理解为开放性词语,意为“至少包括以下内容”,且不排除附加的特征、限制、方面等等。因此,例如“包括步骤a、b和c的方法”意思是该方法至少包括步骤a、b和c。
凡使用词语冠词(“a”或“an”)的地方,都理解为“一个或多个”,但根据上下文此种解释无意义的除外。
术语“液体预聚物组合物”或可选地,“预聚溶液”含义相同,均指组合物(包含至少一种聚合物),该组合物可被激活以聚集成为一种更加粘稠的形态,但还未如此聚集。“液体预聚物组合物”无须是液体,只需粘性低于其聚集形态即可。在一些实施方案中,“液体预聚物组合物”足够粘稠,从而可以将其放置并覆盖穿孔,而不会掉入中耳腔内。
术语“支架”指“聚合物基体”,该聚合物基体如通过具有与支架上或支架中的上皮细胞迁移或生长相兼容的硬度,和/或具有与释放治疗性组分相兼容的多孔性,而具有与鼓膜穿孔治疗相兼容的特性,其中该治疗性组分,例如根据所需的时间依赖性曲线,是部分的所述液体预聚物组合物。
术语“聚合”、“凝胶”、“交联”、“聚集”和“固化”含义是指将本发明中的材料,如耳科材料,由液体预聚物转化为更加结实或更加坚硬的形态,如凝胶、固体或互穿的聚合物网络,方法可以为通过添加聚集剂或固化剂激活所述材料(并通过例如光、pH、体液、温度、其他化学变化等激活该试剂),或利用现有的自然条件使该预聚物聚集或固化(例如,由于体液、或例如施用部位的pH、或温度、或离子浓度等条件的存在,激活液体预聚物组合物中的聚合物聚集形成聚合物基体)。
提及聚合物时,如“壳聚糖”、“聚乙二醇”或“透明质酸”(以及提及这些复数形式的聚合物时,如“壳聚糖类”、“聚乙二醇类”或“透明质酸类”)应理解为提及的是聚合物类,除非上下文明确表示意指基本(主链)聚合物。换言之,“壳聚糖”这个术语的意思是指壳聚糖及其衍生物和类似物(如甲基丙烯酸酯化的壳聚糖),术语“聚乙二醇”指的是聚乙二醇及其衍生物和类似物,术语“透明质酸”指透明质酸及其衍生物和类似物。
本发明提供耳科材料和方法。在一些实施方案中,耳科材料和方法旨在治疗鼓膜(TM)穿孔,包括慢性TM穿孔。在一些实施方案中,耳科材料包括液体预聚物组合物,该液体预聚物组合物原位固化/聚集,生成聚合物基体,例如以水凝胶支架形式的聚合物基体。在另一些实施方案中,向耳科材料中加载药物,例如用于向中耳直接递送药物以避免感染,比如复发性感染。在一些实施方案中,所述方法包括施用耳科用液体预聚物材料至患者耳中的需求位置,并原位固化/聚集该材料。在一些实施方案中,所述方法包括向耳科填充材料施用液体预聚物材料,并在施用至该填充材料后固化/聚集所述液体预聚材料。
材料
本发明中的材料包括可被固化/聚集成为聚合物基体的液体预聚物组合物。所述材料还包括得到的聚合物基体本身。在一些实施方案中,所述聚合物基体为具有足够硬度和/或粘附性(例如,由于提供细胞粘附域的官能团的存在)的支架,从而TM中的上皮细胞可以迁移至支架中和/或支架上,并附着和/或生长。在另一些实施方案中,所述聚合物基体或支架最终原位降解,即:例如,在上皮细胞生长到足以修复穿孔后,其是可生物降解的。在可选的或另一些实施方案中,所述液体预聚物组合物设计为固化/聚集成聚合物基体或支架,其具有多孔性,且平均孔大小与将治疗剂加载入得到的聚合物基体或支架相兼容。在附加实施方案中,多孔性和平均孔大小选择为能够为加载的治疗剂提供期望的时间依赖性释放曲线。
通常,为了易于施用在患者耳中的需求位置,本发明中的耳科材料初始为预聚物液体组合物,并设置为在激活时于患者耳中固化/聚集形成活体内聚合物基体。相应地,所述液体预聚物组合物通常包括一种或多种在特定条件下(例如耳(如中耳)内存在的条件)能够在所需的时间选择性地聚集形成聚合物基体的聚合物,以及溶剂。因此,例如所述液体预聚物组合物可包括引发剂,如光引发剂,且通过将该组合物暴露于光,从而激活引发剂、引起固化/聚集所述预聚物组合物成为聚合物基体,可以来可选择性地聚集所述液体预聚物组合物中的聚合物。举例说明,可使用甲基丙烯酸酯基团官能化聚合物,以赋予其交联性,且可向液体预聚物组合物加入核黄素(非致癌性、非细胞毒性的光引发剂),以在光照下引发甲基丙烯酸酯基团的交联。通常,组分成分选择为生物可相容的、适合耳内使用的,例如,外耳道、中耳或它们二者。在一些实施方案中,成分选择为使得生成的聚合物基体生物可降解,且能够被身体处理和清除。例如,选择的组合物为生物可降解、生物可相容、且可由肾脏排出。
在一些实施方案中,液体预聚物组合物包括至少第一聚合物,所述第一聚合物能够聚集为聚合物基体,例如,可被固化/聚集,从而能够在限定条件下反应生成聚合物基体。例如,所述聚合物可包括官能团,所述官能团,例如通过形成共价键、物理键(physical bonds)或两者组合,可联合形成网络。不希望受到理论的束缚,聚合物上的官能团可决定其如何聚集为聚合物基体。在一些实施方案中,例如使用甲基丙烯酸酯基团官能化聚合物(如壳聚糖或透明质酸)的情况中,可使用引发剂使聚合物交联。在另一实施方案中,pH、温度或离子浓度的变化引发自发的聚合物基体的聚集。
潜在合适的聚合物的实例包括以下种类,和/或其衍生物和类似物(例如,衍生物包括以下列出的、修饰为包括能够联合形成网络的官能团的聚合物,和/或例如以下列出的可官能化为实现期望目标,如提供细胞粘附域的聚合物):聚乙二醇类(PEGs);多糖;聚(乳酸);聚氨酯;聚丙二醇;聚富马酸丙二醇酯-共-乙二醇;聚(甲基丙烯酸羟乙基酯);聚乙烯吡咯烷酮;聚(2-丙烯氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸);聚乙烯醇;多肽;聚丙烯酸酯;琼脂糖;聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)类;聚酯;明胶;纤维素;褐藻胶(alginates);k-角叉菜胶;果胶;淀粉;葡聚糖;硫酸软骨素;和某些蛋白质,如胶原蛋白、纤维蛋白、层粘连蛋白和肝素。在一些实施方案中,如聚合物基体可降解的实施方案中,选择可生成非耳毒性的降解产物的组分。
在一些实施方案中,所述液体预聚物组合物包括聚合物,该聚合物选自聚乙二醇、壳聚糖、透明质酸、及其组合。在一些实施方案中,具体聚合物、聚合物混合物以及聚合物相对量可选择为能够生成亲水的且生物可降解的聚合物基体或支架。在一些实施方案中,所述聚合物基体由PEG或PEG组合单独生成,如分子量为1000的聚(乙二醇)二丙烯酸酯或分子量为4000的聚(乙二醇)二丙烯酸酯或其组合。在一些实施方案中,所述聚合物基体由单独的甲基丙烯酸酯化的壳聚糖、单独的甲基丙烯酸酯化的透明质酸、甲基丙烯酸酯化的壳聚糖和甲基丙烯酸酯化的透明质酸一起、甲基丙烯酸酯化的壳聚糖和透明质酸一起、或与甲基丙烯酸酯化的壳聚糖、甲基丙烯酸酯化的透明质酸、透明质酸或其组合结合的PEG生成。
在一些实施方案中,所述聚合物可被化学修饰,或购买其化学修饰的变体(version)。在一些实施方案中,基于以下一个或多个原因,所述聚合物经化学修饰(或购买化学修饰变体):允许或促进形成所述聚合物基体,以改善凝胶化、细胞粘附、药物释放、蛋白质粘附、降解速率和曲线、药物加载/并入、表面性质、机械性质、亲水性等。例如,可利用细胞能与其结合的基团对聚合物官能化,例如旨在提高细胞和蛋白质对支架的粘附性的氨基酸、配体或其他分子的细胞结合域。举例说明,可将氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)并入PEG中以增加细胞粘附性。
在另一些实施方案中,聚乙二醇(PEG)分子量为大约100至大约1,000,000g/mol之间。在一些实施方案中,壳聚糖的分子量为大约100到大约1,000,000g/mol之间,脱酰化为大约0到大约100%之间。在一些实施方案中,透明质酸的分子量可以为大约100到大约1,000,000g/mol之间。在某些实施方案中,任何上述范围都可以某种方式并入水凝胶中。在一些实施方案中,用于聚合物基体或支架的壳聚糖可通过购买或从贝类获得。
由于壳聚糖是从天然存在的资源中获得,且可以修饰为能够交联形成聚合物基体,壳聚糖是单独的合适的聚合物或与其他聚合物结合的合适的聚合物。交联时,壳聚糖发粘并粘附在上皮细胞表面。细胞能够生长穿过并降解壳聚糖网络。由于壳聚糖多糖主链上的官能团,其可被用作抗菌剂。尽管壳聚糖来自贝类的壳质,但它不具有任何致敏特征。
由于透明质酸也来自于天然存在的资源,其也是单独的合适的聚合物或与其他聚合物结合的合适的聚合物。透明质酸的官能团使其成为用于细胞生长的优质基质,因此应用于多种医学用途。透明质酸也可经修饰而得以交联形成聚合物基体。
PEG(例如PEG二丙烯酸酯)是单独的合适的聚合物或与其他聚合物结合的合适的聚合物,原因为从相对短的聚合物链到相对长的聚合物链,其可以以多种分子量获得,利于对生成的聚合物基体的降解和药物释放速率进行控制。在一些实施方案中,PEG与其他聚合物结合使用,如壳聚糖或透明质酸,以便生成一种可供细胞粘附的支架。
然而,也可使用/修饰以上所列其他聚合物,以代替壳聚糖、透明质酸和/或PEG。通常,在选择合适的聚合物(其衍生物和类似物)时需要考虑的因素包括机械性质、药物释放、聚合物降解、以及细胞生长和存活力。关于机械性质,这一参数取决于聚合物主链和交联密度。例如,在通过将液体溶液暴露于光照下,从而生成水凝胶聚合物基体的情形中,技术人员能够平衡聚合物浓度、引发剂浓度、辐照时间和产量,以获得具有期望硬度的交联凝胶。关于药物释放,材料的机械性质影响药物从材料中释放,释放速率与材料的孔大小有关。关于聚合物降解,这一参数取决于聚合物的结构、聚合物浓度、以及环境因素,例如细胞和酶。壳聚糖和透明质酸(以及PEG)均能够被鼓膜环境中的细胞和酶降解。关于细胞生长和存活力,这一点取决于聚合物主链的官能团和聚合物基体的硬度。认为上皮细胞喜欢硬基质,相应地,在一些实施方案中,聚合物或聚合物混合物选择为生成硬凝胶。在一些实施方案中,硬凝胶与它的预聚形态相比是具有更高弹性模数的凝胶。在一些实施方案中,硬凝胶足够坚硬,从而当安置其覆盖穿孔时,不会从穿孔中落入中耳。此外,壳聚糖和透明质酸可以提供官能团以使细胞能够粘附于聚合物网络。
如果需要引发聚合物聚集形成聚合物基体,所述液体预聚物组合物还可包括引发剂。在一些实施方案中,理想的是引发剂应为非致癌性和非细胞毒性的。在一些实施方案中,引发剂可包括为细胞相兼容的(cytocompatible)、光敏的自由基引发剂的系统,其经常用于固化/聚集含有甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的聚合物凝胶。例如,所述组合物可包括光引发剂,如果该光引发剂适用于引起聚合物在溶液中交联。例如,所述光引发剂系统可用于引发自由基反应,从而引起支架的凝胶化,其中光波长的范围为大约10-8m到大约10-3m(从紫外光到红外光)。在一些实施方案中,例如在玻璃体中使用的那些,可选择在可见光光谱范围内激活的光引发剂。在一些实施方案中,如用于耳科目的的实施方案,可选择由UV光或蓝光激活的光引发剂。一些合适的光引发剂实例包括Irgacure 2959,适用于使用UV光敏化合物固化或激活的情况,伊红Y(eosin Y)结合1-乙烯基-2吡咯烷酮和三乙醇胺(treithanolamine),适用于使用对可见光敏感的化合物固化或激活时,以及樟脑醌和/或核黄素5’-单磷酸钠盐,适用于使用蓝光固化或激活的情形。在一些实施方案中,将形成聚合物基体/支架/水凝胶设计为,当其聚合进而促进光透过形成的基体/支架/凝胶和液体预聚物溶液的整个深度时,保持半透明。
在一些实施方案中,通过光固化或激活成凝胶或固体之前,可向支架的液体聚合物组合物中加载(至少部分地)药物或其他物质(例如,抗生素、抗菌剂、生长因子、抗真菌剂、抗炎药、止痛剂、类固醇、细胞因子、蛋白质、镇痛药和生物活性小分子,等等)。支架可加载抗生素,如氟喹诺酮、氨基糖甙类和多粘菌素。支架可加载抗真菌剂,如克霉唑、制霉菌素和托萘酯。支架可加载生长因子,如纤维母细胞生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子、表皮生长因子、角化细胞生长因子、血小板源的生长因子。支架可加载其他分子,如白细胞介素和额外的蛋白质治疗或其他固化治疗。为实现加载支架/将支架用于药物递送的目的,支架可以是凝胶的形式。在一些实施方案中,水凝胶为水含量高于约90%的亲水性聚合物网络,如果与为非水凝胶的材料相比,水凝胶具有更强的封装细胞、生物活性和药物分子的能力。
技术人员知晓如何将药物载入聚合物网络,例如通过将药物与预聚溶液混合,从而之后在聚集时,将药物限制在聚合物网络的孔内。参见,e.g.,Bhattarai,N.等.Adv.Drug Deliv.Rev.(2010)62:83-89,和Han,J.等.Int.J.Biol.Macromol.(2009)44:229-235。创建具有期望的受控的药物释放曲线的系统,属于本领域技术范围。药物释放与支架孔大小和支架降解速率相关。参见同上。要改变支架孔大小,例如,可改变溶液中聚合物浓度,以及聚合物主链上交联部位的数目。改变这些参数会改变聚合物网络的交联密度,并有效改变孔大小。支架还具有可测量的硬度,所述硬度与聚合物主链、交联密度、聚合物浓度以及引发剂密度有关。
在一些实施方案中,所述液体预聚物组合物因此包括至少第一聚合物(其能够在患者耳中于限定条件下选择性地聚集形成聚合物基体)和溶剂。在另一些实施方案中,液体预聚物组合物包括第一聚合物、引发剂和溶剂。在一些实施方案中,液体预聚物组合物包括至少第一聚合物和至少第二聚合物以及溶剂。在一些实施方案中,聚合物的量选择为使得预聚溶液具有所需的粘度(例如,粘度满足这样的条件,使得预聚溶液能够覆盖穿孔,且不会从穿孔掉入中耳),并使得聚合后生成的聚合物基体/支架/水凝胶具有预期硬度(例如,该硬度符合这样的条件,使得材料在聚集后能够作为支架使用)。在一些实施方案中,可基于聚合所需辐照时间、光源波长、细胞兼容性以及化学组分来选择引发剂的量(浓度)。在一些实施方案中,聚合物总量不会高到阻碍或阻止聚合物聚集形成网络,也不会地低到聚合物的量不足以使网络聚集。在一些实施方案中,选取聚合物的总量,以便生成粘性溶液,而非异质浆体,这会随着具体聚合物组合物的不同而变化。在一些实施方案中,聚合物总含量为大约60wt%或更少(例如,当使用聚甲基丙烯酸羟乙基酯(PHEMA)时),或大约40wt%或更少(例如使用PEG时),或大约5wt%或更少(例如对于壳聚糖/透明质酸的某些组合)。在一些实施方案中,聚合物总量高于大约1wt%。在一些实施方案中,聚合物总量为大约1wt%到大约60wt%之间,或大约1wt%到大约40wt%之间,或大约1wt%到大约5wt%之间,或大约5wt%到大约60wt%之间,或大约5wt%到大约40wt%,或大约40wt%到大约60wt%之间。
方法
在一些实施方案中,方法包括在患者耳中的需求位置施用液体预聚物组合物和在活体内固化/聚集所述组合物。例如,为将组合物施用于鼓膜,可使用注射器沿着狭窄的耳道递送预聚溶液。可选地,在一些实施方案中,其中预聚溶液相对粘稠,可将其涂于外科工具,如耳套圈(ear loop)上,然后施用到鼓膜。对不同组分的施用,会根据聚合物聚集方式的不同而有所变化。对于光激活网络,在一些实施方案中,在安置好所述预聚溶液后,例如使用卤素光机(dental during light)或提供特定于所用光引发剂(如UV或蓝光敏感凝胶)的波长和强度的任何其他光源,辐照所述预聚溶液。在一些实施方案中,热敏网络可在放入耳腔中时由患者的体温激活。在一些实施方案中,pH敏感凝胶可在放入后由耳道的酸性环境激活。在一些实施方案中,自发聚集网络可通过双腔注射器注射,以便在将聚合物和其引发剂放在需求位置时,如穿孔内,将其混合。
在一些实施方案中,所述方法包括优化现有耳科治疗方法,例如耳科填充材料或贴剂。例如,在一些实施方案中,预聚溶液可涂于其他外科材料上以增强其效果,如赋予填充材料药物输送形态(modality)。在其他或另一些实施方案中,可将预聚溶液涂于外科材料以提高其对原生组织的粘附特性。
实施例
以下将对实施例和使用方法进行描述,作为教导本领域技术人员以任何适当方式运用本发明的依据。此处公开的实施例应理解为非限制性的。
实施例1
在实验室测试中,前体可以包括从Polysciences Inc.(Warrington,PA)购买的分子量为1000的聚乙二醇二丙烯酸酯或分子量为4000的聚乙二醇二丙烯酸酯。牛血清白蛋白(BSA)、四甲基罗丹明复合物(conjugate)可由Invitrogen Inc.(Eugene,OR)购买。
测试药物并入和释放。在初始交联过程中,将BSA载入水凝胶。制备pH7.4、10%w/v的在PBS中的BSA溶液。制备含0.5%的Irgacure 2959光引发剂的、10%w/v的在PBS中的PEG的光交联溶液。BSA以相对于大分子单体负荷为5wt%并入溶液。将最终溶液以350rpm搅拌15分钟。吸移200μL到96孔板的孔。每一构筑(construct)接受UV光照射55秒。使用刮勺(spatula)将凝胶立即从孔中移出,并将其放置在单独的包含5ml PBS溶液的小瓶中。然后将小瓶置于温度为37℃的振动器中(50rpm)。在不同的时间点移出500μL的PBS溶液作为样品,并用同量的PBS替换。使用惠普二极管阵列分光光度计(Hewlett Packard Diode Array Spectrophotometer)(型号8452A)测定在每一时间点释放的BSA的量。
实施例2
在临床中,本发明的一个实施方案可包括以下施用。患者可侧身躺下,耳朵位于显微镜下。这样医生能够观察和处理鼓膜,无需占用双手。医生此时可施用已混入所需药物的液体预聚物组合物。可以使用吸液管将组合物滴入耳内,就像施用滴耳剂一样。医生可能只需要数十微升的组合物来覆盖穿孔。组合物一经添加并覆盖穿孔,医生可在需要水凝胶的地方用光辐照组合物。尽管无需抽出未使用的组合物,医生可根据自己的喜好使用吸液管或某种吸附物将过量的组合物移出。既然所有过量组合物都可被移出,可添加任意过量的组合物,以保证穿孔被凝胶覆盖。可使用光源附属物(如光纤电缆)以触及所有患者的鼓膜。由于所有这些都发生在显微镜下,医生可以很精确地使用凝胶覆盖穿孔。
实施例3
在外科场景中,本发明的一个实施方案可包括优化当前用于中耳的外科填充材料。在缝合手术伤口前,将已经掺入所需药物的液体预聚物组合物滴到填充材料上,并与光聚合。除增强机械支持外,本实施方案还将赋予外科填充材料当前所不具备的某些抗菌和药物递送特性,从而增强术后预后。
实施例4:实验验证
在我们的实验室中,我们对两种具有不同分子量的UV固化的PEG水凝胶中的蛋白牛血清白蛋白(BSA)的释放进行了长达三周的监测。数据(如表2所示)显示PEG分子量与药物释放有直接关系。本研究证实,可通过改变水凝胶中PEG的分子量控制释放的蛋白质量,在同一时间段内,具有较高分子量的PEG水凝胶与较低分子量的PEG水凝胶相比能够释放更多的BSA。这些药物释放研究还表明蛋白质的释放率在最初两周里略有上升,但这一时期内的变化并不明显,且可将蛋白质释放控制在所需范围内。该初步研究中运用的技术可用于进一步的药物释放研究中。
表2两种不同分子量的PEG水凝胶的牛血清白蛋白释放随时间变化的平均值和标准差
图1为两种不同分子量的PEG水凝胶的牛血清白蛋白释放随时间变化的柱形图。随着分子量的升高,水凝胶网络的孔大小也会增大。这可能会导致更大量的药物随着时间的推移而释放。此外,水凝胶的降解速率也会升高。在一些实施方案中,比较理想的是可以优化药物的释放速率以及水凝胶网络的降解速率。我们观察到,在两者均处于PBS溶液(37℃,50RPM)中的情况下,为期两个月的时间段内,PEG MW 1000保持完整,而PEG MW4000完全降解。因此,在某些需要以相对速度完全降解的实施方案中,PEGMW 4000比PEG MW 1000更可取。当存在活跃地重构其环境的细胞时,如鼓膜,支架的降解速率会上升。在其他组织中时,由于pH或自然分子的不同会加快或减慢降解速率,所以支架降解速率是可以变化的。例如,降解速率的变化可能在消化道内最为明显,消化道内pH与普通体液有很大差异,且存在很多用于降解不同支架的不同分子。作为反例,降解速率在眼睛的玻璃活体内可能不会有变化。
实施例5:合成试剂
其余实施例使用的所有材料均来自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO),除非另有说明,这些材料均按原样使用。
壳聚糖的甲基丙烯酸酯化
壳聚糖在使用前进行纯化。首先,真空过滤1wt%的在10vol%乙酸中的壳聚糖溶液,以去除不溶性粒子。接着,使用1N氢氧化钠将壳聚糖从溶液中沉淀出来,然后在室温下以1400g用离心机分离10min。倾析出上清液,然后向壳聚糖和涡旋的混合物中加入等量的水。将壳聚糖悬浮液在水中透析2天,每天换三次水。透析后,将悬浮液冻干3天。
纯化后的壳聚糖在1vol%乙酸中溶解。将与1%乙酸的量的5%相等的量的甲基丙烯酸酐加入壳聚糖溶液,溶液在55℃下搅拌3天。将壳聚糖悬浮液在水中透析2天,每天换三次水。透析溶液冻干3天。
甲基丙烯酸酯化的壳聚糖(MeCS)的甲基丙烯酸酯化度由质子核磁共振光谱测定,测定为~40%。
透明质酸的甲基丙烯酸酯化
使用与上述壳聚糖甲基丙烯酸酯化类似的方案向透明质酸,一种负责细胞生长的天然聚合物,添加甲基丙烯酸酯基团(methacrylate group)。合成得到两种不同类型的甲基丙烯酸酯化的透明质酸,一种甲基丙烯酸酯化度为~90%(MeHA_90),另一种为~30%(MeHA_30)。MeHA合成需要21天。
实施例6:聚合功效的初始测试
使用现有的UV光和UV光敏引发剂系统对MeCS和MeHA的聚合性能进行分别测试。
目的:使用已知聚合系统测试未知材料
结果:MeCS和MeHA均以可预见的方式聚合形成不溶解的聚合物网络,且光照时间越长,其硬度越大。
实施例7:光反应材料的配方
选择材料配方
在本实施例中,我们旨在寻找材料,该材料在暴露于卤素光机的蓝光时能够形成聚合物网络。
使用卤素光机蓝光的益处包括:
用于牙科材料的手持光固化机已针对活组织的使用完成校准
蓝光敏感引发剂的光输出已被优化
用户友好设计
与其他光源相比更加经济
初始配方
在第一组实验中,我们利用牙科材料对相同的引发剂系统进行试验。因为:
试剂经FDA批准。
许多描述引发剂系统的性能的文献是可获得的。
对卤素光机用于牙科材料引发剂系统进行优化。
试剂:
樟脑醌(CQ):蓝光反应光引发剂
4-(二甲氨基)苯甲酸乙酯(EDMAB):胺催化剂
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT):一种自由基抑制剂
甲基丙烯酸酯化化的壳聚糖(MeCS)
甲基丙烯酸酯化的透明质酸(MeHA_30和MeHA_90)
因为传统上不将CQ/EDMAB的蓝光反应引发剂系统用于水凝胶聚合,我们对几个变量进行了测试,如表3所示。
表3
因CQ和EDMAB都不溶于水,溶剂体系是需要克服的最主要变量。
在这些试验中,如表4所示,将溶液混合并吸移至玻璃盖玻片上。使用夹钳安装固定固化灯,溶液接受一定时间的光照。对凝胶化进行定性测评。
表4 实施例系统
通过MeCs,利用CQ/EDMAB系统,我们可以获得一些凝胶形成。然而,无论使用哪一种MeHA,我们都无法得到相同的结果,如下表5所示。
表5 实施例系统
将溶剂体系替换为除水之外的其他物质,抑制MeHA形成凝胶。鉴于此,我们替换蓝光光引发剂。
第二配方
核黄素单磷酸盐是溶于水的维他命核黄素,也是最近被用于聚合甲基丙烯酸酯化的长链聚合物的蓝光光引发剂。
试剂:
核黄素5’-单磷酸钠盐(RF):蓝光光引发剂
MeCS
MeHA
在这些实验中,溶剂体系已不再是需要测试的变量。变量测试如表6所示。
表6
本实验中,我们的首要目标是在合理时间范围内获得尽量坚硬的凝胶,如表7所示。
表7 实施例系统
所有这些我们测试的不同配方中,如表8所示,我们将其中一些形成非常坚硬凝胶的配方组合。除此处测试的变量外,另外一些在凝胶化中起作用的因素是:溶液的酸性、光强度、基质背景颜色。
表8 形成坚硬凝胶的配方
基于这些结果,可见使用2%MeCS/2%MeHA_90获得的形成物可能是是最易从注射器针头中射出的。
实施例8确定药物释放曲线
制备凝胶贴剂
制备所有试剂的储备溶液,将其组合得出预聚溶液的最终浓度,如下表9所示。聚合前,溶液具有很大粘稠度,部分原因在于壳聚糖带正电的侧基与透明质酸(HA)带负电的侧基相结合。
表9:预聚水凝胶贴剂材料组合物
对于凝胶贴剂的所有应用,用安装在功率输出为300mW/cm2的卤素光机(Mini-Blast,First Medica,Greensboro,NC)上的定制导光管(Leoni,Nuremburg,德国)辐照预聚溶液3分钟。
药物释放
要确定凝胶贴剂的药物释放曲线,利用蓝光聚合50ul体积的预聚材料。生成的凝胶在在水中的0.5wt%溶菌酶中培养。在第1、5、10和15天提取溶液样本,确定随时间推移环丙沙星的累积释放量。样本溶液的环丙沙星浓度,通过UV-Vis分光光度法对照已知环丙沙星浓度的标准曲线来确定。
环丙沙星释放取决于材料的聚合物网络交联密度。图2对比了由2wt%MeCS或2wt%MeCS/1wt%HA构成的凝胶之间的环丙沙星的释放。因为包含MeCS和HA的凝胶的交联密度比只包含MeCS的凝胶要高,所以其环丙沙星的释放要慢很多。图3示出了研究过程中的环丙沙星累积释放。较慢的释放属性对该材料可能更具优势,原因是它可延伸穿孔所要愈合的时间窗,且无感染风险。两种材料均未表现出“突发释放”属性—与其余释放属性不协调的突然的药物释放—证明环丙沙星释放可通过交联密度控制。
实施例9活体内动物模型建立与测试
所有活体内工作均依照机构的动物保护和利用研究委员会(Institutional Animal Care and Use Committee)审查和通过的方案,在成年雄性毛丝鼠身上进行。
诱导慢性鼓膜穿孔
针对4只成年毛丝鼠(8个鼓膜[TM])进行的前导性研究首次建立了一致地诱导慢性TM穿孔的方法。按照现有模型通过热烧灼诱导鼓膜穿孔。参见Amolis CP,Jackler RK,Milczuk H,et al.An animal model of chronictympanic membrane perforation,Otolarngol Head Neck Surg 1992;106:47-55,其全部内容通过引用结合在本发明中。包裹在烙铁周围的铜丝(RadioShack,Fort Worth,TX)作为热烧装置,在TM前窗制造穿孔。每周检查一次穿孔,并在愈合TM上进行补充烧灼。持续30天之久的穿孔被认为是慢性穿孔。
该前导性研究中,75%热烧诱导的穿孔持续至少30天。此方法被用于在实验组中的8只毛丝鼠中诱导穿孔。30天后,持续存在的穿孔的大小与将要在使用贴剂的人类患者上出现的穿孔大小相当。
材料应用
MeCS、HA、核黄素单磷酸盐和环丙沙星的预聚溶液在水中混合,并装入注射器。粘性溶液被射入耳套圈并转移至穿孔。使用带有定制光导管的卤素光机对材料进行固化。在实验组中,凝胶贴剂首先敷在两个穿孔上,其中1个穿孔作为对照组。对敷了凝胶贴剂的穿孔每周监测一次,将其愈合速率与未贴材料的穿孔进行对比。
材料测评
凝胶贴片粘附在穿孔位置,且植入后存在了3周。有证据证明凝胶内有细胞生长,且使用了凝胶贴剂的动物没有出现感染发病情况或不良反应。在敷用凝胶四周后,穿孔愈合。研究表明该材料需要四周时间来修复TM中的慢性穿孔。未使用凝胶贴剂的穿孔依然存在。
需要注意的,“优选地”“一般地”以及“典型地”这些词在本发明中的使用并非旨在限制本发明的范围或暗示某些特征对本发明的结构或功能是关键的、必要的或重要的。相反,这些词语仅旨在强调本发明某一具体实施方案可以或不可以运用的其他可选的或附加的特征。
在此对一个或多个实施方案进行详细描述。然而,需要理解的是本发明可以多种形式实施。因此,此处公开的具体细节(即使指定为优选的或有优势的)不应理解为限定性的,而应作为权利要求书的依据以及用以教导本领域技术人员以任何适当方式运用本发明的代表性依据。
附加实施方案
前文已对一些实施方案进行了描述。然而,需要理解的是,在不偏离本发明精神和范围的情况下,可做出各种修改。相应地,其他实施方案作为本发明的一部分包含于此,并由所附权利要求书所涵盖。此外,前述各实施方案的描述并非一定隐含排除其他情形。例如,“一些”实施方案、“示例性”实施方案或“其他”实施方案可包括所有或部分落入本发明范围的“一些”、“其他”和“另一些”实施方案。此外,并非所有的实施方案都包括一个或多个所列目标。例如,本发明范围内的材料和方法可根据以下实施方案进行限定。
1、用于促进生物有机体中组织愈合的支架,其中
所述支架初始为液体,且可固化为固体;以及
递送药物以促进穿孔愈合。
2、根据实施方案1所述的支架,其中所述支架为生物可降解的。
3、根据实施方案2所述的支架,其中所述支架用于耳科用途。
4、根据实施方案3所述的支架,其中所述支架儿童耳科治疗。
5、根据实施方案1所述的支架,其中所述支架提供机械支持。
6、根据实施方案1所述的支架,其中所述支架与其他用于生物有机体组织愈合的治疗结合使用。
7、根据实施方案1所述的支架,包括至少一种聚合物,至少一种物质,所述物质在施加环境变化时引起支架转化为凝胶。
8、根据实施方案7所述的支架,其中所述支架形成水凝胶。
9、根据实施方案8所述的支架,其中所述支架是光聚合水凝胶。
10、根据实施方案9所述的支架,其中所述水凝胶在UV光照下聚合。
11、根据实施方案9所述的支架,其中所述水凝胶在可见光照下聚合。
12、根据实施方案8所述的支架,其中所述支架为选择性可聚合水凝胶。
13、根据实施方案7所述的支架,其中所述至少一种聚合物为聚乙二醇。
14、根据实施方案7所述的支架,其中所述至少一种聚合物是亲水性的。
15、根据实施方案14所述的支架,其中至少一种聚合物是壳聚糖。
16、根据实施方案7所述的支架,其中至少一种聚合物是透明质酸。
17、根据实施方案7所述的支架,进一步包括光引发剂。
18、根据实施方案17所述的支架,其中所述在施加环境变化时导致支架转化为凝胶的物质为甲基丙烯酸酯。
19、根据实施方案17所述的支架,其中所述在施加环境变化时导致支架转化为凝胶的物质为丙烯酸酯。
20、根据实施方案17所述的支架,其中所述光引发剂选自Irgacure 2959,结合1-乙烯基-2-吡咯烷酮和三乙醇胺的伊红Y、樟脑醌、和核黄素5’-单磷酸酯盐。
21、根据实施方案7所述的支架,其中至少一种聚合物可具有100g/mol-1,000,000g/mol的分子量。
22、根据实施方案21所述的支架,其中至少一种聚合物具有1000-4000g/mol的分子量。
23、根据实施方案22所述的支架,其中至少一种聚合物具有4000g/mol的分子量。
24、根据实施方案7所述的支架,其中至少一种多糖具有100-1,000,000g/mol的分子量。
25、根据实施方案7所述的支架,其中至少一种聚合物或至少一种多糖具有0-100%的脱酰度。
26、治疗鼓膜穿孔的方法,包括
施用已与所需治疗物混合的液体预聚物组合物,
使用预聚物覆盖穿孔,以及
在需要水凝胶的地方用光辐照所述组合物。
27、根据实施方案26所述的方法,其中医生施用数十微升的预聚物以覆盖所述穿孔。
28、根据实施方案26所述的方法,进一步包括添加过量预聚物,以保证覆盖穿孔。
29、根据实施方案26所述的方法,进一步包括使用光源依附物。
30、根据实施方案29所述的方法,其中光源依附物为光纤电缆。
31、增强现有耳科填充材料或贴剂的方法,包括
在必要区域施用填充材料,
施用已与所需治疗物混合的液体预聚物组合物,以及
在需要水凝胶的地方用光辐照所述组分。
Claims (26)
1.用于耳科用途的液体预聚物组合物,包括:至少第一聚合物和溶剂,当所述液体预聚物组合物在患者耳内原位激活时,使得所述液体预聚物组合物聚集形成聚合物基体,所述聚合物基体适用于修复或辅助修复鼓膜穿孔。
2.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中所述组合物包含引发剂。
3.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中所述组合物进一步包括治疗性组分,且所述聚合物基体具有多孔性以及在所需时间段内足以释放所述治疗性组分的平均孔大小。
4.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中修复或辅助修复包括将液体聚集为聚合物基体,所述聚合物基体足够坚硬,以作为鼓膜的上皮细胞能够在其上迁移、粘附和生长的支架。
5.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中所述聚合物基体为水凝胶。
6.根据权利要求4所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物选择为其能够生成官能化支架,所述官能化支架具有增强细胞迁移和粘附的细胞结合域。
7.根据权利要求5所述的液体预聚物组合物,其中所述水凝胶为光聚合水凝胶,且所述组合物包括引发剂,所述引发剂为光引发剂。
8.根据权利要求7所述的液体预聚物组合物,其中激活包括基于光引发剂,使所述液体预聚物组合物原位暴露于紫外光、可见光或蓝光。
9.根据权利要求7所述的液体预聚物组合物,其中所述光引发剂选自:Irgacure 2959、结合1-乙烯基-2-吡咯烷酮和三乙醇胺的伊红Y、樟脑醌、和核黄素5’-单磷酸钠盐。
10.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物选自:聚乙二醇(PEG)、多糖、聚(乳酸)、聚氨酯、聚丙二醇、聚富马酸丙二醇酯-共-乙二醇、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚酯、明胶、褐藻胶、淀粉、葡聚糖、聚(2-丙烯氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸)、聚乙烯醇、多肽、聚丙烯酸酯、琼脂糖、纤维素、k-角叉菜胶、果胶、硫酸软骨素、蛋白质及其衍生物和类似物。
11.根据权利要求10所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物选自PEGs、多糖、及其衍生物和类似物。
12.根据权利要求11所述的液体预聚物组合物,其中所述多糖选自甲基丙烯酸酯化的壳聚糖和甲基丙烯酸酯化的透明质酸。
13.根据权利要求12所述的液体预聚物组合物,其中所述甲基丙烯酸酯化的壳聚糖至少约40%被甲基丙烯酸酯化,所述甲基丙烯酸酯化的透明质酸至少约30%被甲基丙烯酸酯化。
14.根据权利要求13所述的液体预聚物组合物,其中所述甲基丙烯酸酯化的透明质酸至少约90%被甲基丙烯酸酯化。
15.根据权利要求12所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物为甲基丙烯酸酯化的壳聚糖,或所述至少第一聚合物为甲基丙烯酸酯化的透明质酸,或所述至少第一聚合物选自为甲基丙烯酸酯化的壳聚糖的第一聚合物和第二聚合物,所述第二聚合物选自甲基丙烯酸酯化透明质酸和透明质酸,或所述至少第一聚合物为是PEG的第一聚合物、第二聚合物、以及可选地第三聚合物,其中,所述第二聚合物和第三聚合物选自壳聚糖和透明质酸。
16.根据权利要求10所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物具有大约100g/mol至大约1,000,000g/mol的分子量。
17.根据权利要求16所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物具有大约1000g/mol至大约4000g/mol的分子量。
18.根据权利要求1所述的液体预聚物组合物,其中所述至少第一聚合物为具有大约0%至大约100%脱酰度的壳聚糖。
19.治疗鼓膜穿孔的方法,包括:
a.在穿孔位置施用液体预聚物组合物,所述液体预聚物组合物包括至少第一聚合物和溶剂;以及,之后
b.激活所述液体组合物以形成聚合物基体。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述液体组合物进一步包括引发剂,且激活包括激活所述引发剂,以使所述液体组合物聚集形成聚合物基体。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述聚合物基体为水凝胶形式。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述液体预聚物组合物还包括至少一种治疗性组分。
23.根据权利要求19所述的方法,其中施用包括在穿孔位置提供足量的液体预聚物以覆盖所述穿孔。
24.根据权利要求20所述的方法,其中所述引发剂为光引发剂,且激活包括根据光引发剂,而使所述液体预聚物组合物暴露于选自紫外光、可见光、红外光和蓝光的光源。
25.增强耳科填充材料或贴剂的方法,包括:向患者耳内使用的填充材料施用液体预聚物组合物,所述液体预聚物组合物包括至少第一聚合物、溶剂、引发剂和治疗性组分;以及,激活引起所述液体预聚物组合物固化的引发剂。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述耳科填充材料施用在患者耳内的所需位置,之后,将所述液体预聚物组合物施用于所述耳科填充材料。
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