CN113563681A - 一种可降解湿态粘附水凝胶材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解湿态粘附水凝胶材料及其制备方法和应用，本发明中基于亲水高分子聚合物和海藻酸多巴醌高分子的可降解湿态粘附水凝胶材料可以应用于有液体存在情形下的有机组织粘附，实现伤口粘合，快速止血，促进伤口愈合以及实现监测器件体内和体外固定。本发明中的可降解湿态粘附水凝胶材料在体内或者体外环境中均可降解，并且在蛋白酶存在情况下降解速率提升。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解湿态粘附水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术
外科手术和意外创伤通常伴随着大量出血和大面积伤口，轻则影响手术视野，阻碍伤口愈合，重则导致伤患的生命危险，止血敷料能快速有效止血，是手术救治的重要工具。目前已经有多种可用于创面迅速包覆和止血的材料被研发，这些材料主要有天然蛋白和化学合成物两类。其中天然蛋白材料包括纤维蛋白胶和胶原蛋白胶，这两类蛋白与组织的粘合较好但缺点是力学强度较差，只能用于皮肤创伤，对生命威胁更大的主干血管损伤无法做到快速止血。化学合成的止血材料主要包括壳聚糖、多微孔类无机材料以及羟甲基纤维素氰基丙烯酸酯类组织胶等，这些材料虽然自身的力学强度较蛋白类敷料要显著增强，但其与血管以及受伤组织的粘附能力还有待进一步提高。设计制备可降解的创伤包覆材料需要新的思路和方案。
多巴是今年来受到比较多关注的仿生粘附分子，多巴与蛋白相互作用的强度主要受其氧化度的影响。还原状态的多巴易形成氢键和与铁离子的配位键，而氧化状态的多巴则更易与蛋白上的赖氨酸等形成共价键。因而需要特殊的控制多巴氧化态和还原态比例的方法来优化其表面粘附性能。尽管目前世界上有很多关于含多巴材料的设计以及制备方法的研究可供参考，但由于分子层面上对多巴与材料表面作用机理认识的缺乏，这些材料只能部分重现天然的足丝蛋白的附着功能和力学性能，还无法理性地对其粘附性能与力学强度进行优化。由于多巴本身特殊的化学性质，多巴分子中的儿茶酚基团会在空气中自然氧化成醌的结构，一旦形成多巴醌，其粘附力会显著下降。但多巴分子进一步氧化形成多聚体，却可以增加材料中高分子的交联度，从而增加材料的力学强度。为了解决以上问题，申请人希望制备出一种便于携带，并可以长期保存的含多巴的多重网络的水凝胶湿态粘附材料，用于有机组织粘合，创伤修复，可穿戴检测器件的体表固定和小型检测仪器的体内固定粘合。。
发明内容
本发明所要解决的问题是，针对上述现有技术中的缺点，提出创新方案，尤其是一种用于医疗止血的、生物友好、粘结牢固的可降解湿态粘附水凝胶材料及其制备方法和应用。
为解决上述问题，本发明采用的方案如下：一种可降解湿态粘附水凝胶材料，其特征在于，湿态粘附水凝胶材料为牛血清白蛋白表面通过共价键交联聚丙烯酸高分子和海藻酸多巴醌高分子。
进一步，所述的可降解湿态粘附水凝胶材料，其特征在于，聚丙烯酸高分子、海藻酸多巴醌高分子和蛋白质之间的交联反应为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺体系下蛋白质表面的氨基和聚合物高分子侧链上的羧基形成共价键。
一种可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，将聚丙烯酸高分子，海藻酸多巴醌高分子和牛血清白蛋白按质量比3:1:1溶解于除氧超纯水中，混合均匀，加入羧基活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，聚丙烯酸高分子和海藻酸多巴醌高分子的侧链的羧基通过羧基活化剂活化后与蛋白质表面的氨基交联，然后静置风干后得到可降解湿态粘附水凝胶材料。
进一步，所述可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，聚丙烯酸采用如下方法制备：将丙烯酸、氢氧化钠、和α-酮戊二酸溶于除氧超纯水中，将该溶液置于紫外光下照射，之后将上述溶液在除氧超纯水中透析，最后冻干得到聚丙烯酸干粉；
进一步，所述可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，海藻酸多巴醌高分子采用如下方法制备：将海藻酸钠、抗坏血酸钠、盐酸多巴胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于除氧超纯水中, 室温搅拌，之后每隔一段时间补加一次1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，补加1-3次，之后将上述溶液在除氧超纯水中透析，然后冻干得到海藻酸多巴高分子干粉；将海藻酸多巴干粉溶解稀释于10 M磷酸盐缓冲液中，在5 V 恒压条件下，将上述溶液置于电解池进行阳极氧化6小时，之后将上述溶液除氧冻干得到海藻酸多巴醌干粉。
可降解湿态粘附水凝胶材料在各类体内和或体外伤口治疗上的应用，将可降解湿态粘附水凝胶材料应用于各类体内和体外有机组织粘附，实现体内和体外伤口封闭，组织粘合，快速止血，促进伤口愈合。
可降解湿态粘附水凝胶材料在医疗器械和或药品上的应用，可降解湿态粘附水凝胶材料可以应用于体外伤口敷料和创口贴制备，体内药物承载和组织粘附双面胶。
本发明的技术效果如下：1.相对于传统的胶粘剂，本发明中的水凝胶材料能提供快速有效的湿态粘附强度。
2.相对于传统的胶黏剂，本发明中的水凝胶材料具有超高的力学强度和稳定，其中的牛血清蛋白与聚丙烯酸高分子和海藻酸多巴醌高分子均形成共价连接，并且海藻酸侧链的多巴醌，与牛血清蛋白上的氨基进一步结合，从而实现了水凝胶材料的超高力学强度和韧性。
3.相对于传统的胶粘剂胶接固化机理，本水凝胶材料主要依靠海藻酸多巴醌来实现材料与有机组织表面的长期胶接和材料本身的固化，无毒无害，实现长期稳定粘附，同时多巴醌还能与亲水表面形成氢键，提供一定的瞬时粘附强度。
4.相对于传统的生物胶黏剂，本发明的水凝胶材料主要依靠聚丙烯酸的快速吸水能力和与物体表面的电性相互作用实现短期的快速胶接，保证湿润环境下的短期快速粘附。
5.相对传统的生物胶粘剂，本发明中的水凝胶粘附材料具有快速湿态粘附和长期稳定粘附特性共存的特点，在初步粘合半小时内可以反复揭开和粘合，不造成粘附强度下降和二次损伤。
6.本水凝胶材料网络骨架亲水的大分子聚合形成，其具有良好的生物相容性和可降解性。
7.本水凝胶材料的力学和胶接强度可通过调整材料中高分子聚合物的比例来调控。
8. 体内或者体外可降解，本发明中的可降解湿态粘附水凝胶材料在体内或者体外环境中均可降解，并且在蛋白酶存在情况下降解速率提升。
附图说明
图1可降解湿态粘附水凝胶网络结构示意图。
图2 可降解湿态粘附水凝胶中电氧化多巴胺产物分析
图3 可降解湿态粘附水凝胶粘附应用方式和力学性能测试。
图4 可降解湿态粘附水凝胶不用有机和无机材料表面粘附强度。
图5 可降解湿态粘附水凝胶体外不同有机组织快速粘附。
图6 可降解湿态粘附水凝胶活体组织粘附和动脉止血。
图7 可降解湿态粘附水凝胶活体皮肤创伤修复。
图8 可降解湿态粘附水凝胶材料体内和体外生物毒性及降解特性。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
下面结合附图1对本发明内容作进一步详细说明。
一种可降解湿态粘附水凝胶材料，其特征在于在所属水凝胶材料界面有水存在的条件下实现瞬时可重复粘附，以及长时间保持高强度粘附效果；所述黏性水凝胶材料为两种聚合物高分子和一种蛋白质；进一步，两种高分子分别通过1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺体系下活化侧链羧基与蛋白质表面氨基形成共价键交联。
所述聚丙烯酸高分子，海藻酸多巴醌和牛血清白蛋白的质量体积分数分别为30%，10%，10%。按比例混合均匀后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，两种羧基活化剂的质量体积分数为2%，1%。两种高分子侧链的羧基通过羧基活化剂活化后与蛋白质表面的氨基交联，静置风干后得到可降解湿态粘附水凝胶材料。
进一步，两种高分子聚合物制备与修饰如下。
聚丙烯酸制备：丙烯酸1.5g，氢氧化钠0.5g和α-酮戊二酸10mg溶于5mL除氧超纯水中，将该溶液导倒入玻璃模具中，将模具至于紫外光下照射（365nm,18W）3小时。之后将上述溶液在除氧超纯水中透析5次透析，冻干得到聚丙烯酸干粉；
海藻酸多巴醌高分子制备：海藻酸钠5g，抗坏血酸钠5g，盐酸多巴胺5g，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5g和N-羟基琥珀酰亚胺2.5g溶于除氧超纯水100mL中,室温搅拌，之后每隔2小时补加一次1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐5g和N-羟基琥珀酰亚胺2.5g，补加3次，之后将上述溶液在除氧超纯水中透析5次，冻干得到海藻酸多巴高分子干粉；将海藻酸多巴干粉溶解稀释于10M磷酸盐缓冲液中，在5V恒压条件下，将上述溶液置于电解池进行阳极氧化6小时，之后将上述溶液除氧冻干，得到海藻酸多巴醌干粉。
下面对本发明各项性能进行实施例测试。
实施例1 本发明中电氧化制备多巴醌的验证
本发明中，对于多巴醌分子，其制备如前文所述为液体环境电氧化方式，为验证本发明中所涉及多巴胺电氧化产物，进行了不同氧化方式产物的高效液相色谱分析和质谱分析。为了便于分离和分析，本实施例中直接对乙酰多巴胺的电氧化和化学氧化产物进行分析。如图2所示，在5 V 恒压条件下，将100 mL乙酰多巴胺溶液置于阳极氧化6小时，其产物进行高效液相色谱分析和质谱分析，可以发现电氧化的大部分产物为多巴醌，其上的儿茶酚基团转变为多巴醌基团，而相对的，化学氧化产物基本全部为乙酰多巴胺的二聚物。本项实施例证明了本发明中所发展的电氧化方式能够极大地保证多巴氧化产物为多巴醌，而非多聚产物。
实施例2 本发明在应用形式和力学性质方面测试。
在应用方式方面，如图3A所示，本发明中的湿态粘附水凝胶材料可以制备成为创面贴和双面胶形式； 在力学强度方面，如图3B-F所示，使用生物力学试验机对本设计中梯度水凝胶进行了拉伸测试，并对其中海藻酸多巴的比例进行优化，其中含有10%质量体积分数的湿态粘附水凝胶（命名为Electro-Ox），其断裂强度达到7.2MPa，断裂形变量达到920%，100%拉伸形变时，耗散能达到0.13 MJ/m3,最优海藻酸多巴含量为10%质量体积分数。
实施例3 本发明在不同有机组织和无机材料表面的粘附强度测试。
在与不同有机组织和无机材料表面粘附测试方面，如图4A-C所示，采用剪切粘附强度测试，拉伸粘附强度测试和界面粘附能强度测试方式，对使用本发明中的湿态粘附水凝胶材料进行粘附的猪皮进行24小时粘附测试结果展示，剪切粘附强度、拉伸粘附强度和界面能强度分别达到1.46MPa，1.25MPa和1250 J/m2；同时，对于不同有机组织，包括猪的血管，胃，肝脏，肠和心脏，其24小时粘附强度分别达到250kPa，130 kPa, 155 kPa, 101 kPa,和144 kPa；对于不同固体材料，包括铁基板，二氧化硅基板，聚甲基丙烯酸甲酯基板和玻璃基板，其24小时粘附强度分别达到803 kPa, 243 kPa, 390 kPa和249 kPa，本项实施例展示了本发明中的湿态粘附材料对不同有机和无机界面的超强粘附能力。
实施例4 本发明在体外有机组织快速粘附实验展示。
本发明中的湿态粘附水凝胶材料，对有机组织具备超强的快速粘附能力，从而物理覆盖伤口，实现止血，进行了体外不同有机组织快速粘附测试。如图5所示，本发明的湿态粘附水凝胶材料，对猪的胃，肺和心脏等不同部位均展现出快速的粘附能力。如图5A-B所示，对于侧面有缺口的猪胃，在潮湿状态下贴上本项目的水凝胶材料7秒之后，再向胃中灌水，水不再从缺口流出；类似地，对于有缺口的肺叶组织，在贴上水凝胶25秒之后，不再漏气（图5C-D）；除此之外，对于心脏组织，还进行了传感器粘附测试，本发明中的水凝胶材料，能够作为双面胶，将柔性传感器贴附在心脏表面，并且在向心脏中充气和放气用于模拟心脏跳动的实验中，仍然能够保证传感器的稳固贴附（图5E-F）。这些实验，展现出了本发明中水凝胶材料的有机组织快速粘附能力。
实施例4 本发明活体有机组织粘附和止血测试。
为了展示本发明中的湿态粘附材料在活体有机组织粘附的应用，申请人进行了对象为兔子的活体腓肠肌粘附实验和心脏粘附实验，如图6A-B所示，在兔子的腓肠肌部分切开口子，将湿态粘附水凝胶贴附在腓肠肌上，缝合伤口后经过三天再次打开，发现该种水凝胶材料仍然稳定贴附；如图6C-D所示，使用手术手段，打开兔子胸腔，暴露出心脏，使用铁片代替检测芯片，将其通过水凝胶材料贴附在跳动的心脏上，模拟在心脏上贴附监测器件的过程，经过三小时的跳动，铁片依然牢固粘附在心脏上。
为了展示本发明中的湿态粘附材料在活体血管止血方面的应用，申请人进行了对象为猪的活体颈部血管止血测试，如图6E-F所示，为活体颈部血管止血测试照片，剥开颈部皮肤和组织，暴露出颈部血管，使用剪刀在血管上剪出口子，再血液喷涌而出的情况下快速将湿态粘附材料贴按压到相应位置，按压10s之后，血液不在涌出，也未出现血液渗漏现象；使用纱布吸血测量血液质量的实验，进行了实验组与对照组的出血量定量测试，对照组使用纱布按压进行止血，经测量发现，实验组出血量低于对照组出血量的5%。展现本发明中湿态粘附材料的快速止血能力和粘附能力。
实施例5 本发明在活体皮肤修复方面测试。
为了验证本发明中的湿态粘附水凝胶材料的创伤修复功能，申请人进行了基于小鼠的活体皮肤修复测试。简要实验过程为首先在小鼠背部开两个1cm×1cm的伤口，剪除皮肤，漏出筋膜层，用于模拟创伤伤口，然后将不同水凝胶材料贴附与伤口之上，比较第0天，第3天，第7天和第10天的伤口恢复情况。
伤口恢复照片如图7A所示，其中每张照片的左右两个伤口，分别为不加丝裂霉素注射液的伤口和加入丝裂霉素注射液的伤口。丝裂霉素能够阻碍皮肤伤口愈合，用于验证有外界阻碍因素下的伤口愈合情况。从照片中可以看出，对使用本发明中湿态粘附水凝胶的实验组（Gel-Ox），在10天之后，掺入和未掺入丝裂霉素的伤口均展现出良好的愈合现象，而对于对照组（未贴附任何材料和贴附化学氧化湿态粘附水凝胶），虽然未掺入丝裂霉素的伤口也存在一定程度的愈合，但是掺入丝裂霉素的伤口则几乎没有愈合。平均伤口面积大小随时间的变化数据展示于图7B-D中，从图中可以发现，对于未使用丝裂霉素处理的伤口，伤口的平均面积在7天和10天两个时间点均有所降低，对于使用丝裂霉素处理的伤口，伤口的平均面积在7天和10天两个时间点下降程度较低，并且只有使用本发明中的湿态粘附水凝胶材料这一实验组，展现出比较明显的伤口面积下降，说明本发明中的水凝胶材料对于丝裂霉素处理的伤口仍具备比较显著的帮助修复效果。
实施例6 本发明生物相容性和可降解性测试。
为了展示本发明中的湿态粘附材料在体外和体内的生物毒性和降解过程，申请人分别进行了细胞毒性实验和动物实验，如图8A所示，对于体外培养的MEF细胞和MC-3T3细胞，本发明中湿态粘附水凝胶材料几乎不具备任何细胞毒性；如图8B所示，本发明中湿态粘附水凝胶材料体外情况下在磷酸盐缓冲液和模拟体液环境中，降解速率较慢，但在蛋白酶存在的情况下，降解速度较快，10天降解率达到46%；如图8C-D所示，以小鼠为实验对象，进行背部皮下水凝胶材料植入的毒性测试和降解测试，可以发现，本发明中湿态粘附水凝胶材料引起的验证反应十分微弱，并且随着时间推移，在体内的材料厚度逐渐降低，说明材料逐渐降解。以上这些实施实例证明了本发明的湿态粘附材料具有优良的生物相容性，微弱的生物毒性和出色的可降解特性。
Claims (8)
1.一种可降解湿态粘附水凝胶材料，其特征在于，湿态粘附水凝胶材料为蛋白表面通过共价键交联聚丙烯酸高分子和海藻酸多巴醌高分子；所述蛋白为运载蛋白或结构蛋白。
2.根据权利要求1所述的可降解湿态粘附水凝胶材料，其特征在于，所述蛋白为牛血清蛋白。
3.根据权利要求1所述的可降解湿态粘附水凝胶，其特征在于，聚丙烯酸高分子、海藻酸多巴醌高分子侧链上的羧基和蛋白质表面的氨基交联。
4.一种可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，将聚丙烯酸高分子，海藻酸多巴醌高分子和牛血清白蛋白按质量比3:1:1溶解于除氧超纯水中，混合均匀，加入羧基活化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，聚丙烯酸高分子和海藻酸多巴醌高分子的侧链的羧基通过羧基活化剂活化后与蛋白质表面的氨基交联，然后静置风干后得到可降解湿态粘附水凝胶材料。
5.根据权利要求4所述可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，聚丙烯酸采用如下方法制备：将丙烯酸、氢氧化钠、和α-酮戊二酸溶于除氧超纯水中，将该溶液置于紫外光下照射，之后将上述溶液在除氧超纯水中透析，最后冻干得到聚丙烯酸干粉。
6.根据权利要求4所述可降解湿态粘附水凝胶材料的制备方法，其特征在于，海藻酸多巴醌高分子采用如下方法制备：将海藻酸钠、抗坏血酸钠、盐酸多巴胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于除氧超纯水中， 室温搅拌，之后每隔一段时间补加一次1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，补加1-3次，之后将上述溶液在除氧超纯水中透析，然后冻干得到海藻酸多巴胺干粉；将海藻酸多巴干粉溶解稀释于10 M磷酸盐缓冲液中，在5 V 恒压条件下，将上述溶液置于电解池进行阳极氧化，之后将上述产物冻干得到海藻酸多巴醌干粉。
7.根据权利要求1-6所述可降解湿态粘附水凝胶材料在各类体内和或体外伤口治疗上的应用。
8.根据权利要求1-6所述可降解湿态粘附水凝胶材料在医疗器械和或药品上的应用。
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