CN114716626B - 一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料技术领域,具体涉及一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶及其制备方法和应用,包括以下步骤:S1.用磷脂修饰丙烯酸类或丙烯酰胺类单体,得到磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体;S2.将步骤S1制备的磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体与丙烯酸、十二烷基硫酸钠、木质素磺酸钠、交联剂、光引发剂混合配制成水凝胶前体溶液,在紫外光照射下聚合,即得。本发明通过羧基和胺基的酰胺化反应将具有疏水链的磷脂接枝到丙烯酸类或丙烯酰胺类单体上,通过自由基聚合反应制备具有抗溶胀及湿性粘合性能的水凝胶。发明所述制备方法操作简单,且制得的水凝胶具有良好的湿性粘合能力和力学性能,能够有效地用于硬膜修复,预防脑脊液漏发生。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,具体涉及一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶及其制备方法和应用。
技术背景
硬膜破裂(Dura tear,DT)是脊柱外科手术后的常见并发症之一。硬膜破裂导致的脑脊液渗漏可使患者继发头痛、恶心、呕吐等症状,甚至造成脊髓感染和脑膜炎等严重后果。脊柱外科手术中DT的总体发生率为3.8%-7.6%,术后脑脊液漏的发生率为1%-17%。一般情况下,小范围的硬膜缺损通常采用缝线缝合,大面积的缺损需要硬膜补片结合缝线或密封剂修复。目前,自体、同种或异种胶原结缔组织移植和合成结缔组织移植常用于临床,但它们具有神经压迫、闭合不足和不明确毒性等缺点。一些生物水凝胶产品(纤维蛋白胶、明胶、胶原海绵等)也已用于硬脑膜密封,但它们具有组织粘附性不足、在湿环境中难以形成凝胶、降解快、膨胀率过大和制备麻烦等特点。而缝线操作程序复杂且繁琐,导致手术风险增加,逐渐被操作安全简单的密封剂取代。虽然有很多能在湿环境中应用的液体或水凝胶组织粘接剂被报道出来,但大多数都存在粘接力弱、与组织机械匹配差、吸水溶胀过大引起脊髓压迫等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的问题,提供一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶及其制备方法和应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现:
一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
S1.用磷脂修饰丙烯酸类或丙烯酰胺类单体,得到磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体;
S2.将步骤S1制备的磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体与丙烯酸、十二烷基硫酸钠、木质素磺酸钠、交联剂、光引发剂、水混合配制成水凝胶前体溶液;
S3.将步骤S2的水凝胶前体溶液在紫外光照射下聚合,即得。
本发明提出制备含磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体、丙烯酸、十二烷基硫酸钠、木质素磺酸钠的水凝胶用于硬膜修复。磷脂含有带负电荷的羧酸头部及由脂肪酸链组成的尾部,其尾部疏水烷烃长链具有高度疏水性。本发明将磷脂与丙烯酸类或丙烯酰胺类单体进行酰胺化反应,通过磷脂的尾部疏水链破坏界面的水化层,从而解决创面界面水堆积的问题,并利用磷脂的疏水基团增强水凝胶的抗溶胀性能。丙烯酸通过氢键作用可以提供强大的瞬时粘附力;十二烷基硫酸钠作为表面活性剂,能增加疏水单体的溶解度,其长的烷烃链也具有疏水功能;木质素含有大量酚羟基、醇羟基、碳基共扼双键等活性基团,可形成大量的氢键来增强水凝胶的粘附力和力学性能。通过引入疏水基团协同氢键作用制备具有强粘附性和抗溶胀的湿性粘合水凝胶,用于快速高效的免缝合硬脊膜修复。
优选地,所述步骤S1中,所述磷脂为磷脂酰丝氨酸和/或磷脂酰乙醇胺。
优选地,所述步骤S1中,磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体由磷脂与丙烯酸类或丙烯酰胺类单体在活性剂的作用下,溶于有机溶剂中,反应10~14h得到。
进一步优选地,所述活性剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺;
所用原料按物质的量之比为丙烯酸类或丙烯酰胺类单体:磷脂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐:N-羟基丁二酰亚胺为1.1-1.2:1:1-1.5:1-1.5。
进一步优选地,所述有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种;所述磷脂与有机溶剂的质量体积比为1:50-60g/mL。。
优选地,所述步骤S2中,所述光引发剂为α-酮戊二酸或光引发剂2959。
优选地,所述步骤S2中,磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体质量分数为5%-10%,木质素磺酸钠质量分数为0.5%,丙烯酸质量分数为30%,十二烷基硫酸钠质量分数为5%,光引发剂质量分数为0.1%~0.2%,交联剂质量分数为0.1%~0.2%。
优选地,所述步骤S3中,紫外光照时间为10-15min。
所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法制备得到的水凝胶。
所述水凝胶在制备生物医用材料中的应用。
所述水凝胶在制备治疗硬膜损伤的医用材料中的应用。
与现有技术相比,本发明具有以下技术效果:
(1)本发明提供的一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,通过在聚丙烯酸水凝胶中引入磷脂疏水链和木质素活性基团,利用疏水基团协同氢键作用制备具有强粘附性和抗溶胀的湿性粘合水凝胶。
(2)本发明所提供的水凝胶粘合剂制备方法操作简便、成本低,有利于实现工业化生产。
(3)本发明通过制备一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶,旨在用于外科手术中对硬膜损伤的免缝合快速修复。
附图说明
图1实施例1制得的水凝胶和对比例1的溶胀率对比图(**表示P<0.01,具有统计学显著性差异)。
图2实施例1制得的水凝胶和对比例1的力学试验对比图。A.水凝胶拉伸试验的应力-应变曲线;B.实施例1与对比例1的断裂伸长率对比;C.实施例1与对比例1的弹性模量对比;***表示P<0.001,具有统计学显著性差异。
图3实施例1体外牛硬脊膜损伤修复性能。A.牛硬脊膜上端开口处注水后下端破裂孔可见有水流出;B.使用水凝胶补片封堵破裂孔;C.上端注水后破裂孔无水流出;D.取下水凝胶补片后硬膜内液体成股流出。箭头示注水口,虚线示硬膜破裂孔。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面结合具体实施例和对比例将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式,都属于本发明所保护的范围。
除特殊说明,本实施例中所用的设备均为常规实验设备,所用的材料、试剂若无特殊说明均为市售得到,无特殊说明的实验方法也为常规实验方法。
实施例1
一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法具体包括以下步骤:
步骤(1)配制反应溶液前先使用中性氧化铝对丙烯酸进行过滤,取0.082mL丙烯酸于单口圆底烧瓶中,加入50mL二氯甲烷混匀,加入0.287g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐室温充分搅拌活化15min,再加入0.173g N-羟基琥珀酰亚胺室温搅拌1h。最后加入0.930g磷脂酰乙醇胺在室温下充分搅拌12h。
步骤(2)将步骤(1)反应液进行真空蒸馏浓缩溶剂,往圆底烧瓶中加入等体积无水乙醇后,观察到淡黄色溶液中析出淡黄色沉淀,充分混合并静置10min。在溶剂过滤器中用0.45μm孔径有机系滤纸真空抽滤有机溶剂,得到淡黄色沉淀。使用无水乙醇洗涤沉淀并过滤3次。随后将沉淀置于真空冻干机干燥,得到淡黄色粉末,用于后续实验。
步骤(3)称取步骤(2)制得的粉末0.5g与3g丙烯酸、0.5g十二烷基硫酸钠、0.05g木质素磺酸钠、0.02gα-酮戊二酸、0.01g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶解于5.92mL去离子水中,混匀至澄清,通过氮气驱氧10min、超声处理去除气泡10min后将溶液注入1mm深度的聚四氟乙烯模具中,紫外光(365nm,10W)照射10min,制得水凝胶。
实施例2
一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法具体包括以下步骤:
步骤(1)配制反应溶液前先使用中性氧化铝对丙烯酸进行过滤,取0.082mL丙烯酸于单口圆底烧瓶中,加入50mL二氯甲烷混匀,加入0.287g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐室温充分搅拌活化15min,再加入0.173g N-羟基琥珀酰亚胺室温搅拌1h。最后加入0.930g磷脂酰乙醇胺在室温下充分搅拌12h。
步骤(2)将步骤(1)反应液进行真空蒸馏浓缩溶剂,往圆底烧瓶中加入等体积无水乙醇,观察到淡黄色溶液中析出淡黄色沉淀,充分混合并静置10min。在溶剂过滤器中用0.45μm孔径有机系滤纸真空抽滤有机溶剂,得到淡黄色沉淀。使用无水乙醇洗涤沉淀并过滤3次。随后将沉淀置于真空冻干机干燥,得到淡黄色粉末,用于后续实验。
步骤(3)称取步骤(2)制得的粉末0.5g与3g丙烯酸、0.5g十二烷基硫酸钠、0.05g木质素磺酸钠、0.02g光引发剂2959、0.01g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶解于5.92mL去离子水中,混匀至澄清,通过氮气驱氧10min、超声处理去除气泡10min后将溶液注入1mm深度的聚四氟乙烯模具中,紫外光(365nm,10W)照射10min,制得水凝胶。
对比例1
一种不含磷脂酰乙醇胺疏水烷烃链和木质素的聚合物水凝胶的制备方法具体包括以下步骤:将3g丙烯酸、0.5g十二烷基硫酸钠、0.02gα-酮戊二酸、0.01g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶解于去离子水中至总质量为10g,充分震荡避光混匀。超声处理10min去除气泡,将溶液滴加于1mm深度的聚四氟乙烯模具中,紫外光(365nm,10W)照射10min,制得片状的水凝胶。
对比例2
一种不含磷脂酰乙醇胺疏水烷烃链和木质素的聚合物水凝胶的制备方法具体包括以下步骤:将3g丙烯酸、0.5g十二烷基硫酸钠、0.02g光引发剂2959、0.01g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺溶解于去离子水中至总质量为10g,充分震荡避光混匀。超声处理10min去除气泡,将溶液滴加于1mm深度的聚四氟乙烯模具中,紫外光(365nm,10W)照射10min,制得片状的水凝胶。
表征和分析:
(1)溶胀试验
将实施例1与对比例1两组各3个样品置入6孔板,每孔分别加入6mLPBS缓冲液(pH7.4),室温下测定各孔水凝胶的溶胀率,分别于不同时间段0、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、96h称量水凝胶的质量,每组分别取三个样品的平均值,将每组在一系列时间间隔内记录水凝胶的初始质量(Wo)和溶胀质量(Ws)。溶胀率(Swelling ratio)按下式计算。
Swelling ratio=Ws/Wo
结果显示,实施例1的溶胀率为6.3,对比例1的溶胀率为10.2。相比于对比例1,添加了磷脂疏水基团和木质素的实施例1样品的溶胀率降低约1倍,表明实施例1的水凝胶具有一定的抗溶胀性能,具有统计学差异。
(2)力学试验
使用万能力学试验机进行拉伸试验。制备长宽为50mm×8mm,厚度2mm的哑铃型水凝胶样品进行力学检测。通过夹具夹持水凝胶两端,在50mm/min的恒定拉伸速度下进行测试。微机数据处理系统根据水凝胶断裂时的拉力、位移与横截面积计算弹性模量和断裂伸长率。对比实施例与对比例的平均弹性模量和断裂伸长率。使用均数T检验比较两组间是否有统计学差异。
结果显示,实施例1的平均断裂伸长率为642.5%,平均弹性模量为0.71kPa,对比例1样品的平均断裂伸长率372.3%,平均弹性模量为0.35kPa。与对比例1样品相比,实施例1弹性模量和断裂伸长率显著增强。
(3)爆破压测试
通过测量爆破压以检测水凝胶湿性粘合能力。裁剪长宽均为2.5cm的牛硬脊膜组织片,并使用打孔器在硬脊膜片中心打一个3mm小孔,再将硬脊膜片置于含有直径1cm、深度2mm圆槽的爆破压装置平台上,使用相应含直径1cm圆孔的方形铁片覆盖硬脊膜,螺丝封闭压实,通过橡胶圈密闭圆槽和硬脊膜之间的空隙。连接测压仪和输液泵。使用磷酸盐缓冲液喷湿硬脊膜组织片表面,取直径为1cm,厚度为1mm的圆形水凝胶补片封堵硬脊膜小孔1min后,输液泵以2mL/min流速泵入磷酸盐缓冲液。以压力计记录的最大压力作为爆破压力,并对数据进行分析。结果显示,实施例1制备的水凝胶爆破压均值达49cmH2O,大于正常人脑脊液压力的上限(25cmH2O)。
(4)体外模型验证水凝胶粘合性能
首先构建体外牛硬脊膜损伤模型,取新鲜牛颈,剔除颈椎周围皮肤及皮下软组织,暴露椎板,使用超声骨刀切除颈椎椎板,暴露硬脊膜。于硬膜外用丝线结扎颈段脊髓下端,于结扎口上方3-4cm处切一小口形成硬脊膜破裂口,脊髓上端注水后结扎口密闭而破裂孔有水成股流出。将硬脊膜表面喷湿后使用水凝胶补片封堵破裂口处,再次注水验证水凝胶的粘性。图3结果显示该水凝胶补片具有良好的封闭瘘口的作用。
最后应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1.用磷脂修饰丙烯酸类或丙烯酰胺类单体,得到磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体;
S2.将步骤S1制备的磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体与丙烯酸、十二烷基硫酸钠、木质素磺酸钠、交联剂、光引发剂、水混合配制成水凝胶前体溶液;
S3.将步骤S2的水凝胶前体溶液在紫外光照射下聚合,即得。
2.根据权利要求1所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中,所述磷脂为磷脂酰丝氨酸和/或磷脂酰乙醇胺。
3.根据权利要求1或2所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中,磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体由磷脂与丙烯酸类或丙烯酰胺类单体在活性剂的作用下,溶于有机溶剂中,反应10~14h得到。
4.根据权利要求3所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述活性剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺;
所用原料按物质的量之比为丙烯酸类或丙烯酰胺类单体:磷脂:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐:N-羟基丁二酰亚胺为1.1-1.2:1:1-1.5:1-1.5。
5.根据权利要求3所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙醚、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种;所述磷脂与有机溶剂的质量体积比为1:50-60g/mL。
6.根据权利要求1所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,所述光引发剂为α-酮戊二酸和/或光引发剂2959。
7.根据权利要求1所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法,其特征在于,所述步骤S2中,磷脂修饰的丙烯酸类或丙烯酰胺类单体的质量分数为5%-10%,木质素磺酸钠质量分数为0.5%,丙烯酸质量分数为30%,十二烷基硫酸钠质量分数为5%,光引发剂质量分数为0.1%~0.2%,交联剂质量分数为0.1%~0.2%;所述步骤S3中,紫外光照时间为10-15min。
8.权利要求1至7任一项所述用于硬膜修复的湿性粘合水凝胶的制备方法制备得到的水凝胶。
9.权利要求8所述水凝胶在制备生物医用材料中的应用。
10.根据权利要求9所述应用,其特征在于,所述水凝胶在制备治疗硬膜损伤的医用材料中的应用。
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