CN115109274A - 一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN115109274A CN202110296641.6A CN202110296641A CN115109274A CN 115109274 A CN115109274 A CN 115109274A CN 202110296641 A CN202110296641 A CN 202110296641A CN 115109274 A CN115109274 A CN 115109274A
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陈静
张华�
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Abstract

本申请公开了一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用，所述天然多糖水凝胶的组成成分包括壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖和改性高分子非离子表面活性剂。本申请所提供的水凝胶是基于胶束交联、动态共价交联和共价交联方式共同作用，提高了水凝胶的可注射性和稳定性；本申请所提供的水凝胶作为3D打印生物墨水，用于制备生物仿生结构，具有良好的可打印性、生物相容性、稳定性，以及可调控的力学性能和一定的生物活性。

Description

一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术
目前3D生物打印技术作为生物仿生结构制备方法之一，具有精确控制生物结构形态和细胞分布的优点，可以根据人体独特的解剖和生理结构打印复杂的放生结构，在组织工程和组织器官修复提供了一种新的技术手段，在生物医学及组织工程领域具有广阔的研究前景。目前适用于3D打印的生物材料主要停留在科学研究阶段，主要包括热塑性可降解聚酯类材料，如：聚己内酯(PCL)、聚丙交酯(PLA)等。但这些材料大多需要有机溶剂或高温进行3D打印，无法与细胞混合打印，力学强度难以调控，难以与人体组织强度匹配，而且通常生物相容性较差，生物降解性也是解决的重点。因此，需要开发一种具有良好的生物相容性、力学性能可调控、制备简单方便，具有一定生物活性的3D生物打印墨水。
水凝胶作为一种含三维含水的聚合物网络，与人体皮肤组织结构最为接近，大都具有良好的生物相容性，因此近年来在3D生物打印领域研究兴起。天然多糖作为一种天然的高分子材料在自然界来源广泛，种类繁多，因为独特的结构特点和功能基团赋予了它们不同的功能特点，比如：壳聚糖作为一种阳离子多糖具有一定的抗菌性；透明质酸中丰富的羟基赋予其高度的保水性；多糖中含有羟基、羧基、胺基利于化学改性。因此，如何将水凝胶应用于3D生物打印技术，并具有良好的可打印性和稳定性，是本领域技术人员研究的方向之一。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种天然多糖水凝胶及其制备方法和应用，该天然多糖水凝胶基于胶束交联、动态共价交联和共价交联的方式共同作用形成，解决了现有水凝胶可打印性差，或打印后不稳定的问题。
所述天然多糖水凝胶的组成成分包括壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖和改性高分子非离子型表面活性剂。
可选地，所述天然多糖水凝胶的原料还包括光引发剂。
可选地，按照质量百分比，所述天然多糖水凝胶的各组成成分的用量为：
壳聚糖衍生物1～3wt％；醛基化天然多糖1～5wt％；改性高分子表面活性剂1～10wt％；光引发剂0.1～2wt％。
可选地，所述壳聚糖衍生物和所述改性高分子非离子型表面活性剂均具有光交联功能。具体地，壳聚糖衍生物和所述改性高分子非离子型表面活性剂均具有碳碳双键，在光照作用下，能够发生交联反应，形成共价键。
具体地，壳聚糖衍生物的含量可独立选自1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％，或上述两点之间的任意数值。
具体地，醛基化天然多糖的含量可独立选自1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％，或上述两点之间的任意数值。
具体地，改性高分子非离子型表面活性剂的含量下限可独立选自1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％，改性高分子非离子型表面活性剂的含量上限可独立选自6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％。
具体地，光引发剂的含量可独立选自0.1wt％、0.5wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％，或上述两点之间的任意数值。
可选地，所述改性高分子非离子型表面活性剂通过对所述高分子非离子型表面活性剂丙烯酰化得到。
可选地，所述改性高分子非离子型表面活性剂的两端的端基上含有碳碳双键。
可选地，所述高分子非离子型表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物；
优选地，所述高分子非离子型表面活性剂选自普朗尼克F127、普朗尼克F68、普朗尼克F123中的至少一种。
可选地，所述壳聚糖衍生物含有碳碳双键；
优选地，所述壳聚糖衍生物包括甲基丙烯酰化壳聚糖；
所述天然多糖选自透明质酸、海藻酸钠、硫酸软骨素中的至少一种。
所述光引发剂选自酰基磷氧化物、烷基苯酮类物质中的至少一种；
优选地，所述酰基磷氧化物包括苯基(2，4，6-三苯基甲酰基)磷酸盐中的至少一种；
所述烷基苯酮类物质选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的至少一种。
壳聚糖具有促进血液凝固的作用和一定的抗菌性，透明质酸作为一种糖胺聚糖，广泛存在于人玻璃体、关节软骨等地方，目前已广泛用于治疗关节炎和加速组织愈合，是组织工程的优良材料选择。普朗尼克F127为一种聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂，其无溶血性，对皮肤无刺激性，毒性小。普朗尼克F127在水中形成胶束，具有良好的可打印性，但其在较低浓度下分子链间相互作用被破坏，结构发生瓦解，因此需要改善其稳定性并加以利用。
本申请中，壳聚糖衍生物，特别是甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，和氧化多糖(醛基化天然多糖)可以通过希夫碱反应形成动态共价交联网络水凝胶，具有可注射性和自愈合性，适合作为3D生物打印墨水。壳聚糖作为唯一的阳离子多糖，具有一定的抗菌性能，但其仅在酸性水溶液中溶解，通过甲基丙烯酰化改性可以改善其水溶性并且赋予其光交联特性；多糖如透明质酸、海藻酸钠和硫酸软骨素，来源于动植物体，具有良好的生物相容性和可降解性，其氧化产物可与壳聚糖中的胺基进行希夫碱反应以形成动态共价键。但CHMA的等电点在6.3左右，在符合人体微环境的条件(pH＝7.4)下易收缩，挤出打印效果较差。丙烯酰化的普朗尼克共聚物胶束与希夫碱反应的动态共价网络混合后其优缺点可以互补，动态共价网络可以稳定普朗尼克共聚物胶束，而普朗尼克共聚物胶束可以调节动态共价网络结构，赋予其更好的打印效果。同时CHMA和丙烯酰化的普朗尼克共聚物胶束之间的双键，在光引发剂催化下，通过光交联反应可以进一步形成稳定的多重交联网络。
根据本申请的又一个方面，提供了天然多糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
将含有壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖、改性高分子表面活性剂、光引发剂的混合物，光照交联反应，得到所述天然多糖水凝胶。
可选地，所述方法包括：
步骤1、分别获取壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖和改性高分子表面活性剂；
步骤2、分别配制含有壳聚糖衍生物的溶液A，含有醛基化天然多糖、改性高分子表面活性剂、光引发剂的溶液B；
步骤3、将所述溶液A和所述溶液B混合，光照交联反应，得到所述天然多糖水凝胶。
可选地，所述溶液A中，壳聚糖衍生物的浓度为1～3wt％；
所述溶液B中，醛基化天然多糖的浓度为1～5wt％；改性高分子表面活性剂的浓度为1～10wt％；光引发剂的浓度为0.1～2wt％；
所述溶液A与所述溶液B的体积比为3～7:3～7；
优选地，所述溶液A和所述溶液B中的溶剂可独立选自水、PBS水溶液、氯化钙水溶液中的至少一种。
可选地，PBS水溶液的pH值为7.3～7.5；氯化钙水溶液浓度为200～800mmol/L。
具体地，壳聚糖衍生物的浓度可独立选自1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％，或上述两点之间的任意数值。
具体地，醛基化天然多糖的浓度可独立选自1wt％、1.5wt％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％，或上述两点之间的任意数值。
具体地，改性高分子表面活性剂的浓度下限可独立选自1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％，改性高分子表面活性剂的浓度上限可独立选自6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％。
具体地，光引发剂的浓度可独立选自0.1wt％、0.5wt％、1wt％、1.5wt％、2wt％，或上述两点之间的任意数值。
具体地，溶液A与溶液B的体积比可独立选自3：7、4：6、5:5、6:4、7：3，或上述比值之间的任意比值。
可选地，所述光照交联反应的条件为：
光照交联反应的光源为紫外光、蓝光中的至少一种；
光照交联反应的时间为10s～10min。
具体地，光照交联反应的时间下限可独立选自10s、15s、30s、1min、3min；光照交联反应的时间下限可独立选自4min、5min、6min、8min、10min。
具体地，光照时间与采用的引发剂密切相关，例如采用光引发剂LAP光照时间为10～60s，采用光引发剂1173或2959光照时间则为1～10min。本领域技术人员可根据选用的光引发剂调整光照交联反应的时间。
可选地，所述光照交联反应的光源的波长为350～400nm或400～480nm。
根据本申请的又一个方面，提供了一种3D打印墨水，所述3D打印墨水包括上述任一天然多糖水凝胶、上述任一方法制备得到的天然多糖水凝胶。
根据本申请的又一个方面，提供了上述3D打印墨水作为组织工程材料的应用。
具体地，在应用过程中，将含有所述天然多糖水凝胶的3D打印墨水或直接将所述天然多糖水凝胶作为3D打印墨水，根据组织工程材料的需要打印出特定形状后，进行光照交联反应(即光固化)，得到具有良好生物相容性和力学性能的组织工程材料。
由于CHMA在人体微环境(pH＝7.4)下去质子化，发生收缩，而F127DA在溶液状态下易溶胀瓦解。CHMA通过与OHA的正负电相互作用，同时在F127DA胶束的稳定作用下消除了收缩作用，同时F127DA在CHMA与OHA形成的共价键作用下得以稳定，两者相辅相成。
CHMA/OHA/F127DA制备的生物墨水具有良好的可打印性，CHMA和OHA形成的希夫碱键是一种动态共价键，兼具一定范围内的稳定性和循环成键，赋予水凝胶可注射性和自修复性，而F127DA胶束调节水凝胶结构，改善了生物墨水的可打印性。但单纯的动态共价键和物理作用力学性能较差，打印完成后又可通过光交联形成多交联网络，提高支架材料的力学性能。
本申请中，“CH”，是指壳聚糖；“CHMA”，是指甲基丙烯酰化壳聚糖；“OHA”，是指氧化透明质酸；“F127DA”，是指改性普朗尼克F127；光引发剂“LAP”，是指苯基(2，4，6-三苯基甲酰基)磷酸锂；光引发剂“1173”，是指2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮；光引发剂“2959”，是指2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的水凝胶是基于胶束交联、动态共价交联和共价交联方式共同作用的水凝胶材料，一方面在共价交联之前(光固化前，即光照交联反应前)可提供优良的可注射性；另一方面，在共价交联之后(光固化后)可进一步加强水凝胶的强度，增强水凝胶的稳定性。
2)本申请所提供的水凝胶作为3D打印生物墨水，用于制备生物仿生结构，具有良好的可打印性、生物相容性、稳定性，以及可调控的力学性能和一定的生物活性。
附图说明
图1为本申请实施例8所得水凝胶的时间循环图；
图2为本申请实施例8所得水凝胶光交联前后的时间扫描图；
图3为本申请实施例8所得水凝胶的细胞生长图；
图4为本申请实施例8所得水凝胶的频率扫描图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
本申请中，壳聚糖衍生物的制备：首先，称取一定量的壳聚糖，倒入体积百分比为1％-1.5％的乙酸水溶液中，室温搅拌，直至完全溶解，形成1％(wt/v)壳聚糖溶液；随后，将上述溶液在油浴锅中加热至60℃，向溶液中滴加甲基丙烯酸酐，每100mL溶液滴加4-5mL甲基丙烯酸酐，恒温搅拌3h-6h；然后，将上述溶液移入到烧杯中，滴加碳酸氢钠水溶液调节pH值至6-6.5；最后，将溶液装入截留分子量为1.2-1.4万的透析袋中，透析5-10天，在-65℃条件下进行冷冻干燥，得到甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，-18℃冷藏待用。
醛基化天然多糖的制备：称取一定量的天然多糖，倒入去离子水中，室温搅拌直至完全溶解，得到浓度为1％(wt/v)的天然多糖水溶液；随后，加入高碘酸钠，按照每克天然多糖加入0.25-0.35克高碘酸钠的比例进行添加，避光反应2-4h；然后，加入等体积的乙二醇，继续搅拌1-2h；最后，将上述溶液装入截留分子量为1.2-1.4万的透析袋中，透析3-6天，在-65℃条件下进行冷冻干燥，得到醛基化天然多糖，-18℃冷藏待用。
双键修饰的F127的制备：将普朗尼克F127溶解于无水二氯甲烷中，浓度为10％(wt/v)普朗尼克F127的溶液，并置于0℃～4℃的冰水浴中，加入三乙胺，通入氮气保护15～30min，得到混合液A；其中普朗尼克F127和三乙胺的摩尔比为1：3；按每秒1滴～2滴的速度向溶液A中滴加丙烯酰氯，之后置于0℃～4℃的冰水浴中反应24h～48h，反应结束后，先用中速定量滤纸过滤反应液；然后将反应液倒入石油醚中，搅拌至沉淀，并反复过滤沉淀两次，所得产物放入真空干燥中干燥24-48h，除去有机溶剂，得到白色固体。将白色固体溶解在去离子水中，浓度为5-10wt％的水溶液，溶解后倒入截留分子量为7000的再生纤维素透析袋里，在室温下置于2L去离子水中透析3-5天。然后将透析袋中的保留液冻干，得到最终产物F127DA。
实施例1
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；具体为：
将普朗尼克F127溶解于无水二氯甲烷中，得到浓度为10％(wt/v)普朗尼克F127的溶液，并置于4℃的冰水浴中，加入三乙胺，普朗尼克F127和三乙胺的摩尔比为1：3，通入氮气保护15～30min，得到混合液A；按每秒2滴的速度向溶液A中滴加丙烯酰氯，之后置于4℃的冰水浴中反应48h，反应结束后，先用中速定量滤纸过滤反应液；然后将反应液倒入石油醚中，搅拌至沉淀，并反复过滤沉淀两次，所得产物60℃真空干燥中干燥48h，除去有机溶剂，得到白色固体。将白色固体溶解在去离子水中，得到浓度为10wt％的水溶液，溶解后倒入截留分子量为7000的再生纤维素透析袋里，在室温下置于2L去离子水中透析5天。然后将透析袋中的保留液-65℃条件下冷冻干燥48h，得到最终产物F127DA。
将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；具体为：
称取壳聚糖，倒入体积百分比为1.5％的乙酸水溶液中，25℃搅拌，直至完全溶解，形成1％(wt/v)壳聚糖溶液；随后，将上述溶液在油浴锅中加热至60℃，向溶液中滴加甲基丙烯酸酐，每100mL溶液滴加4mL甲基丙烯酸酐，恒温搅拌3h；然后，将上述溶液移入到烧杯中，滴加碳酸氢钠水溶液调节pH值至6.5；最后，将溶液装入截留分子量为1.2-1.4万的透析袋中，透析10天，在-65℃条件下进行冷冻干燥48h，得到甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，-18℃冷藏待用。
将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体为：称取透明质酸，倒入去离子水中，室温搅拌直至完全溶解，得到浓度为1％(wt/v)的透明质酸水溶液；随后，加入高碘酸钠，按照每克透明质酸加入0.33克高碘酸钠的比例进行添加，避光反应3h；然后，加入等体积的乙二醇，继续搅拌2h；最后，将上述溶液装入截留分子量为1.2-1.4万的透析袋中，透析3-6天，在-65℃条件下进行冷冻干燥48h，得到醛基化透明质酸，-18℃冷藏待用。
步骤二：按照质量百分比，配制1wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含1wt％OHA水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶，记作样品1。
实施例2
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制2wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含3wt％OHA水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶，记作样品2。
实施例3
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶，记作样品3。
实施例4
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比3：7的比例混合，制备得到可注射水凝胶，记作样品4。
实施例5
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比7：3的比例混合，制备得到可注射水凝胶，记作样品5。
实施例6
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、1wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品6。
实施例7
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、3wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品7。
实施例8
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、5％wtF127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品8。
实施例9
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一，
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、8wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二，
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶，
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发下形成双交联网络水凝胶，记作样品9。
实施例10
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、10wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品10。
实施例11
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、3wt％F127DA和1wt％光引发剂1173水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为375mm的紫外光照射1min引发形成多交联网络水凝胶，记作样品11。
实施例12
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、3wt％F127DA和2wt％光引发剂1173水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合制备出可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为375mm的紫外光照射1min引发形成多交联网络水凝胶，记作样品12。
实施例13
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、3wt％F127DA和1wt％光引发剂2959水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为375mm的紫外光照射1min引发形成多交联网络水凝胶，记作样品13。
实施例14
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将透明质酸溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的透明质酸(OHA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OHA、3wt％F127DA和2wt％光引发剂2959水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为375mm的紫外光照射1min引发形成多交联网络水凝胶，记作样品14。
实施例15
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将海藻酸钠溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的海藻酸钠(OSA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：按照质量百分比，配制3wt％的CHMA水溶液作为组分一。
步骤三：按照质量百分比，配制含5wt％OSA、3wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP水溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品15。
实施例16
步骤一：将非离子表面活性剂F127溶于去离子水中，在冰浴条件下与丙烯酰氯反应，对其端基进行双键修饰，制备具有光交联功能的非离子表面活性剂F127DA，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将壳聚糖(CH)溶于乙酸水溶液中，加入甲基丙烯酸酐对其羟基进行双键修饰，制备甲基丙烯酰化壳聚糖(CHMA)，反应完成后用去离子水透析并进行冻干；将硫酸软骨素溶于去离子水中，加入高碘酸钠进行醛基化修饰，制备醛基改性的硫酸软骨素，反应完成后用去离子水透析并进行冻干。具体方法与实施例1相同。
步骤二：将CHMA溶于300mmol/L的氯化钙溶液中，配制3wt％的CHMA溶液作为组分一。
步骤三：将醛基改性的硫酸软骨素、F127DA和光引发剂溶于300mmol/L的氯化钙溶液中，配制含5wt％醛基改性的硫酸软骨素、3wt％F127DA和0.1wt％光引发剂LAP的溶液作为组分二。
步骤四：两种组分按体积比5：5的比例混合，制备得到可注射水凝胶。
步骤五：可注射水凝胶在功率为8W，波长为405mm的蓝光照射15s引发形成多交联网络水凝胶，记作样品16。
对所得样品进行性能测试
1、可打印性测试
通过旋转流变仪的循环时间扫描模式进行水凝胶的可打印性测试
测试结果表明水凝胶具有优异的可注射性和自修复性，即水凝胶具有优异的可打印性能。典型地以实施例8所得样品(未进行光交联反应)为例，如图1所示，第1、3、5个循环为应变为1％下的时间扫描，第2、4个循环为应变为100％下的时间扫描，扫描结果显示：在第1个循环范围内为稳定凝胶，在第2个循环范围内储能模量G’低于损耗模量G”，证明凝胶发生了流动，而在第3个循环中样品重新成为稳定凝胶，第4、5个循环亦然。证明了水凝胶在挤出打印后可自愈合为凝胶态，且力学性能未改变，说明其具有良好的可打印性。
2、力学性能测试
通过旋转流变仪的时间扫描模式进行水凝胶的力学性能测试
典型地，以实施例8所得样品进说明，测试结果如图2所示，首先对对混合得到的可注射水凝胶进行测试，发现其在0～240s已成为稳定凝胶，达到凝胶平衡后，水凝胶的储能模量G’为200Pa；在240s时采用405nm光激发，进行光交联后，水凝胶的储能模量G’达到2.88kPa，且形成稳定凝胶。
同时，通过对实施例3、4、5所得样品进行力学性能测试，实施例3所得水凝胶储能模量G’为120Pa，实施例4的水凝胶储能模量G’为85Pa，实施例5所得的水凝胶储能模量G’为90Pa，可以看出制备过程中两种组分的浓度和配比的不同会导致模量的不同，因此可以根据应用的方向来选择配方。
3、生物活性测试
测试方法为：将细胞种在水凝胶表面，通过显微镜观察
典型地，以实施例8所得样品(未光照交联)进行说明，如图3所示，细胞生存状态良好，且形成细胞球，证明该样品具有良好的生物相容性。
4、稳定性测试
测试方法为旋转流变仪的频率扫描模式
典型地，以实施例8所得样品8进行说明，测试结果如图4所示，水凝胶在频率1～100HZ的振动频率储能模量G’和损耗模量G”保持平稳的状态，基本稳定，说明其具有良好的力学稳定性。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种天然多糖水凝胶，其特征在于，所述天然多糖水凝胶的组成成分包括壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖和改性高分子非离子型表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的天然多糖水凝胶，其特征在于，所述天然多糖水凝胶的原料还包括光引发剂；
优选地，按照质量百分比，所述天然多糖水凝胶的各组成成分的用量为：
壳聚糖衍生物1～3wt％；醛基化天然多糖1～5wt％；改性高分子表面活性剂的浓度为1～10wt％；光引发剂的浓度为0.1～2wt％。
3.根据权利要求1所述的天然多糖水凝胶，其特征在于，所述改性高分子非离子型表面活性剂通过对所述高分子非离子型表面活性剂丙烯酰化得到；
优选地，所述改性高分子非离子型表面活性剂的两端的端基上含有碳碳双键；
优选地，所述高分子非离子型表面活性剂为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物；
进一步优选地，所述高分子非离子型表面活性剂选自普朗尼克F127、普朗尼克F68、普朗尼克F123中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的天然多糖水凝胶，其特征在于，所述壳聚糖衍生物含有碳碳双键；
优选地，所述壳聚糖衍生物包括甲基丙烯酰化壳聚糖；
优选地，所述天然多糖选自透明质酸、海藻酸钠、硫酸软骨素中的至少一种；
优选地，所述光引发剂选自酰基磷氧化物、烷基苯酮类物质中的至少一种；
进一步优选地，所述酰基磷氧化物包括苯基(2，4，6-三苯基甲酰基)磷酸盐；
所述烷基苯酮类物质选自2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮中的至少一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的天然多糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
将含有壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖、改性高分子表面活性剂的混合物，反应，得到所述天然多糖水凝胶。
6.根据权利要求5所述的天然多糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将含有壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖、改性高分子表面活性剂、光引发剂的混合物，光照交联反应，得到所述天然多糖水凝胶。
7.根据权利要求6所述的天然多糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤1、分别获取壳聚糖衍生物、醛基化天然多糖和改性高分子表面活性剂；
步骤2、分别配制含有壳聚糖衍生物的溶液A，含有醛基化天然多糖、改性高分子表面活性剂、光引发剂的溶液B；
步骤3、将所述溶液A和所述溶液B混合，光照交联反应，得到所述天然多糖水凝胶。
8.根据权利要求7所述的天然多糖水凝胶的制备方法，其特征在于，所述，所述溶液A中，壳聚糖衍生物的浓度为1～3wt％；
所述溶液B中，醛基化天然多糖的浓度为1～5wt％；改性高分子表面活性剂的浓度为1～10wt％；光引发剂的浓度为0.1～2wt％；
所述溶液A与所述溶液B的体积比为3～7:3～7；
优选地，所述溶液A和所述溶液B中的溶剂可独立选自水、PBS水溶液、氯化钙水溶液中的至少一种；
优选地，所述光照交联反应的条件为：
光照交联反应的光源为紫外光、蓝光中的至少一种；
光照交联反应的时间为10s～10min；
优选地，所述光照交联反应的光源的波长为350～400nm或400～480nm。
9.一种3D打印墨水，其特征在于，所述3D打印墨水包括权利要求1-4任一项所述天然多糖水凝胶、权利要求5-8任一项所述方法制备得到的天然多糖水凝胶。
10.权利要求9所述3D打印墨水作为组织工程材料的应用。
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