CN115010998B - 一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，涉及一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶，将聚多巴胺@聚吡咯分散液与苯甲醛功能化的聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)溶液混合，随后将其与胱胺修饰的透明质酸溶液混合，通过动态席夫碱键交联形成抗菌抗氧化导电黏附水凝胶HA‑CYS/PFA/PDA@PPy。原料成本低廉、制备工艺简单、制备成功率高，制备出的水凝胶敷料具有氧化还原响应特性，能够在氧化剂和还原剂的作用下发生键的裂解，破坏水凝胶的网络结构，这一过程在试验中被证实是具有良好生物相容性的。此外，该发明所述的水凝胶还具有良好的粘附性、抗菌、抗氧化、凝血和体内止血能力。

Description

一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
感染的慢性创面在全世界范围内具有极高的致死率。一旦皮肤受到创伤，会受到细菌的侵扰，特别是耐药菌感染的创面愈合速度慢，愈合不完全。在医疗条件不足和卫生环境较差的地区，患者的急性创面通常会形成感染的慢性创面，这为患者带来极大的生理痛苦和精神痛苦。市售的伤口敷料通常结构单一，功能局限，在更换伤口敷料时会对伤口部位的组织产生粘连，进而对伤口组织产生机械撕裂。形成二次损伤，延长愈合时间。因此这些因素成为感染慢性伤口敷料的设计以及伤口敷料的无痛移除的巨大挑战。
水凝胶作为一种质地柔软的生物敷料，具有良好的组织粘附性、形状适应性和其他优良特性，在治疗感染慢性创面具有巨大的应用潜力。透明质酸作为细胞外基质的组成，具有理想的伤口修复能力，但是透明质酸缺乏足够的化学反应基团以形成水凝胶结构，如何实现基于透明质酸制备的水凝胶并赋予其抗菌、抗氧化能力、导电性和组织粘附性在感染慢性创面敷料的设计具有重大意义。
目前，针对具有黏附能力水凝胶的按需移除方式的设计主要包括以下思路：通过酸性溶液破坏水凝胶的动态化学键，但酸性条件对伤口具有刺激作用；通过紫外光或近红外光破坏水凝胶结构的共价键或非共价键，但这不可避免的会对组织产生物理损伤。在水凝胶网络中引入二硫键赋予水凝胶氧化-还原响应性，水凝胶能够在低刺激性的还原剂的作用下发生二硫键的裂解。同时，还原剂还能够缓解伤口部位的氧化应激。然而基于治疗感染的慢性伤口具有温和按需移除能力的多功能透明质酸基水凝胶还未见报道。
人体具有独特的内源性电场，正常的人体表皮相比于比深层皮肤携带更多的负电荷。一旦皮肤破损，深层皮肤的细胞和伤口部位的细胞将转变为带有正电荷。伤口附近由于正负电荷差产生电势，形成“皮肤电池”。因此，具有导电能力的伤口敷料将对感染伤口的愈合和再生具有极大的促进作用。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶及其制备方法和应用。以解决现有技术中，对于感染的慢性伤口凝胶敷料抗菌性不足、黏附强度低、抗氧化能力不足、导电性低及对伤口愈合不利的按需移除方式的问题。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，包括以下过程：
制备HA-CYS，包括以下步骤：
1.1、将透明质酸加入至2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液中均匀搅拌，将搅拌混匀的溶液调整pH后形成混合溶液A；
1.2、在混合溶液A中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌混匀后得到混合溶液B；
1.3、将胱胺二盐酸盐加入至混合溶液B中，进行反应，得到混合溶液C；
1.4、将混合溶液C依次在氯化钠溶液、乙醇溶液、蒸馏水中透析，将透析后的溶液冻干，获得HA-CYS；
制备PFA，包括以下步骤：
2.1、将癸二酸和聚乙二醇混合反应后获得混合物D；在混合物D中加入甘油，反应后生成混合物E，将混合物E纯化并干燥后获得PEGS共聚物；
2.2、将PEGS共聚物、对羧基苯甲醛在无水DMF中均匀混合，形成混合物F；
2.3、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入至混合物F中，将反应后的产物沉淀并纯化，将纯化后的产物透析并冷冻干燥，获得PFA；
制备PDA@PPy共聚物，包括以下步骤：
3.1、将吡咯和多巴胺盐酸盐溶解在蒸馏水中，形成混合溶液G；
3.2、混合溶液G经过超声处理后搅拌；将六水合氯化铁和三羟甲基氨基甲烷溶解至混合溶液G，反应后生成混合物H，将混合物H过滤，纯化，分离和洗涤后，获得反应产物PDA@PPy溶液，将PDA@PPy溶液真空干燥后获得PDA@PPy共聚物；
最后，将HA-CYS、PFA及PDA@PPy共聚物分别制备为溶液，将三种溶液混合均匀后，得到抗菌抗氧化导电黏附水凝胶。
进一步，步骤1中，混合溶液B中，所述胱胺二盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和透明质酸的质量比为(1.41-5.65)：(0.6-1.2)：(0.98-3.9)：0.5。
进一步，步骤1中，所述pH值为5.0～6.0。
进一步，步骤2中，癸二酸和聚乙二醇的质量比为3.63:9；
混合物D的制备过程为：癸二酸和聚乙二醇混合后，在氮气氛围下125℃反应12h，然后在5kPa压力下继续反应24h，获得混合物D；
加入的甘油和癸二酸的质量比为3.3:3.63；加入甘油后，反应过程为：在氮气氛围下125℃反应12h，然后在5kPa压力下继续反应48h，获得混合物E；
混合物E纯化的过程为：将混合物E充分溶解在氯仿中，离心后去除未反应的甘油，将残留的溶液在乙醚中沉淀，获得甘油封端的PEGS共聚物。
进一步，步骤2中，PEGS共聚物、对羧基苯甲醛、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1：(0.1-0.41)：(0.43-1.71)：(0.08-0.34)；
混合物F的反应温度为室温，反应时间为54-90h，反应产物在遇冷后的乙醚中沉淀；
沉淀产物纯化的过程为：将沉淀产物在四氢呋喃中以4500rpm离心10-15分钟，取上清液在5-10倍过量体积的遇冷乙醚中沉淀，获得产物纯化3次。
进一步，步骤3中，吡咯、多巴胺盐酸盐、六水合氯化铁、三羟甲基氨基甲烷的质量比为5.17：3：(0.68-2.72)：(5-10)。
进一步，步骤3.2中，混合物H通过水和乙醇洗涤多次获得PDA@PPy溶液，PDA@PPy溶液的干燥温度为50℃，干燥时间为60h。
进一步，步骤4中，HA-CYS溶液的浓度为6wt％；
PFA溶液的浓度为40wt％～60wt％；PDA@PPy分散液的浓度为0.5wt-％2wt％；
HA-CYS溶液、PFA溶液以及PDA@PPy分散液的混合体积比为8:1:1。
本发明还公开了基于所述制备方法制得的抗菌抗氧化导电黏附水凝胶。
本发明还公开了一种所述的抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的应用，作为水凝胶敷料用于促进感染伤口愈合。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法。该制备方法将多巴胺和吡咯共聚形成的聚多巴胺@聚吡咯纳米颗粒分散液(PDA@PPy)添加到苯甲醛修饰的聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)溶液，随后将其与胱胺接枝的透明质酸(HA-CYS)溶液混合，通过席夫碱反应交联形成HA-CYS/PFA/PDA@PPy水凝胶。该方法原料成本低廉、制备工艺简单、制备成功率高，通过两条大分子链交联而成，其中一条大分子链是在透明质酸主链上接枝胱胺，通过酰胺化反应接枝胱胺到透明质酸主链上，增加透明质酸基水凝胶原料的溶解度、粘附性、抗氧化性、机械强度以及氧化-还原响应性；另一条大分子链苯甲醛功能化的聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)(PFA)和HA-CYS交联时能够形成席夫碱动态键，使体系形成基于席夫碱键的水凝胶并具有氧化-还原响应性赋予的按需移除能力；将吡咯单体和多巴胺单体在碱性和氧化条件下共聚形成的聚多巴胺@聚吡咯纳米颗粒加入到水凝胶体系中，为体系提供了良好的导电性和抗氧化性，促进伤口的愈合。
进一步，调整透明质酸与胱胺混合溶液的pH为6，使透明质酸的羧基和胱胺的氨基之间的酰胺化反应在弱酸条件下具有较高的效率。
本发明还公开了一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶，该水凝胶敷料具有温和的按需移除能力，可以减少伤口敷料更换时的二次损伤，还具有良好的粘附性、抗菌、抗氧化、导电和体内止血能力。
附图说明
图1是水凝胶的流变特性图；
图2是HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶的在不同液体环境下的降解曲线图；
图3是水凝胶的导电率，*P＜0.05。
图4是水凝胶的黏附强度，*P＜0.05；
图5是在有和无二硫苏糖醇(DTT)处理后的HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶的黏附强度；
图6为干重为3mg/mL的不同水凝胶的DPPH清除率；
图7是HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶在小鼠肝创伤模型和肝切口模型的失血量，*P＜0.05。
图8是水凝胶的溶血率，并以0.1％的Triton作为阳性对照；
图9是水凝胶的细胞相容性；
图10是在50mM DTT处理下水凝胶在按需移除过程中的细胞活力，ns>0.05；
图11是HA-CYS/PFA/PDA@PPy1在不同近红外光照时间下对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀菌率。
图12是TegadermTM薄膜和HA-CYS/PFA/PDA@PPy0，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR水凝胶组分别在5天，10天和15天的伤口愈合情况统计图；
图13是第十天伤口的胶原含量统计；
图14是第十五天毛囊的相对数量统计；
图15是第十五天的表皮间隙的统计，*P＜0.05。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步详细描述：
本发明公开了一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1，在1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下，将胱胺二盐酸盐接枝到透明质酸主链上生成胱胺接枝的透明质酸(HA-CYS)；
透明质酸接枝胱胺的具体制备步骤包括：
(1A)将0.5g透明质酸溶于100mL 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲液，室温条件下搅拌使其充分溶解；
(1B)向(1A)所得的溶液中加入1M盐酸调节溶液pH至6.0左右，形成混合溶液A；
(1C)将0.6-1.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.98-3.9N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入上述(1B)所得的混合溶液A中，形成混合溶液B；
(1D)向(1C)所得溶液中加入1.41-5.65g胱胺二盐酸盐形成混合溶液C，充分搅拌后在室温条件下反应过夜；
(1E)将(1D)所得溶液用含有0.1M氯化钠的透析液透析60小时，25％的乙醇透析液透析12小时，蒸馏水透析12小时。将透析后得到的透明质酸接枝胱胺(HA-CYS)溶液冻干获得所需的HA-CYS。
(2)将4-甲酰基苯甲酸接枝到聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)上生成苯甲醛修饰的聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)；具体的，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)作为脱水剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，通过4-甲酰基苯甲酸(FA)合成苯甲醛修饰的聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)，英文缩写为PFA；
合成PFA的具体制备步骤包括以下步骤：
(2A)将3.63g癸二酸和9g聚乙二醇(PEG)添加到50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，125℃反应12小时后，将圆底烧瓶压力降至5kPa，继续反应24小时，获得混合物D；
(2B)将3.3g甘油引入混合物D中，使混合物在氮气环境下，125℃反应12小时，然后在5kPa压力下继续反应48小时，获得混合物E；
(2C)将混合物E进行2次重复纯化，过程如下：溶解在氯仿中并在4500rpm下离心5分钟，之后，去除上清液(未反应的甘油)并将残留溶液在5-10倍过量预冷的乙醚中沉淀以获得聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)共聚物(PEGS)；
(2D)将(2C)所得的纯化的PEGS在真空烘箱中室温干燥48小时得到干燥的PEGS共聚物；
(2E)将1g PEGS共聚物、0.1-0.41g 4-甲酰基苯甲酸(FA)溶解在10mL无水DMF中形成混合物F，然后将0.43-1.71g EDC和0.08-0.34g DMAP溶解在上述混合物F中；
(2F)将(2E)最终所得混合物置于室温下在氮气气氛下反应54-90小时，之后将混合物在5-10倍过量的预冷乙醚中沉淀；
(2G)将(2F)所得沉淀物进行如下纯化：将沉淀物溶解在THF(四氢呋喃)中并以4500rpm离心10分钟后，取上清液，用1M盐酸调节上清液的pH调至2；
(2H)通过透析和冷冻干燥得到所需的PFA。
(3)利用多巴胺(DA)和吡咯(Py)在碱性条件下和氧化剂存在下发生共聚制备聚多巴胺@聚吡咯(PDA@PPy)纳米颗粒；
合成PDA@PPy的具体制备步骤如下：
(3A)将Py(60-100μL)在100mL蒸馏水中室温下充分溶解并超声处理30分钟；
(3B)将DA粉末(30-60mg)溶解在30mL蒸馏水中加入至(3A)溶液，所得混合溶液在室温下剧烈搅拌；
(3C)将六水合氯化铁粉末(10.2-40.8mg)加入至(3B)所得混合溶液并充分搅拌1小时；
(3D)将0.75-2.25g三羟甲基氨基甲烷(Tris)溶解于20mL蒸馏水中，随后加入至(3C)所得溶液，剧烈搅拌2小时；
(3E)将(3D)所得混合物通过过滤纯化和分离，随后通过水和乙醇洗涤3个循环获得PDA@PPy溶液，将PDA@PPy溶液真空干燥后获得PDA@PPy共聚物，PDA@PPy溶液的干燥温度为50℃，干燥时间为60h；
(4)将HA-CYS溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为6wt％的HA-CYS溶液；
将PFA溶解在蒸馏水中，得到PFA溶液；PFA溶液的浓度为40wt％～60wt％；
将PDA@PPy纳米颗粒分散在蒸馏水中，得到PDA@PPy分散液；
(5)将HA-CYS溶液，PFA溶液以及PDA@PPy分散液的混合体积比为8:1:1；通过席夫碱键交联，得到有助于感染伤口愈合且抗菌抗氧化导电黏附水凝胶。
本发明所制得的具有抗菌抗氧化导电黏附水凝胶能够应用在感染的慢性伤口愈合中，如伤口敷料方面。
实施例1
一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，包括以下过程：
(1)制备HA-CYS：
(1A)将0.5g透明质酸溶于100mL2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲液，室温条件下搅拌使其充分溶解；
(1B)向(1A)所得的溶液中加入1M盐酸调节溶液pH至6.0，形成混合溶液A；
(1C)将1.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和3.9g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入上述(1B)所得的混合溶液A中，形成混合溶液B；
(1D)向(1C)所得溶液中加入5.65g胱胺二盐酸盐形成混合溶液C，充分搅拌后在室温条件下反应过夜；
(1E)将(1D)所得溶液用含有0.1M氯化钠的透析液透析60小时，25％的乙醇透析液透析12小时，蒸馏水透析12小时。将透析后得到的透明质酸接枝胱胺(HA-CYS)溶液冻干获得所需的HA-CYS。
(2)制备PFA，具体制备步骤包括：
(2A)将3.63g癸二酸和9g聚乙二醇(PEG)添加到50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，125℃反应12小时后，将圆底烧瓶压力降至5kPa，继续反应24小时，获得混合物D；
(2B)将3.3g甘油引入混合物D中，使混合物在氮气环境下，125℃反应12小时，然后在5kPa压力下继续反应48小时，获得混合物E；
(2C)将混合物E进行2次重复纯化，过程如下：溶解在氯仿中并在4500rpm下离心5分钟，之后，去除上清液(未反应的甘油)并将残留溶液在5-10倍过量预冷的乙醚中沉淀以获得聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)共聚物(PEGS)；
(2D)将(2C)所得的纯化的PEGS在真空烘箱中室温干燥48小时得到干燥的PEGS共聚物；
(2E)将1g PEGS共聚物、0.21g 4-甲酰基苯甲酸(FA)溶解在10mL无水DMF中形成混合物F，然后将0.86g EDC和0.17g DMAP溶解在上述混合物F中；
(2F)将(2E)最终所得混合物置于室温下在氮气气氛下反应72小时，之后将混合物在10倍过量的预冷乙醚中沉淀；
(2G)将(2F)所得沉淀物进行如下纯化：将沉淀物溶解在THF(四氢呋喃)中并以4500rpm离心10分钟后，取上清液，用1M盐酸调节上清液的pH调至2；
(2H)通过透析和冷冻干燥得到所需的PFA。
(3)将HA-CYS溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为6wt％的HA-CYS溶液；
将PFA溶解在蒸馏水中，得到浓度为40wt％的PFA溶液；
将HA-CYS溶液和PFA溶液与蒸馏水以体积比为8：1：1混匀，得到由HA-CYS和PFA组成的席夫碱水凝胶，其中HA-CYS、PFA在水凝胶中的最终浓度分别为4.8wt％和4wt％，将其命名为HA-CYS/PFA/PDA@PPy0。
实施例2
一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，包括以下过程：
(1)制备HA-CYS：
(1A)将0.5g透明质酸溶于100mL 2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)缓冲液，室温条件下搅拌使其充分溶解；
(1B)向(1A)所得的溶液中加入1M盐酸调节溶液pH至6.0，形成混合溶液A；
(1C)将1.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和3.9N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)加入上述(1B)所得的混合溶液A中，形成混合溶液B；
(1D)向(1C)所得溶液中加入5.65g胱胺二盐酸盐形成混合溶液C，充分搅拌后在室温条件下反应过夜；
(1E)将(1D)所得溶液用含有0.1M氯化钠的透析液透析60小时，25％的乙醇透析液透析12小时，蒸馏水透析12小时。将透析后得到的透明质酸接枝胱胺(HA-CYS)溶液冻干获得所需的HA-CYS。
(2)制备PFA，具体制备步骤包括：
(2A)将3.63g癸二酸和9g聚乙二醇(PEG)添加到50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下，125℃反应12小时后，将圆底烧瓶压力降至5kPa，继续反应24小时，获得混合物D；
(2B)将3.3g甘油引入混合物D中，使混合物在氮气环境下，125℃反应12小时，然后在5kPa压力下继续反应48小时，获得混合物E；
(2C)将混合物E进行2次重复纯化，过程如下：溶解在氯仿中并在4500rpm下离心5分钟，之后，去除上清液(未反应的甘油)并将残留溶液在5-10倍过量预冷的乙醚中沉淀以获得聚乙二醇共聚(甘油癸二酸酯)共聚物(PEGS)；
(2D)将(2C)所得的纯化的PEGS在真空烘箱中室温干燥48小时得到干燥的PEGS共聚物；
(2E)将1g PEGS共聚物、0.21g 4-甲酰基苯甲酸(FA)溶解在10mL无水DMF中形成混合物F，然后将0.86g EDC和0.17g DMAP溶解在上述混合物F中；
(2F)将(2E)最终所得混合物置于室温下在氮气气氛下反应72小时，之后将混合物在10倍过量的预冷乙醚中沉淀；
(2G)将(2F)所得沉淀物进行如下纯化：将沉淀物溶解在THF(四氢呋喃)中并以4500rpm离心10分钟后，取上清液，用1M盐酸调节上清液的pH调至2；
(2H)通过透析和冷冻干燥得到所需的PFA。
(3)利用多巴胺(DA)和吡咯(Py)在碱性条件下和氧化剂存在下发生共聚制备聚多巴胺@聚吡咯(PDA@PPy)纳米颗粒；合成PDA@PPy的具体制备步骤如下：
(3A)将Py(80μL)在100mL蒸馏水中室温下充分溶解并超声处理30分钟；
(3B)将DA粉末(45mg)溶解在30mL蒸馏水中加入至(3A)溶液，所得混合溶液在室温下剧烈搅拌；
(3C)将六水合氯化铁粉末(20.4mg)加入至(3B)所得混合溶液并充分搅拌1小时；
(3D)将1.5g三羟甲基氨基甲烷(Tris)溶解在20mL蒸馏水中，随后加入至(3C)所得溶液，剧烈搅拌2小时；
(3E)将(3D)所得混合物通过过滤纯化和分离，随后通过水和乙醇洗涤3个循环获得PDA@PPy溶液，将PDA@PPy溶液真空干燥后获得PDA@PPy共聚物；
PDA@PPy溶液的干燥温度为50℃，干燥时间为60h。
(4)将HA-CYS溶解在蒸馏水中，配制成质量浓度为6wt％的PPB溶液；
将PFA溶解在蒸馏水中，得到浓度为40wt％的PFA溶液；
将PDA@PPy纳米颗粒分散在蒸馏水中，得到PDA@PPy分散液，PDA@PPy分散液的浓度为0.5wt％；
将HA-CYS溶液，PFA溶液以及PDA@PPy分散液的混合体积比为8:1:1,混合均匀后，得到由HA-CYS、PFA和PDA@PPy组成的席夫碱水凝胶，其中HA-CYS、PFA在水凝胶中的最终浓度分别为4.8wt％、4wt％和0.05wt％，将其命名为HA-CYS/PFA/PDA@PPy0.5。
实施例3
与实施例2不同的是，将步骤(4)中0.5wt％的PDA@PPy分散液替换成1wt％，制得的水凝胶命名为HA-CYS/PFA/PDA@PPy1。
实施例4
与实施例2不同的是，将步骤(4)中1wt％的PDA@PPy分散液替换成2wt％，制得的水凝胶命名为HA-CYS/PFA/PDA@PPy2。
本发明中拥有温和的按需移除能力的抗菌、抗氧化、导电、黏附的有助于感染伤口修复的水凝胶敷料，其机械性能和导电性能优良，体外近红外辅助光热抗菌测试中显示出优异的抗菌性能，在抗氧化测试中表现优异，通过该方法制备的水凝胶对血细胞和小鼠成纤维细胞(L929)具有良好的生物相容性，水凝胶在低浓度的还原剂(DTT)作用下显示出快速的按需移除(约10分钟)，而且通过小鼠成纤维细胞(L929)细胞评估了这一过程中的生物相容性。最重要的是，掺杂有导电组分和经过光热治疗的水凝胶均对感染的慢性伤口有优于商用敷料TegadermTM薄膜的促进愈合作用，下面结合附图及实验数据详细分析：
附图部分实验选取HA-CYS浓度6wt％，PFA浓度为40wt％，PDA@PPy浓度分别为0.5wt％、1wt％和2wt％。不添加PDA@PPy，将水凝胶命名为HA-CYS/PFA/PDA@PPy0；使HA-CYS和PFA浓度恒定，只改变PDA@PPy浓度为0.5wt％，生成水凝胶HA-CYS/PFA/PDA@PPy0.5；使HA-CYS和PFA浓度恒定，只改变PDA@PPy浓度为1wt％，生成水凝胶HA-CYS/PFA/PDA@PPy1；使HA-CYS和PFA浓度恒定，只改变PDA@PPy浓度为2wt％，生成水凝胶HA-CYS/PFA/PDA@PPy2。
对比实施例1、实施例2、实施例3和实施例4，图1的水凝胶流变学测试结果表明在HA-CYS/PFA/PDA@PPy水凝胶中随着水凝胶中PDA@PPy含量的增加，水凝胶的模量逐渐增加，HA-CYS/PFA/PDA@PPy2水凝胶显示出最高的储存模量，表明PDA@PPy纳米颗粒在水凝胶中参与交联网络的形成。
图2为本发明实施例3制备的水凝胶在不同溶液中降解行为，以PBS缓冲液作为对照，测试结果表明本方法制得的水凝胶分别在10mM的二硫苏糖醇(DTT)、谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢(H2O2)中能够快速降解，降解时间分别为12小时，24小时和1小时。表明在氧化剂和还原剂的存在下，水凝胶能够快速发生氧化-还原响应实现化学键的断裂，使水凝胶降解的过程可控化。
图3为本发明制得的水凝胶的电导率的测试结果，电导率随着PDA@PPy纳米颗粒含量的增加而增加。
图4为本发明制得的水凝胶的黏附强度的测试结果，评估了这些水凝胶对皮肤的黏合性能，随着PDA@PPy纳米颗粒浓度的增加，水凝胶黏附强度增强。
图5为本发明所制得的水凝胶敷料在有/无DTT处理后的黏附强度，其中无DTT处理的凝胶对皮肤的黏合强度最高可达7.5kPa。由于DTT的处理使凝胶网络结构破坏，发生凝胶-溶胶转变，凝胶内聚力丧失，导致界面粘附力明显降低。
图6为本发明所制得的水凝胶敷料在干重为3mg/mL下的DPPH自由基清除效率。即使无纳米颗粒存在，凝胶的自由基清除效率可达66.6％。随着水凝胶中PDA@PPy纳米颗粒浓度的增加，对DPPH自由基的清除效率最高可达71.4％，证明了HA-CYS/PFA/PDA@PPy水凝胶优异的抗氧化活性。
图7为本发明实施例3所制得的水凝胶敷料的止血性能测试结果，在小鼠肝创伤模型和小鼠肝切口模型中与不采取任何措施的对照组相比，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶能够显著减少失血。
图8为本发明所制得的水凝胶敷料在体外溶血实验的结果，将0.1％Ttiton设为阳性对照组(溶血率为100％)，除了HA-CYS/PFA/PDA@PPy2水凝胶以外，其余水凝胶的溶血率均低于5％，表明具有良好的血液相容性。
图9为本发明所制得的HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶敷料在体外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的光热抗菌效果测试，结果表明随着水凝胶中光照时间的增加，水凝胶对大肠杆菌的抑菌效果依次增加，经过水凝胶处理10分钟后的的琼脂糖培养板上几乎看不到细菌菌落。HA-CYS/PFA/PDA@PPy1水凝胶对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌似乎有更好的抗菌效果，在光照5分钟后，细菌的杀死率接近100％。证明了水凝胶良好的体外抗菌性能。
图10为本发明所制得的水凝胶敷料在体外对细胞相容性的结果，共培养1天、2天和3天后，第1天各组细胞存活率无明显差异，且细胞存活率均大于80％；第2天各水凝胶组处理的细胞明显生长，这表明水凝胶对细胞增殖无明显影响；第3天与第2天结果相似。证明了水凝胶良好的细胞相容性。
图11为本发明所制得的水凝胶敷料在体外评估按需移除过程的生物相容性的结果，将未经任何处理的细胞为对照(TCP)，向水凝胶与细胞共孵育的培养液中添加50mM的DTT，待水凝胶发生凝胶-溶胶转变后，测试不同处理组的细胞活力，结果表明与TCP相比，各处理组的细胞活力无明显差异，且均大于90％，这证实本发明选择的按需移除方式具有良好的生物相容性。
图12为本发明所制得的水凝胶敷料在耐药菌感染创伤修复实验中的伤口闭合率统计结果。经过5天的治疗后，与TegadermTM薄膜组相比，HA-CYS/PFA/PDA@PPy0，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1和HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR组水凝胶的伤口闭合度明显更高(P＜0.05)，且在伤口修复第15天时，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR组的愈合效果最好，伤口闭合率达到96.4％，还出现新生的毛囊和血管等皮肤附属物。与TegadermTM薄膜对比，水凝胶显示出更好的伤口愈合效果；通过对比不同水凝胶组的治疗效果，结果表明水凝胶光热治疗，导电，以及抗氧化特性能够有效促进伤口闭合效果。
图13为本发明所制得的水凝胶敷料在耐药菌感染创伤修复实验中的新生胶原含量的统计，在伤口修复的第10天，与TegadermTM薄膜组相比，HA-CYS/PFA/PDA@PPy0，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1和HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR组水凝胶的新生胶原数量逐渐增加，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR组水凝胶在所有水凝胶治疗组中显示出最佳的胶原再生效果(P＜0.05)。这表明本发明所制的水凝胶对于感染的慢性伤口愈合中的胶原再生有良好的促进效果。
图14为本发明所制得的水凝胶敷料在耐药菌感染创伤修复实验中的新生毛囊数量统计结果，毛囊数量反应出形成正常皮肤结构的程度。与TegadermTM薄膜组相比，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1和HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR水凝胶治疗后的创面新生毛囊数量显著增加(P＜0.05)；各水凝胶组之间相比，掺杂PDA@PPy纳米颗粒的水凝胶显示出更加优异的治疗效果。本发明所制的水凝胶对于耐药菌感染创伤修复实验中的新生毛囊的形成具有促进效果。
图15为本发明所制得的水凝胶敷料在耐药菌感染创伤修复实验中的表皮间隙的统计，在伤口修复第15天，与TegadermTM薄膜组相比，HA-CYS/PFA/PDA@PPy0，HA-CYS/PFA/PDA@PPy1和HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR水凝胶组的表皮间隙依次减小，其中HA-CYS/PFA/PDA@PPy1+NIR水凝胶显著促进表皮完整度提高(P＜0.05)。显示了本发明所制的水凝胶对于耐药菌感染创伤修复实验具有优良的促进伤口恢复正常化皮肤的效果。
实验结果表明：可以通过改变水凝胶中PDA@PPy纳米颗粒的含量来调节本发明所制备的水凝胶机械性能、导电性和粘附性等。实验结果验证了具有二硫键的动态席夫碱网络水凝胶具有温和快速的按需移除能力，二硫键还赋予水凝胶抗氧化能力，聚多巴胺@聚吡咯纳米颗粒赋予水凝胶良好的导电能力，光热抗菌能力以及增强的抗氧化能力。水凝胶具有良好的组织黏附能力实现在小鼠肝损伤模型和肝切口模型中优异的止血能力。此外，血细胞相容性和L929成纤维细胞相容性实验验证其具有良好的体外生物相容性。在体外模拟按需移除的过程显示出良好细胞相容性。在评估水凝胶的创面愈合效果中，胶原代谢、表皮再生、新生毛囊数量以及CD31和CD68免疫荧光染色结果证实了水凝胶良好的促进感染的慢性伤口愈合的作用。因此，该多功能水凝胶在促进耐药菌感染的伤口愈合领域有着良好的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下过程：
1）制备HA-CYS，包括以下步骤：
1.1、将透明质酸加入至2-(N-吗啉代)乙磺酸缓冲液中均匀搅拌，将搅拌混匀的溶液调整pH后形成混合溶液A；
1.2、在混合溶液A中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌混匀后得到混合溶液B；
1.3、将胱胺二盐酸盐加入至混合溶液B中，进行反应，得到混合溶液C；
1.4、将混合溶液C依次在氯化钠溶液、乙醇溶液、蒸馏水中透析，将透析后的溶液冻干，获得HA-CYS；
2）制备PFA，包括以下步骤：
2.1、将癸二酸和聚乙二醇混合反应后获得混合物D；在混合物D中加入甘油，反应后生成混合物E，将混合物E纯化并干燥后获得PEGS共聚物；
2.2、将PEGS共聚物、对羧基苯甲醛在无水DMF中均匀混合，形成混合物F；
2.3、将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶加入至混合物F中，将反应后的产物沉淀并纯化，将纯化后的产物透析并冷冻干燥，获得PFA；
3）制备PDA@PPy共聚物，包括以下步骤：
3.1、将吡咯和多巴胺盐酸盐溶解在蒸馏水中，形成混合溶液G；
3.2、混合溶液G经过超声处理后搅拌；将六水合氯化铁和三羟甲基氨基甲烷溶解至混合溶液G，反应后生成混合物H，将混合物H过滤，纯化，分离和洗涤后，获得反应产物PDA@PPy溶液，将PDA@PPy溶液真空干燥后获得PDA@PPy共聚物；
4）将HA-CYS、PFA及PDA@PPy共聚物分别制备为HA-CYS溶液、PFA溶液及PDA@PPy分散液，将三种液体混合均匀后，得到抗菌抗氧化导电黏附水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1）中，混合溶液C中，所述胱胺二盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和透明质酸的质量比为（1.41-5.65）：（0.6-1.2）：（0.98-3.9）：0.5。
3.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述pH值为5.0-6.0。
4.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤2）中，癸二酸和聚乙二醇的质量比为3.63:9；
混合物D的制备过程为：癸二酸和聚乙二醇混合后，在氮气氛围下125℃反应12 h，然后在5 kPa压力下继续反应24 h，获得混合物D；
加入的甘油和癸二酸的质量比为3.3:3.63；加入甘油后，反应过程为：在氮气氛围下125℃反应12 h，然后在5 kPa压力下继续反应48 h，获得混合物E；
混合物E纯化的过程为：将混合物E充分溶解在氯仿中，离心后去除未反应的甘油，将残留的溶液在乙醚中沉淀，获得甘油封端的PEGS共聚物。
5.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤2）中，PEGS共聚物、对羧基苯甲醛、1-(3-二甲基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:（0.1-0.41）：（0.43-1.71）:（0.08-0.34）；
步骤2.3中的反应温度为室温，反应时间为54-90 h，反应产物在预冷后的乙醚中沉淀；
沉淀产物纯化的过程为：将沉淀产物在四氢呋喃中以4500 rpm离心10-15分钟，取上清液在5-10倍过量体积的预冷乙醚中沉淀，获得产物纯化3次。
6.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3）中，吡咯、多巴胺盐酸盐、六水合氯化铁、三羟甲基氨基甲烷的质量比为5.17：3：（0.68-2.72）：（5-10）。
7.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤3.2中，混合物H通过水和乙醇洗涤多次获得PDA@PPy溶液，PDA@PPy溶液的干燥温度为50℃，干燥时间为60 h。
8.根据权利要求1所述的一种抗菌抗氧化导电黏附水凝胶的制备方法，其特征在于，步骤4）中，HA-CYS溶液的浓度为6wt%；
PFA溶液的浓度为40wt%-60wt%；PDA@PPy分散液的浓度为0.5 wt-%2 wt%；
HA-CYS溶液、PFA溶液以及PDA@PPy分散液的混合体积比为8:1:1。
9.基于权利要求1-8任意一项所述制备方法制得的抗菌抗氧化导电黏附水凝胶。
10.一种权利要求9所述的抗菌抗氧化导电黏附水凝胶在制备用于促进感染伤口愈合的水凝胶敷料中的应用。
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