CN114350035B - 一种透明质酸交联活性材料及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种透明质酸交联活性材料，其含有巯基，且其中透明质酸原料侧链羧基与交联剂形成酰胺键的交联结构，且交联剂不含有二硫键结构但含有两个或两个以上的酰肼官能团。本发明的透明质酸交联活性材料交联结构稳定、生物相容性好、可有效淬灭自由基和控制炎症反应，在生物医药领域具有广泛的用途。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸交联材料，尤其涉及含有巯基的交联透明质酸交联活性材料及其在医药领域中的应用。
背景技术
生物相容高分子具有许多重要的生理功能，例如透明质酸在关节炎的增粘治疗、促进创伤愈合等临床医学方面具有显著的效果。然而，通常生物相容高分子在体内的代谢很快或者易溶于体液，这在很大程度上限制了其在很多临床医学中的应用，例如透明质酸用于关节炎的增粘治疗的疗程为连续三至五周的每周一次关节腔内注射给药，不仅给患者和医务工作者带来不便，同时还给患者增加了感染的风险。对生物相容高分子进行化学改性/交联是延缓生物相容高分子在体内代谢和降低溶解性的有效手段，显著拓展了生物相容高分子在临床医学中的应用。例如对于关节炎的增粘治疗，交联透明质酸钠的一次关节腔内注射给药即可达到非交联透明质酸钠三至五次关节腔内注射给药的疗效；同时，交联的透明质酸还被广泛应用于真皮填料等整形外科皮肤美容用途。
虽然交联/改性拓展了透明质酸在临床医学中的应用，但当前透明质酸交联材料无法满足应用领域对透明质酸交联材料的复合需求。
例如，整形外科用交联透明质酸钠凝胶，常规采用二乙烯基亚砜(DVS)或1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)作为交联剂，难以引入其他活性基团，其产品可能存在大量的未反应的单端官能团，该等残余的单端官能团与交联材料以化学键连接，无法通过纯化工艺去除，在临床使用中可能引发多种毒副反应(Edsman等，Dermatol Surg 2012,38:1170-1179)。
又例如，在人体正常新陈代谢过程中，氧化过程和还原过程存在着动态平衡。但在多种内源性(如慢性或急性感染等)及外源性因素(如环境污染、紫外辐射等)的作用下，氧化反应可能占据优势，出现氧化应激，从而产生多种有害的活性氧自由基；活性氧自由基具有强氧化性，会进攻脂质、蛋白质及DNA等，可损害机体的组织和细胞，进而引发各种慢性疾病及衰老效应(Gutteridge等，British Medical Bulletin 1999,55:49-57)。例如，有研究表明高达80％的皮肤老化现象与活性氧自由基有关。由于活性氧自由基的破坏作用，使维持皮肤平衡的细胞及细胞外基质被破坏和减少，免疫修复能力迅速下降，最后导致各种皮肤衰老及病变症状，如干燥、粗糙、暗沉、松弛、皱纹等等。因此需要在透明质酸交联材料中引入具有特殊活性的生物相容官能团来帮助提供所需的效果。例如，巯基是一种生物体内广泛存在的生物相容官能团，可有效抑制由活性氧自由基直接引起的氧化应激，可防止脂质、蛋白质及DNA的损伤；此外，还可以通过与二价铁离子络合而间接抑制羟基自由基等的形成。在交联透明质酸交联材料中引入巯基，可以有效抑制氧化应激，淬灭自由基，控制炎症反应。在透明质酸材料中引入具有特殊活性的生物相容官能团有助于增强临床治疗效果，具有重要意义。
然而，现有的各类交联透明质酸交联材料存在诸多问题无法满足应用需求。因此，期待提供一种稳定的、且同时具有活性官能团的，且具有更低毒副反应、更好生物相容度的交联透明质酸交联材料。
发明内容
本发明的目的在于提供改进的交联透明质酸交联材料。发明人为达到上述目的，对很多化合物进行了研究。结果发现形成酰胺键的交联结构且包含活性巯基的技术方案能够解决上述交联透明质酸在应用中存在技术问题，并具有明显的技术效果。
本发明提供了一种含有巯基的透明质酸交联活性材料，其中透明质酸原料的侧链羧基与交联剂形成酰胺键的交联结构，其中交联剂不含有二硫键结构但含有至少两个酰肼官能团，所述的透明质酸原料包括其盐的形式(如钠盐、钾盐等)，亦包括其经过化学改性所得到的衍生物，如羧甲基透明质酸、乙酰化透明质酸等。
本发明的透明质酸交联活性材料中含有的巯基是指与透明质酸侧链相连接的巯基。
优选地，本发明的透明质酸交联活性材料含有的巯基与透明质酸侧链羧基通过酰胺键相连接。更优选地，巯基与透明质酸侧链羧基的酰胺键连接具有下述通式(I)或(II)的结构：
其中HA是透明质酸交联活性材料中的透明质酸残基，R是亚烷基，取代亚烷基、芳香基、聚醚基等基团。
更优选地，上述通式(I)或(II)的酰胺键连接通过透明质酸的侧链羧基与氨基或酰肼基团进行偶合反应分别实现。该偶合反应的通常方式是透明质酸侧链羧基在碳化二亚胺的活化下，与含有二硫键的二氨或二酰肼产生亲核取代生成中间产物，最后二硫键还原为巯基即可得到具有上述通式(I)或(II)结构的产物。
替代地，可采用含有自由巯基(或巯基保护)的伯胺代替上述方案中含有二硫键的二氨或二酰肼，直接或脱除巯基保护基团后即可得到具有上述通式(I)或(II)结构的产物。上述的碳化二亚胺通常为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐。含有二硫键的二氨优选胱胺、胱氨酸、胱氨酸二甲酯、胱氨酸二乙酯等。含有二硫键的二酰肼优选二硫代二丙酰肼、二硫代二丁酰肼等。
本发明的透明质酸交联活性材料具有透明质酸侧链羧基与交联剂形成的酰胺键的交联结构，所述的交联剂不含有二硫键结构但含有两个或两个以上的酰肼官能团，具有良好的生物相容性。
优选地，根据本发明的含有两个酰肼官能团的交联剂包括但不限于丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼、辛二酸二酰肼、对苯二甲酸二酰肼、硫代二丙酸二酰肼、酒石酸二酰肼、聚乙二醇二酸二酰肼，其化学结构如下所示：
优选地，根据本发明的含有两个以上酰肼官能团的交联剂包括但不限于具有下述结构的以氨为基础的多元酰肼，其化学结构如下所示：
根据本发明的酰胺键交联结构是通过交联剂的酰肼官能团与透明质酸的侧链羧基进行偶合反应得到的。该偶合反应的通常方式是透明质酸侧链羧基在碳化二亚胺的活化下，与交联剂的酰肼官能团产生酰胺键交联结构。上述的碳化二亚胺通常是1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐。交联剂优选丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼、辛二酸二酰肼、聚乙二醇二酸二酰肼等。
以含有两个酰肼官能团的交联剂为例，本发明的透明质酸交联材料具有下述通式(III)的交联结构：
其中HA是透明质酸交联材料中的透明质酸残基；R’是前述多元酰肼官能团交联剂的残基，包括亚烷基，取代亚烷基、芳香基、聚醚基等基团。
本发明的透明质酸交联活性材料中不仅具有上述的酰胺键交联结构(如通式III)，且优选地，同时含有与透明质酸侧链相连接的巯基(如通式I、II)。
在本发明中，透明质酸原料的侧链羧基与含二硫键的二氨(或二酰肼)和不含二硫键的多元酰肼交联剂同步进行偶合反应，然后把二硫键还原为巯基，去除杂质后得到本发明的透明质酸交联活性材料。二硫键还原为巯基的还原剂可以优选地是二硫苏糖醇、三(2-羧乙基)膦盐酸盐等。
由于上述交联结构特征，根据本发明的交联活性材料的交联结构具有良好的稳定性。一方面酰胺键是一种稳定的化学键，不易水解。另一方面，本发明的透明质酸交联活性材料的交联结构中不含有二硫键，常规条件下不会被还原剂还原解离，亦不会被氧化剂氧化破坏，具有良好的稳定性。
此外，本发明的透明质酸交联活性材料中所含有的巯基是一种生物体内广泛存在的生物相容官能团，可有效抑制由活性氧自由基直接引起的氧化应激，可防止脂质、蛋白质及DNA的损伤；此外，还可以通过与二价铁离子络合而间接抑制羟基自由基等的形成。由于根据本发明的透明质酸交联活性材料中上述巯基的特征，优选地，本发明的透明质酸交联活性材料中含有的巯基亦可优选地进一步被适当氧化形成二硫键，进一步增强交联强度。所采用的氧化剂可以是溶液中的溶解氧、过氧化氢等。。
此外，优选地，通过调节上述技术方案中各反应物(例如，透明质酸、二氨或二酰阱、不含二硫键的多元酰肼、还原剂)的结构、浓度、配比、反应温度、反应时间等参数还可得到具有特定结构的本发明的透明质酸交联活性材料。
本发明的透明质酸交联活性材料通常为水凝胶的形式，其含水量通常大于95％(重量/体积百分比，g/ml)，优选大于98％，特别优选大于99％。水凝胶是指含有大量水的具有三维交联网络结构的物质，介于液态和固态之间，没有流动性。
本发明的透明质酸交联活性材料亦可经干燥或冷冻干燥后制成薄膜、海绵等多种固态形式。
本发明的透明质酸交联活性材料的巯基含量可灵活调节，通常为小于350μmol/g，优选80～150μmol/g。
在本发明中，所采用的透明质酸原料的分子量通常1万道尔顿～1000万道尔顿之间，优选在10万道尔顿～300万道尔顿之间，特别优选在20万道尔顿～100万道尔顿之间。
根据本发明的透明质酸交联活性材料，在实现稳定交联结构的同时引入活性巯基，还具有制备工艺简单、制备参数灵活可控、易于工业化连续生产等许多优点。
本发明的有益效果是：
本发明的透明质酸交联活性材料同时具有稳定的交联结构和活性巯基，不仅拓展了透明质酸的临床应用，还可以有效抑制氧化应激，淬灭自由基，控制炎症反应，降低毒副反应，提高生物相容性，在关节炎增粘治疗、皮肤整形美容、创伤修复等许多医药用途中具有积极的前景。
附图说明
无。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1：(现有技术)透明质酸交联凝胶的制备(己二酸二酰肼交联)
实施例1是现有技术中的一种透明质酸交联凝胶的制备方法。透明质酸钠(分子量50万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入0.087g己二酸二酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.192g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水。纯化后所得凝胶即为透明质酸交联凝胶(己二酸二酰肼交联)。
实施例2：含巯基透明质酸交联活性凝胶的制备(己二酸二酰肼交联)
透明质酸钠(分子量50万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中分别加入0.087g己二酸二酰肼和0.0595g二硫代二丙酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.288g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用20倍体积的1％二硫苏糖醇溶液(pH8.5)浸泡4小时；最后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水，浸泡液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至3.5。纯化后所得凝胶即为含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联)。
上述制备的含有巯基透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联)用蒸馏水浸泡除盐，冷冻干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用Shu等人报道的改进Ellman方法(Biomacromolecules2002,3:1304-1311)检测巯基含量为213μmol/g。
实施例3：含巯基透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联)清除自由基的抗氧化作用
实施例1和实施例2所制备的交联活性凝胶用蒸馏水浸泡除盐，冷冻干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用王等人报道的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)测试法测定自由基清除率(CN110279610A)。
在相同条件下实施例2所制备的交联活性凝胶的DPPH自由基清除率比实施例1所制备的交联凝胶提高了约35倍。测试结果表明实施例2所制备的交联活性凝胶含有的巯基具有良好的清除自由基抗氧化作用。
实施例4：含巯基透明质酸交联活性凝胶的制备(己二酸二酰肼交联，不同巯基含量)
透明质酸钠(分子量50万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中分别加入0.087g己二酸二酰肼和适当量的二硫代二丙酰肼(0.0149g、0.0298g、0.0595g或0.119g)，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.384g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用20倍体积的1％二硫苏糖醇溶液(pH8.5)浸泡4小时；最后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水，浸泡液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至3.5。纯化后所得凝胶即为含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联)。
上述制备的含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联)用蒸馏水浸泡除盐，冷冻干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用Shu等人报道的改进Ellman方法(Biomacromolecules2002,3:1304-1311)检测巯基含量。二硫代二丙酰肼的投料量为0.0149g、0.0298g、0.0595g和0.119g时巯基含量分别为89μmol/g、148μmol/g、213μmol/g和336μmol/g。
实施例5：含巯基透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联，不同巯基含量)清除自由基的抗氧化作用
实施例1和实施例4所制备的不同巯基含量交联活性凝胶用蒸馏水浸泡除盐，干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用王等人报道的1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)测试法测定自由基清除率(CN110279610A)。
在相同条件下实施例4所制备的交联活性凝胶的DPPH自由基清除率比实施例1所制备的交联凝胶提高了约15-46倍，自由基的清除率与交联活性凝胶中的巯基含量呈正相关性。
实施例6：含巯基透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联，不同透明质酸浓度)
透明质酸钠(分子量20万道尔顿)3g室温溶解于10ml、15ml或30ml蒸馏水，得到1％、2％或3％浓度的澄清透明溶液。在上述溶液中分别加入0.261g己二酸二酰肼和0.1785g二硫代二丙酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.864g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用20倍体积的1％二硫苏糖醇溶液(pH8.5)浸泡4小时；最后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水，浸泡液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至3.5。纯化后所得凝胶即为含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(己二酸二酰肼交联，不同透明质酸浓度)。
透明质酸钠的起始浓度为1％、2％和3％时，所制备的透明质酸交联活性凝胶的水含量分别为99.4％、98.7％和97.9％(重量/体积百分比，g/ml)。
实施例7：含巯基透明质酸交联活性薄膜和海绵的制备(己二酸二酰肼交联)
将实施例2、4和6所制备的交联活性凝胶室温干燥脱水，即得到含巯基透明质酸交联活性薄膜。
将实施例2、4和6所制备的交联活性凝胶冷冻干燥脱水，即得到含巯基透明质酸交联活性海绵。
实施例8：含巯基透明质酸交联活性凝胶的制备(丁二酸二酰肼交联)
透明质酸钠(分子量100万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中分别加入0.073g丁二酸二酰肼和0.0665g二硫代二丁酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.288g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用20倍体积的1％二硫苏糖醇溶液(pH8.5)浸泡4小时；最后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水，浸泡液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至3.5。纯化后所得凝胶即为含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(丁二酸二酰肼交联)。
上述制备的含有巯基透明质酸交联活性凝胶(丁二酸二酰肼交联)用蒸馏水浸泡除盐，冷冻干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用Shu等人报道的改进Ellman方法(Biomacromolecules2002,3:1304-1311)检测巯基含量为195μmol/g。
实施例9：含巯基透明质酸交联活性凝胶的制备(N-3丙酰肼交联)
透明质酸钠(分子量100万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中分别加入0.0917g N-3丙酰肼和0.0665g二硫代二丁酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.288g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用20倍体积的1％二硫苏糖醇溶液(pH8.5)浸泡4小时；最后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水，浸泡液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至3.5。纯化后所得凝胶即为含有巯基的透明质酸交联活性凝胶(N-3丙酰肼交联)。
上述制备的含有巯基透明质酸交联活性凝胶(N-3丙酰肼交联)用蒸馏水浸泡除盐，冷冻干燥后用0.1mol/L盐酸水解，然后采用Shu等人报道的改进Ellman方法(Biomacromolecules2002,3:1304-1311)检测巯基含量为174μmol/g。
实施例10：透明质酸交联凝胶的制备(二硫代二丙酰肼交联)
透明质酸钠(分子量50万道尔顿)1g室温溶解于10ml蒸馏水，得到澄清透明溶液。在上述溶液中加入0.119g二硫代二丙酰肼，搅拌溶解。然后溶液的pH值用0.1mol/L盐酸调节至4.75，加入0.192g 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺盐酸盐，使溶液的pH值保持在4.75；溶液粘度不断增加，逐渐形成凝胶。所得凝胶静置过夜，然后用不少于20倍体积的生理盐水溶液浸泡除质12小时，每2小时更换新鲜生理盐水。纯化后所得凝胶即为透明质酸交联凝胶(二硫代二丙酰肼交联)，其交联结构中含有二硫键。
实施例11：二硫键交联透明质酸凝胶的制备
透明质酸巯基化衍生物以300KDa和1,500KDa分子量的透明质酸钠为原料，采用Wang等所报道的方法制备(Wang等，J Mater Chem.B,2015,3:7546-7553)，其巯基含量分别为103μmol/g和75μmol/g。
将上述透明质酸巯基化衍生物溶解得到含量为8mg/mL和10mg/mL的水溶液，调节溶液pH值为7.4，转移入玻璃容器后湿热灭菌；室温密闭静置保存4周，溶液失去流动性并形成二硫键交联透明质酸凝胶。
实施例12：交联透明质酸凝胶的稳定性
将1g实施例2、4、6、8、9、10、11制备的交联凝胶加入至10ml三(2-羧乙基)膦盐酸盐(还原剂)溶液中(浓度为2.0％w/v)，搅拌反应24小时。施例2、4、6、8和9制备的交联凝胶保持凝胶的稳定结构。实施例10和11制备的交联凝胶逐渐溶解消失，得到澄清透明溶液，其交联结构中的二硫键被还原剂还原，交联结构被破坏。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述透明质酸交联活性材料包含巯基，透明质酸原料的侧链羧基与交联剂形成酰胺键的交联结构，其中交联剂不含有二硫键结构但含有两个或两个以上酰肼官能团；所述透明质酸原料选自透明质酸、其盐的形式以及其经改性得到的衍生物；
所述的巯基通过酰胺键与透明质酸侧链羧基相连具有下述通式(I)或(II)的结构：
其中HA是透明质酸残基，R是亚烷基，取代亚烷基、芳香基或聚醚基；
所述的交联剂是以氨为基础的多元酰肼或者所述的交联结构具有下述通式(III)的结构：
其中HA是透明质酸残基；R’是交联剂的残基，是亚烷基、取代亚烷基、芳香基或聚醚基。
2.根据权利要求1所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，获得通式(III)的结构所用的交联剂是选自以下组中的一种或多种组分：丁二酸二酰肼、己二酸二酰肼、辛二酸二酰肼、对苯二甲酸二酰肼、酒石酸二酰肼。
3.根据权利要求1所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的交联活性材料为包括薄膜或海绵的固态形式。
4.根据权利要求1所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的交联活性材料为水凝胶。
5.根据权利要求4所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的水凝胶的含水量为98％以上，该含水量是重量/体积百分比。
6.根据权利要求5所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的水凝胶的含水量为99％以上，该含水量是重量/体积百分比。
7.根据权利要求1所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的巯基的含量为小于350μmol/g。
8.根据权利要求7所述的透明质酸交联活性材料，其特征在于，所述的巯基的含量为80～150μmol/g。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的透明质酸交联活性材料在制备医药中的用途。
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