KR102132478B1 - 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체와 이를 활용한 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 히알루론산(Hyaluronic Acid, Sodium Hyaluronate; HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(Polydeoxyribonucleotide; PDRN) 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수분 보유력과 항노화 기능이 우수한 히알루론산과 피부 재생 능력이 뛰어난 폴리데옥시리보뉴클레오타이드가 결합되어 기능성과 안정성이 증대된 히알루론산(Hyaluronic Acid, Sodium Hyaluronate; HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(Polydeoxyribonucleotide; PDRN) 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체는 히알루론산에서 기인한 수분 보유력 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드에서 기인한 피부 재생을 통한 상처 치유능이 뛰어나 화장품이나 의약 외품 등의 피부 외용제로 이용할 수 있을 뿐만 아니라 특히 필름 형태의 경우 화장품용 패치 또는 구강 내 부착 필름 등으로의 활용이 가능하다.
본 발명에 따라 제조된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체는 히알루론산에서 기인한 수분 보유력 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드에서 기인한 피부 재생을 통한 상처 치유능이 뛰어나 화장품이나 의약 외품 등의 피부 외용제로 이용할 수 있을 뿐만 아니라 특히 필름 형태의 경우 화장품용 패치 또는 구강 내 부착 필름 등으로의 활용이 가능하다.
Description
본 발명은 히알루론산(Hyaluronic Acid, Sodium Hyaluronate; HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(Polydeoxyribonucleotide; PDRN) 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수분 보유력과 항노화 기능이 우수한 히알루론산과 피부 재생 능력이 뛰어난 폴리데옥시리보뉴클레오타이드가 결합되어 기능성과 안정성이 증대된 히알루론산(Hyaluronic Acid, Sodium Hyaluronate; HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(Polydeoxyribonucleotide; PDRN) 복합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
히알루론산(Hyaluronic Acid, HA)은 진피 층에 존재하는 뮤코 다당류로서 N-아세 글루코사민(N-acetyl glucosamine)과 D-글루쿠론산(D-Glucuronic acid)이 β-1, 4 글루코시드 결합으로 구성된 이당류들이 히알루론산염 사슬을 형성하기 위해 β-1, 3 글루코시드 결합으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질이다.
히알루론산은 백색의 분말이지만, 물에 녹으면 투명의 액체가 되고, 분자 내에 많은 수산기(-OH)로 인해 높은 수분 보유력을 지니며, 분자량이 0.5∼3.0MDa 정도로 매우 크기 때문에 높은 점탄성을 나타낸다.
또한, 히알루론산은 인체의 결합조직, 상피 및 신경조직 등에 고루 분포되어 있으며 다양한 생리 활성을 지닌 생체 적합성 재료로서 피부 재생과 보습, 탄력 유지 및 주름 개선에 대한 효과가 입증됨에 따라, 최근 이를 함유하는 항 노화 관련 화장품, 식품, 의약품, 의료기기용 필러 등에 대한 수요가 급격히 증가하고 있다.
그러나 히알루론산은 열, 감마선, 빛 등에 매우 약하기 때문에, 제형화하여 활용 시 물성이 쉽게 변하여 안전성이 떨어지는 문제점이 있다.
한편, Polydeoxyribonucleotide (PDRN)은 인체의 태반에 극미량 존재하는 핵산 기반의 생리물질로서, 조직 재생에 관련된 자극을 야기함으로써 상처 치유 작용이 뛰어난 것으로 알려져 있다. 최근 연어, 송어 정자에서 추출한 PDRN이 인간 태반 PDRN과 같이 조직 재생 효능이 있다는 것이 밝혀졌으며, 이러한 기능들을 활용하여 피부 이식 후 재생, 족부 궤양, 욕창, 화상, 인대 재생, 각막 재생 등 다양한 인체조직의 재생 목적으로 사용이 확대되고 있다.
한국등록특허 제1722181호는 PDRN(Polydeoxyribonucleotide)을 포함하는 화장품 조성물을 개시하였고, 한국공개특허 제2017-0060599호는 0.1 % 내지 200 %의 가교도를 갖는 히알루론산 유도체 및 전체 조성물에 대해 0.1 내지 50 중량%의 DNA 분획물을 포함하는 히알루론산 주사용 조성물을 개시하였으나, 히알루론산(HA) 또는 히알루론산 유도체는 여전히 열, 감마선, 빛 등에 의한 안전성이 낮은 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 히알루론산(HA)에 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)를 도입시킬 경우, 기존 히알루론산 대비 안정성 및 기능성이 증대된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체를 제조할 수 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 피부 보습능 및 피부/조직 재생능이 우수한 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 피부 보습능 및 피부/조직 재생능이 우수한 화합물을 포함하는 필름을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 PDRN은 분자량이 3,000~2,000,000Da이고, n은 20~7,000임.
본 발명은 또한, (a) 히알루론산 수용액에 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)를 첨가하고, 혼합하는 단계; 및 (b) 혼합액에 산을 적가하여 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 해리시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 산은 염산, 초산, 인산, 황산, 질산, 구연산, 젖산, α,β-디클로로말레익산, 말레익산 및 비타민 C로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 혼합액의 pH가 3~4가 되도록 산을 적가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 PDRN은 분자량이 3,000~2,000,000Da이고, n은 20~7,000임.
본 발명에 따라 제조된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체는 히알루론산에서 기인한 수분 보유력 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드에서 기인한 피부 재생을 통한 상처 치유능이 뛰어나 화장품이나 의약 외품 등의 피부 외용제로 이용할 수 있을 뿐만 아니라 특히 필름 형태의 경우 화장품용 패치 또는 구강 내 부착 필름 등으로의 활용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 히알루론산(HA)과 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)의 이온결합에 의한 복합체 생성을 나타낸 반응도이다.
도 2는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 및 분자량에 따른 히알루론산(HA)의 해리도(pKa)를 나타낸 그래프이다.
도 3은 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 pH에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 HA-PDRN 혼합물(physical mixture)과 HA-PDRN 복합체(pH adjustment)의 FT-IR 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 HA-PDRN 복합체의 Hyaluronidase에 대한 안정성 측정 결과 그래프이다.
도 2는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 및 분자량에 따른 히알루론산(HA)의 해리도(pKa)를 나타낸 그래프이다.
도 3은 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 pH에 따른 점도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 HA-PDRN 혼합물(physical mixture)과 HA-PDRN 복합체(pH adjustment)의 FT-IR 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 HA-PDRN 복합체의 Hyaluronidase에 대한 안정성 측정 결과 그래프이다.
본 발명에서는 pH 조절을 통하여 히알루론산(HA)과 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)를 동시에 해리시킬 경우, 화학반응 촉매나 유독한 유기용매 사용없이 기존 히알루론산 대비 안정성 및 기능성이 증대된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체를 제조할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
본 발명에서는 히알루론산(HA) 수용액에 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)을 혼합하고, pH 조절을 통하여 해리시켰다. 그 결과, 해리된 분자들이 이온결합되어 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체가 생성되며, 생성된 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체는 효소에 대한 안정성이 증대된 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 하기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 PDRN은 분자량이 3,000~2,000,000Da이고, n은 20~7,000임.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산(HA)은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 본 발명에서 히알루론산은 히알루론산 자체, 이의 염 또는 이들의 조합을 모두 포함하는 의미로 사용된다. 상기 히알루론산의 염은 예를 들어 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등의 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등의 유기염이 모두 포함되는 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서는, 히알루론 산 자체, 또는 이의 염을 단독으로, 또는 히알루론산 자체, 또는 이의 염을 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에서, 상기 히알루론산의 분자량은 10~3,000kDa일 수 있으며, 1200~2300kDa인 것이 바람직하다.
상기 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(polydeoxyribonucleotide, 이하 'PDRN'이라 한다.)은 조직재생물질로 알려져 있는데, PDRN은 연어나 송어 정액으로부터 추출한 DNA로 제조된 것을 이용할 수 있으며, 분자량은 3~2,000kDa인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 PDRN은 5탄당(pentose)에 결합되는 퓨린(purines), 피리미딘(pyrimidines) 염기(base)에 따라 달라질 수 있다.
참고로, PDRN은 피부이식으로 인한 상처의 치료 및 조직수복에 사용하고 있지만, 마땅한 치료법이 없는 일부 조직재생이나 염증치료에도 의료진 판단에 따라 사용되고 있으며, 또한 피부재생 신호전달체인 A2 수용체를 자극해 각종 성장인자 분비촉진, VEGF(혈관내피세포증식인자)에 의한 모세혈관의 생성, 혈액순환 개선, 항 염증 작용 및 모세혈관 누출 방지 기능을 하는 성분으로 알려져 있다.
도 1과 같이, 상기 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체는 해리된 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드의 이온결합에 의하여 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 다른 관점에서, (a) 히알루론산 수용액에 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)를 첨가하고, 혼합하는 단계; 및 (b) 혼합액에 산을 적가하여 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드를 해리시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 PDRN은 분자량이 3,000~2,000,000Da이고, n은 20~7,000임.
본 발명에 있어서, 상기 히알루론산 수용액은 0.2~5중량% 농도인 것이 바람직하며, 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)는 히알루론산 100중량부에 대하여 1~10중량부 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 히알루론산 수용액의 농도가 0.2중량% 미만인 경우에는 히알루론산의 수분 보유력 효과가 미미하며, 일반적으로 히알루론산은 물을 용매로 할 경우 분자량 0.5MDa 이상의 경우 5중량%를 초과하여 용해되지 않는다.
상기 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)의 첨가량이 히알루론산 100중량부에 대하여 1중량부 미만인 경우에는 PDRN의 도입 효과가 없는 문제가 있고, 10중량부를 초과할 경우에는 PDRN에 기인한 색상 유발의 문제가 있다.
상기 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드 혼합액의 해리는 산을 적가하는 pH 조절에 의하여 수행될 수 있는데, 이때 사용되는 산은 염산, 초산, 인산, 황산, 질산, 구연산, 젖산, α,β-디클로로말레익산, 말레익산 및 비타민 C 등을 예시할 수 있다.
상기 산은 혼합액의 pH가 3~4가 되도록 적가하는 것을 특징으로 한다. 혼합액의 pH가 3~4가 되면 히알루론산 및 폴리데옥시리보뉴클레오타이드가 해리된 후, 이온결합에 의하여 복합체를 형성하게 되는데, 이때 점도가 급격하게 변화된다.
본 발명에 따른 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 제조방법은 어떠한 화학반응 촉매나 유독한 유기 용매 등의 사용 없이 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체를 제조할 수 있으므로, 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체 형성 후, 독성 케미칼 제거를 위한 공정없이, 화장품 또는 식품으로 제형화 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 화학식 1로 표현되는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름에 관한 것이다.
상기 필름은 용매캐스팅 또는 자동도포기 캐스팅 방법으로 제조될 수 있으며, 본 발명자가 출원한 한국특허 출원번호 10-2017-0029094, 10-2017-0125213, 10-2018-0000182 및 10-2018-0027063에 보다 자세히 기재되어 있다. 즉 상기 특허에 기재된 히알루론산염 대신 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 이용하여 필름을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 포함하는 필름은 히알루론산 필름에 비하여 안정화되고, PDRN의 피부 치료와 재생 기능이 추가되어 피부노화방지 기능 강화 및 부작용 발생을 최소화하는 장점이 있다.
따라서, 상기 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체를 포함하는 필름은 화장품용 마스크팩, 패치, 의료기기용 유착 방지제 등으로 활용 가능하다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명에서는 ㈜진우바이오의 히알루론산 나트륨 (Hi-Aqua)와 일본 마루하니치로사의 PDRN (DNA Extract)을 사용하였다.
실시예 1: HA와 PDRN의 해리도 측정
히알루론산(HA) (분자량: 10kDa, 0.8MDa, 1.2MDa, 2.3MDa)과 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) (분자량 0.1MDa)의 해리도를 측정하였다.
0.5% 분자량 별 HA 수용액과 PDRN 1% 수용액을 제조한 후 0.1N HCl을 사용하여 pH를 2.0까지 낮춘 시료에 0.1N NaOH를 천천히 적가하면서 pH 변화를 기록하여 해리도를 측정하고, 분자량에 따른 히알루론산(HA)와 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN)의 Potentiometric Curve를 도 2에 나타내었다.
도 2로부터, HA의 해리도(pKa)는 pH 2.5~4.0이고, PDRN의 해리도(pKa)는 pH 3.0~4.0인 것을 알 수 있었다.
실시예 2: HA-PDRN 복합체 형성 확인
0.5% HA (0.8MD과 1.2MDa) 200ml 수용액에 HA 중량 대비 10% 비율로 PDRN을 첨가하여 HA-PDRN mixture (혼합액)를 준비하였다. 혼합액을 천천히 교반하며 0.1N HCl를 일정량씩 적가하면서 pH와 점도 변화를 측정하여 HA-PDRN Complex 형성이 일어나는지를 확인하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3으로부터, 0.8MDa의 HA의 경우 pH에 따른 점도 변화가 거의 없는 반면에 1.2MDa 및 2.3MDa의 경우 pH 3~4 사이에서 급격한 점도 변화가 생김을 알 수 있었으며 이 구간에서 HA-PDRN Complex가 효과적으로 생성되는 것을 확인할 수 있었다.
한편, 히알루론산(HA)과 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 혼합물과 히알루론산(HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체의 구조 변화를 확인하기 위하여 FT-IR을 측정하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, pH 조절에 의하여 형성된 히알루론산(HA)-폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 복합체의 경우, 히알루론산(HA)과 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(PDRN) 혼합물(physical mixture)과 비교해 볼 때, PDRN의 NH3 +와 HA의 COO-간의 이온 결합 형성에 따라 1,729, 1636 및 1555cm-1 근처에서 새로운 피크가 있음을 알 수 있었다.
실시예 3: HA-PDRN 복합체의 안정성 측정
HA-PDRN 복합체의 효소에 대한 안정성은 다음의 방법에 의하여 측정하였다. 먼저 HA와 실시예 2에서 제조된 HA-PDRN 혼합물 및 HA-PDRN 복합체를 각각 0.1% 600㎕ 수용액으로 제조하고, phosphate buffer 용액 200㎕를 가한 후 이를 37℃에서 충분히 혼합하였다.
다음으로, Hyaluronidase (1,000unit) 1㎖을 가하고, 1~6시간 동안 인큐베이션 시킨 후 최종적으로 200㎕의 Alkaline Borate 수용액을 가하고 5분간 끓여서 불활성화 시켰다. 다음으로 이를 얼음에 냉각시키고, 3㎖의 DMAB 용액을 적가 한 후 이를 30℃에서 30분간 인큐베이션 하였다. 최종적으로 효소에 대한 안정성은 UV Spectrometer를 사용하여 586nm에서의 흡광도를 측정하여 확인하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 도시된 바와 같이, HA-PDRN 복합체는 순수 HA와 HA-PDRN 혼합물에 비해 Hyaluronidase에 대한 안정성이 높다는 것을 알 수 있었다.
실시예 4: HA-PDRN 복합체 필름 제조
4-1: 용매 캐스팅을 이용한 필름 제조
실시예 2에서 제조된 HA-PDRN 복합체를 20부피% 에탄올 수용액에 0.5~3.0중량% 농도로 용해시킨 후, 아크릴 몰드에 주입한 다음 항온항습 건조기 (상대 습도 50%, 온도 40℃)에서 6~24시간 건조하여 HA-PDRN 복합체 필름을 제조하였다.
4-2: 자동도포기 캐스팅을 이용한 필름 제조
실시예 2에서 제조된 HA-PDRN 복합체를 20부피% 에탄올 수용액에 0.5~3.0중량% 농도로 용해시킨 후, 자동 도포기 (COAD 411, 의왕기계, 한국)의 어플리케이터를 조절하여 0.025~5㎜ 두께의 필름을 캐스팅 후, 순환 건조기 (온도 30~60℃)에서 6~12시간 건조하여 HA-PDRN 복합체 필름을 제조하였다.
그 결과, 용매 캐스팅 또는 자동도포기 캐스팅 법으로 표면이 매우 균일한 HA-PDRN 복합체 필름을 제조할 수 있음을 확인할 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (5)
- 제2항에 있어서, 상기 산은 염산, 초산, 인산, 황산, 질산, 구연산, 젖산, α,β-디클로로말레익산, 말레익산 및 비타민 C로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체의 제조방법.
- 삭제
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