CN111588731A - 用于伤口愈合的组合物及其生成方法和用途 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种用于伤口愈合的组合物，包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物以及用于口服和/或局部给药的固体剂型、半固体剂型和/或液体剂型的赋形剂，以及一种生成该组合物的方法。该用于伤口愈合的组合物pH在4.0至6.0之间，包含在3.0％w/v至6.0％w/v范围内的壳聚糖和在1.0％w/v至2.0％w/v范围内的透明质酸。该壳聚糖具有85％的脱乙酰度和150kDa的分子量。该透明质酸的分子量为100kDa。

Description

用于伤口愈合的组合物及其生成方法和用途

技术领域

本申请涉及一种伤口愈合组合物，包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物以及用于口服和/或局部给药的固体剂型、半固体剂型和/或液体剂型的赋形剂。

背景技术

外部和内部伤口的处理和治疗属于激烈研究和商业利益的领域，因为它显著提高了患者的生活质量。因此，传统的伤口愈合剂已被更新和更先进的敷料广泛取代。

慢性伤口仍然是治疗中最困难和最昂贵的慢性病症之一。此外，慢性伤口对患有它们的人的生活造成潜在的影响，因为患者通常将被隔离并且具有有限的活动性。因此，大多数慢性伤口患者退出生活，并且他们中的大多数感到与周围环境隔离。因此，除了对这些患者和医疗保健系统造成的经济负担之外，还存在与慢性伤口相关的巨大社会心理成本。

因此，正在不断开发具有各种医学特性的广泛范围的惰性和生物活性伤口敷料材料。通常，伤口敷料材料应该可渗透水分和氧气，并且该材料应该粘合到干燥的皮肤上。此外，愈合的伤口必须具有稳定和充足的氧气、营养素、酶和细胞供应。一旦控制了上述因素并且制备了具有适当的清创和湿度控制的伤口床，伤口便准备好进行愈合。旨在实现适于愈合的良好制备的伤口床的产品被广泛研究。

此外，具有酶活性的细胞和生物化学组分是伤口组织修复和恢复的关键组分。存在许多天然聚合物，其对于伤口处理中的各种应用表现出适当的结构和物理化学性质。例如，各种中性材料(即纤维素)，碱性材料(即甲壳质和壳聚糖(chitosan))，酸性物质(即海藻酸和透明质酸(hyaluronic acid，HA))和硫酸化多糖(即肝素、软骨素、皮肤素和硫酸角蛋白)在伤口护理应用方面一直是人们关注的焦点。

壳聚糖是甲壳质的衍生物，其从海洋甲壳类动物的外骨骼中提取。壳聚糖是生物医学应用中最重要的生物聚合物之一。壳聚糖是一种生物聚合物，它是甲壳质的脱乙酰化衍生物，由葡糖胺和N-乙酰葡糖胺组成。当N-乙酰基-葡糖胺或N-葡糖胺单元的数量分别高于50％时，生物聚合物被称为甲壳质或壳聚糖。

壳聚糖的结合多种生物活性的低毒性，如抗菌和抗真菌作用、止血效果、低免疫原性、疤痕预防、以及从基质中有效释放药物的能力，为进一步开发提供了充分的机会。它也是亲水性高分子量阳离子多糖，具有生物相容性和安全性。它的生物粘附性和可生物降解性特征已吸引了临床工业研究者的兴趣。此外，壳聚糖和基于壳聚糖的不同材料已证明具有促进快速真皮再生和加速伤口愈合的有利特性。

此外，壳聚糖因其在稀酸中的易溶性而被广泛研究，使其更易于使用和化学反应。然而，它通常不溶于pH7以上的水溶液，因为其刚性晶体结构和脱乙酰化限制了其广泛的应用。为了克服这个缺点，对壳聚糖主链进行各种化学改性以获得共价接枝或交联的壳聚糖，以改善其水溶性和胶凝性，这通常需要使用有毒试剂。

透明质酸(HA)是具有重要生物医学应用的生物聚合物之一，例如增加细胞增殖和迁移、血管生成、组织愈合以及作为炎症反应控制。它是一种高分子量(104-107kDa)非硫酸化糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)，是许多组织的细胞外基质(extra cellularmatrix，ECM)的组成部分，如皮肤、滑膜关节和牙周组织。

US4572906公开了一种外科敷料，其在愈合过程中保护伤口。敷料包含重量比为约3：1至1：3的明胶和壳聚糖的共混物和基于明胶和壳聚糖的总重量的0-40％w/w的相容性增塑剂。

EP1955693A1公开了一种组合物，其包含含水溶剂和至少一种具有伯胺官能团的亲水聚合物、其衍生物或单体和至少一种酸性药物的缀合物。它还公开了其制备方法和用途。

EP3151872B1公开了一种伤口敷料，尤其涉及一种刺激响应型伤口敷料，包括：冻干的透明质酸(HA)水凝胶以及嵌入在所述冻干的透明质酸水凝胶内的多个器件，其中所述多个器件中的每个器件包括壳聚糖和羟丙甲纤维素。

尽管取得了这些进步，仍然需要一种伤口愈合组合物，其加速伤口愈合，避免由于去除或更换敷料引起的创伤和愈合干扰，并且提供伤口渗出物的处理，并且可以长时间储存，且很容易用于任何患者。

本申请是针对这种需要而提出的。本申请旨在提供一种伤口愈合组合物，其包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物。

发明内容

一种用于伤口愈合的组合物，包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物以及用于口服和/或局部给药的固体剂型、半固体剂型和/或液体剂型的赋形剂。

可选地，该用于伤口愈合的组合物pH在4.0至6.0之间，包含在3.0至6.0％w/v范围内的壳聚糖和在1.0％w/v至2.0％w/v范围内的透明质酸。

可选地，该组合物pH在4.2以内，包含具有5.0％w/v的量的壳聚糖和具有1.6％w/v的量的透明质酸。该壳聚糖具有80％-90％，优选地，85％的脱乙酰度，以及100kDa至300kDa，优选地，150kDa的分子量。

可选地，该透明质酸的分子量为50kDa至300kDa，优选地，100kDa。

一种生成用于伤口愈合的组合物的方法，包括以下步骤：(i)将壳聚糖粉末与乳酸的水溶液混合，其中该乳酸在1.0％w/v至1.5％w/v范围内，优选地，具有1.0％w/v的量；(ii)搅拌步骤(i)中得到的混合物，以生成在3.0％w/v至6.0％w/v范围内，优选地，具有5.0％w/v的量的壳聚糖溶液；(iii)制备在1.0％w/v至2.0％w/v范围内，优选地，具有1.6％w/v的量的透明质酸钠水溶液；(iv)将步骤(ii)得到的壳聚糖溶液与步骤(iii)得到的透明质酸钠溶液混合，以生成pH在4.0至6.0之间，优选地pH4.2的混合物；以及(v)在0至25℃的低温恒温器温度下稳定步骤(iv)中得到的混合物，以获得伤口愈合组合物。

通过结合下面列出的附图考虑本申请优选实施例的以下详细描述，本申请的其他方面、特征和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。

具体实施方式

在此公开了本申请优选实施例的详细描述。然而，应理解的是，所述实施例仅仅是本申请的示例，本申请可以以各种形式实施。因此，在此公开的具体描述不应当理解成限定，而仅仅作为权利要求书和教导本申请领域技术人员的依据。

本申请的一个目的是提供一种用于伤口愈合的包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物的组合物。

本申请的另一个目的是一种制备用于伤口愈合的包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物酸的组合物的方法。

术语“壳聚糖”在本文中旨在定义衍生自甲壳质脱乙酰化的多糖，其具有80％-90％的脱乙酰度，获自天然来源，例如真菌和甲壳质的细胞壁。壳聚糖的分子量在100kDa至300kDa的范围内。

术语“透明质酸”在本文中是指从微生物发酵或动物来源提取的透明质酸。透明质酸的分子量在50kDa至300kDa的范围内。

本申请的其他目的和优点将在说明书的以下部分中提出，其中详细描述是为了充分公开本申请的优选实施例而不对其进行限制。现在将详细描述优选实施例。

为了实现本申请的目的，优选的壳聚糖具有85％的脱乙酰度和150kDa的分子量。此外，壳聚糖可以是盐的形式，并且可以选自盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、富马酸盐或己二酸壳聚糖盐。

为了实现本申请的目的，优选的透明质酸的分子量为100kDa。透明质酸优选为碱金属盐的形式，更优选为钠盐形式，即透明质酸钠。

在本申请的一个实施例中，公开了一种用于伤口愈合的组合物，pH在4.0至6.0之间，包含3.0％w/v至6.0％w/v范围内的壳聚糖和1.0％w/v至2.0％w/v范围内的透明质酸。

在本申请的一个优选实施例中，公开了一种用于伤口愈合的组合物，pH为4.2，包含具有5.0％w/v的量的壳聚糖和具有1.6％w/v的量的透明质酸。

在本申请的另一方面，公开了一种制备伤口愈合组合物的方法。下面描述该方法的详细描述，其不限于使用的示例。

该生成伤口愈合组合物的方法包括将壳聚糖粉末与乳酸的水溶液混合的第一步骤。该乳酸以1.0％w/v至1.5％w/v的范围，优选地，1.0％w/v的量被添加。搅拌混合物，得到在3.0％w/v至6.0％w/v范围内，优选地，具有5.0％w/v的量的壳聚糖溶液。另外，制备在1.0％w/v至2.0％w/v范围内，优选地，具有1.6％w/v的量的透明质酸钠水溶液。将壳聚糖溶液与透明质酸钠溶液混合以产生混合物。将该混合物保持在4.0至6.0的pH范围内，优选地，pH4.2，并在0至25℃的低温恒温器温度下稳定，以得到伤口愈合组合物。

构造以下示例以在非限制性意义上说明本申请。

一种生成伤口愈合组合物的方法：

i、将壳聚糖粉末与乳酸的水溶液混合，其中该乳酸在1.0％w/v至1.5％w/v的范围内，优选地，具有1.0％w/v的量；

ii、搅拌步骤(i)中得到的混合物，以生成在3.0％w/v至6.0％w/v范围内，优选地，具有5.0％w/v的量的壳聚糖溶液；

iii、制备在1.0％w/v至2.0％w/v范围内，优选地，具有1.6％w/v的量的透明质酸钠水溶液；

iv、将步骤(ii)得到的壳聚糖溶液与步骤(iii)得到的透明质酸钠溶液混合，以生成pH在4.0至6.0之间，优选地，pH4.2的混合物；以及

v、将步骤(iv)中得到的该混合物在0至25℃的低温恒温器中稳定，以得到伤口愈合组合物。

本申请的方法提供了在不使用任何有毒试剂的情况下生成伤口愈合组合物的解决方案，因此它也更具成本效益。

治疗或亚治疗量的上述成分组合物通过局部，肠内和/或肠胃外给药来递送，但不限制其它合适的给药途径。本申请的伤口愈合制剂不是在体内自然产生和/或在饮食中消耗的那些成分的替代物。它代表了一种旨在加速伤口愈合过程的配方。它可以作为固体剂型、半固体剂型或液体剂型引入到有需要的患者。

用于局部给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、分散液和悬浮液，但不限于此。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂及其混合物。

用于局部给药的半固体剂型包括药学上可接受的软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂和栓剂，但不限于此。除活性化合物外，半固体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂及其混合物。

用于局部给药的固体剂型包括泡沫敷料、水胶体和纤维，但不限于此。在本申请中，泡沫敷料是优选的，其中它可以直接施用在伤口区域上。本申请的固体剂型可以使用任何药学上可接受的赋形剂产生，例如a)填充剂或增量剂、b)粘合剂、c)保湿剂、d)崩解剂、e)润湿剂、f)润滑剂及其混合物。

总的来说，本申请公开的伤口愈合组合物的组成以这样的方式配制，即其成分以最佳剂量掺入，以提供进行伤口愈合过程的最佳效果。由于本申请的组合物以各种方式起作用以治愈伤口，本领域技术人员可能会争辩说可以单独施用活性成分以获得所需的结果。然而，这将极大地增加一个人的治疗负担，并且不可避免地导致排斥。

应理解，本文使用的术语仅用于描述特定示例实施例的目的，而不是限制性的。如这里所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”也可以包括复数形式，除非上下文另有明确说明。

术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”是包含性的，因此指定所述特征、整数、步骤、操作、元素和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元素、组件和/或其组。

这里描述的方法步骤、过程和操作不应被解释为必须要求他们以所讨论或说明的特定顺序执行，除非作为执行顺序明确指出。还应该理解，可以采用附加或替代步骤。使用表达“至少”或“至少一个”表示使用一个或多个元素，因为使用可能存在于其中一个实施例中，用于实现一个或多个所需的对象或结果。

虽然前面描述了本申请的各种实施例，但是可以在不脱离本申请的基本范围的情况下设计本申请的其他和进一步的实施例。本申请的范围由以下权利要求确定。本申请不限于所描述的实施例、版本或示例，其被包括以使得本领域普通技术人员在结合本领域普通技术人员可获得的信息和知识时能够制造和使用本申请。

Claims (19)

1.一种用于伤口愈合的组合物，包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物，以及用于口服和/或局部给药的固体剂型、半固体剂型和/或液体剂型的赋形剂。

2.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖具有介于80％-90％之间的脱乙酰度。

3.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖具有85％的脱乙酰度。

4.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖具有在100kDa至300kDa范围内的分子量。

5.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖具有150kDa的分子量。

6.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述透明质酸具有在50kDa至300kDa范围内的分子量。

7.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述透明质酸具有100kDa的分子量。

8.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖在3.0％w/v至6.0％w/v范围内。

9.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述壳聚糖具有5.0％w/v的量。

10.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述透明质酸在1.0％w/v至2.0％w/v范围内。

11.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述透明质酸具有1.6％w/v的量。

12.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述用于局部给药的固体剂型的组合物包含泡沫敷料、水胶体和纤维。

13.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述用于局部给药的半固体剂型包括药学上可接受的软膏、乳膏、洗剂、凝胶、糊剂和栓剂。

14.如权利要求1所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述用于口服给药的液体剂型的组合物包括药学上可接受的乳液、溶液、分散液和悬浮液。

15.如权利要求13所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述半固体剂型含有惰性稀释剂。

16.如权利要求15所述的用于伤口愈合的组合物，其中所述惰性稀释剂是水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂及其混合物。

17.一种用于生成用于伤口愈合的组合物的方法，包括以下步骤：

i、将壳聚糖粉末与乳酸的水溶液混合，其中所述乳酸在1.0％w/v至1.5％w/v范围内，优选地，具有1.0％w/v的量；

ii、搅拌步骤(i)中得到的混合物，以生成在3.0％w/v至6.0％w/v范围内，优选地，具有5.0％w/v的量的壳聚糖溶液；

iii、制备在1.0％w/v至2.0％w/v范围内，优选地，具有1.6％w/v的量的透明质酸钠水溶液；

iv、将步骤(ii)得到的壳聚糖溶液与步骤(iii)得到的透明质酸钠溶液混合，以生成pH在4.0至6.0之间，优选地，pH4.2的混合物；以及

v、将步骤(iv)中得到的所述混合物在0至25℃的低温恒温器中稳定，以得到伤口愈合组合物。

18.用于伤口愈合的包含壳聚糖或壳聚糖衍生物和透明质酸衍生物以及赋形剂的组合物的用途。

19.根据权利要求1-18中任一项生成的用于伤口愈合的组合物。