CN117285724A - 一种壳聚糖均相溶液及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖均相溶液及其制备方法与应用。通过调节pH及偶联剂预处理，接着加入碱液得到流动状的壳聚糖均相溶液。该方法保留了壳聚糖活性的氨基和羟基，可用于后续碱性条件下的接枝或者交联反应，同时赋予壳聚糖溶液可逆温敏性及溶剂转变特性。通过温度处理及溶剂置换可制备水凝胶载体，水凝胶可复合其他生物材料或者负载活性成分，在药物缓释、细胞支架、创面敷料、组织修复、整形美容等领域有潜在的应用。
Description
技术领域
本发明公开了一种壳聚糖均相溶液及其制备方法与应用，属于高分子材料领域。
背景技术
壳聚糖是由自然资源丰富的甲壳素经由脱乙酰化得到的碱性多糖聚合物，其分子链上含有丰富的氨基和羟基，具有良好的化学活性和生物活性，在生物医学领域，如神经组织修复、创面皮肤修复等方面有着广泛的应用前景。然而，由于壳聚糖分子内强氢键作用，它只能溶于弱酸性的溶液中，如乙酸，稀盐酸，乙醇酸等，当溶液pH高于其等电点(pKa＝6.5)时，壳聚糖会从溶液中析出，出现相分离，因此，壳聚糖在碱性条件下的反应(酯化、醚化等)一般是以非均相的形式，可能会带来反应不均匀、不彻底及增加副反应的几率等不良后果，壳聚糖在碱性条件下的均相交联或者接枝反应一直是个难点。近年来，张俐娜课题组开发了碱/尿素体系来溶解壳聚糖，包括氢氧化钾-氢氧化锂-尿素(CN 105085716 B)，碳酸氢盐-氢氧化钾-尿素/硫脲(CN 112442139 A)。但是在上述体系下，需要低温反复冻融，溶解较慢，能量消耗较大。此外，溶解需要较高的碱浓度，使用条件苛刻，对进一步的工业化应用带来挑战。因此，为了实现均相化交联、接枝反应，得到多样化的壳聚糖衍生物及其产品，开发使用条件温和、操作便捷的壳聚糖碱溶液具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种壳聚糖均相溶液的制备方法。该方法在碱性条件下形成均一壳聚糖溶液，实现需要碱催化氨基、羟基参与的诸多化学反应。
本发明提供的一种壳聚糖均相碱溶液的制备方法及其应用具体方案如下：
(1)溶解：将壳聚糖溶解于弱酸性溶剂中得到均一溶液。
(2)预处理：调节溶液pH并加入偶联剂。
(3)碱处理：在步骤(2)中溶液中加入碱液，使其成均一、透明流动状。
具体地，上述步骤(1)中壳聚糖脱乙酰度为30％～100％，壳聚糖浓度为0.5％～5％。
具体地，上述步骤(1)中弱酸性溶剂包括但不限于乙酸、稀盐酸、乳酸、乙醇酸。
具体地，上述步骤(2)中偶联剂为1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DDC)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)，与此同时，也可以加入1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)等化学试剂以维持上述偶联剂的稳定性及提高其反应活性。所述偶联剂，其与壳聚糖糖单元的摩尔比为0.25～3。
具体地，上述步骤(2)中调节溶液pH为5.0～6.5，优选地，pH大于5.6。
具体地，上述步骤(3)中的碱溶液使用试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或者多种，其质量分数为2％～20％。
具体地，上述步骤(3)中的碱溶液处理前，可通过透析等方式将残留的偶联剂去除。
本发明还提供了一种壳聚糖均相溶液，通过上述任一项方法制备得到，pH为碱性，具有可逆温敏性，凝胶化温度为10℃～80℃。
本发明还提供了一种壳聚糖均相溶液在水凝胶载体方面的应用，通过对壳聚糖均相溶液进行温度处理及溶剂置换制备水凝胶载体。
具体地，上述应用中所述的温度处理指温度在20℃～100℃，所述溶剂置换所用溶剂包括但不限于：水、盐溶液(磷酸盐缓冲液，生理盐水等)、乙醇、乙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)等。
进一步地，所得的水凝胶载体可复合其他生物材料，如纤维素、琼脂糖等提高材料的综合性能，或者负载活性成分、细胞因子、药物、细胞等，在药物缓释、细胞支架、创面敷料、组织修复、整形美容等领域有所应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供了一种新型壳聚糖碱溶液的制备方法，可以实现壳聚糖在碱溶液条件下为均相溶液状，避免了两相反应不均匀性，提高反应效率。
(2)本发明提供的壳聚糖碱溶的方法无需苛刻的反应条件，在室温下反应即可，操作简单，有利于工业化生产。
(3)本发明提出壳聚糖碱溶的方法，保留了壳聚糖活性的氨基和羟基，适合壳聚糖在碱性条件下的接枝或者交联反应。
(4)本发明提供的壳聚糖均相溶液，具有可逆温敏性及溶剂转变特性，可以方便地通过温度调节和溶解置换来制备水凝胶载体。
附图说明
图1实施例1中修饰环氧丁烷的壳聚糖的红外谱图
图2实施例1中壳聚糖接枝产物温敏性实物图
图3实施例2中壳聚糖接枝后温敏性流变学数据(温度扫描)
图4实施例3中壳聚糖碱溶液流变学(温度扫描)
图5实施例4中壳聚糖碱溶液温敏性实物图
图6实施例5中不同处理方式对于凝胶透明度的影响
图7实施例5中壳聚糖凝胶的SEM图
具体实施方式
实施例1
将1g脱乙酰度为97％的壳聚糖溶于1％乙酸溶液，得到1％的壳聚糖溶液。接着，使用0.5M NaOH溶液调节反应液pH至5.5，并加入0.58g EDC，搅拌溶解均匀，于室温下反应20h，加入5％NaOH(终浓度)溶解分散开，得到均一透明的溶液。接着，将反应温度升至40℃，加入50mL 1,2-环氧丁烷，反应72h。然后，调节反应pH至中性，使用纯水透析(截留分子量14000的透析袋)4天除去其中的杂质，并通过冷冻干燥法得到白色海绵状物质。
通过红外光谱表征壳聚糖(A)与该方法下环氧丁烷修饰的壳聚糖(B)，如图1所示，在2964cm-1处υ(-CH3)和2920cm-1处υ(C-H)增强，1464cm-1处δ(-CH3)峰更为明显，此外，在1660cm-1及1558cm-1处出现新峰，进一步表明成功合成了修饰环氧丁烷的壳聚糖。
将上述冻干得到的白色海绵状物质用纯水复溶至1％浓度，如图2A是实物图所示，该溶液具有较好的温敏性，可以实现4℃与37℃之间的可逆溶胶-凝胶转变。通过旋转流变仪的温度扫描结果可知，其凝胶化温度为28.50℃。
实施例2
将1g脱乙酰度为50％的壳聚糖溶于1％乙酸溶液，得到1.5％的壳聚糖溶液。接着，使用0.5M NaOH溶液调节反应液pH至5.8，并加入0.81g EDC，0.32g NHS搅拌溶解均匀，于室温下反应40h，加入4.2％NaOH(终浓度)溶解分散开，得到均一透明的溶液。接着，将反应温度升至40℃，加入20mL 1,2-环氧丁烷，反应48h。然后，调节反应pH至中性，使用纯水透析(截留分子量14000的透析袋)4天除去其中的杂质，并通过冷冻干燥法得到白色海绵状物质。
将上述冻干的白色海绵状物质用纯水复溶至1.5％浓度，如图2B是实物图所示，该溶液于37℃下粘度增加，但是无法形成凝胶。通过旋转流变仪的温度扫描(如图3所示)结果可知，其凝胶化温度为39.05℃。
实施例3
将1g脱乙酰度为95％的壳聚糖溶于0.5％乙酸溶液，得到1.5％的壳聚糖溶液。接着，使用4％碳酸氢钠溶液调节反应液pH至5.2，并加入0.8g EDC，搅拌溶解均匀，于室温下反应72h。接着，分别加入3％，7％，9％NaOH，得到均一溶液状，将溶液置于旋转流变仪中进行温度扫描，得到凝胶化温度，凝胶化温度定义为弹性模量(G′)＝损耗模量(G″)对应的温度。测试使用35mm锥板，间隙为0.051mm，测试温度范围为10℃到55℃。如图4所示，其中3％碱溶壳聚糖的凝胶化温度为20.01℃(组1曲线)，7％碱溶壳聚糖的凝胶化温度为46.94℃(组2曲线)，9％碱溶壳聚糖的凝胶化温度为46.64℃(组3曲线)。凝胶化温度与碱液浓度有关。
实施例4
将1g脱乙酰度为75％的壳聚糖溶于0.5％乙酸溶液，得到0.6％的壳聚糖溶液。接着，使用1M NaOH溶液调节反应液pH至6.0，并加入0.5g EDC，搅拌溶解均匀，于室温下反应48h。接着，加入5％NaOH(终浓度)，得到均一的溶液。将溶液分别置于4℃、室温、60℃，如图5所示，可以发现随着温度提高，会出现凝胶化，当温度进一步提高至60℃会出现轻微相分离，与此同时，该相变过程具有可逆性，即具有温度响应性的凝胶-溶胶转变。
实施例5
将1g脱乙酰度为90％的壳聚糖溶于稀盐酸溶液，得到2％的壳聚糖溶液。接着，使用1MNaOH溶液调节反应液pH至6.0，并加入0.63g EDC，0.26g NHS搅拌溶解均匀，于室温下反应18h。使用纯水透析5天除去凝胶中的杂质。将透析结束后用5％NaOH(终浓度)溶解分散开，得到均一透明的溶液，接着使用不同溶剂，不同温度进行如下处理。组1：将溶液置于55℃烘箱中使其凝胶化20min，接着使用纯水浸泡并洗至中性。组2：将溶液置于4℃冰箱，使用无水乙醇浸泡过夜，接着再用纯水浸泡并洗至中性。组3：将溶液置于4℃冰箱，使用乙二醇浸泡过夜，接着再用纯水浸泡并洗至中性。其透明度如图6所示，与纯水处理(图A)相比，经过无水乙醇处理(图B)的凝胶透明度明显下降，其次是乙二醇处理组(图C)。与此同时，通过SEM(如图7所示)可知，不同处理方式对于凝胶的内部网络结构产生影响，其中纯水处理组(图A)的凝胶网络为通孔、多孔结构，且较为疏松，孔径在在50-100μm；无水乙醇(图B)和乙二醇(图C)处理组，仍然为通孔、多孔结构，但是更为致密，孔径在30-50μm。此外，从力学强度上来说，经过有机溶剂处理会比纯水处理的拉伸强度及压缩性能更佳。
Claims (10)
1.一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，将壳聚糖溶解于弱酸性溶剂中得到均一溶液，通过调节pH及偶联剂预处理，并加入碱溶液使其呈现均一、透明的流动状。
2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的脱乙酰度为30％～100％，浓度为0.5％～5％。
3.根据权利要求1所述的一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，所述偶联剂为(1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DDC)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)。
4.根据权利要求1所述的一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，所述调节pH为5.0～6.5。
5.根据权利要求1所述的一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，所述偶联剂，其与壳聚糖糖单元的摩尔比为0.25～3。
6.根据权利要求1所述的一种壳聚糖均相溶液的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或者多种，碱溶液的质量分数为2％～20％。
7.一种壳聚糖均相溶液，其特征在于，通过权利要求1-6任一项所述的方法制备得到，pH为碱性，具有可逆温敏性和溶剂转变特性，凝胶化温度为10℃～80℃。
8.一种壳聚糖均相溶液在水凝胶载体方面的应用，其特征在于，通过对壳聚糖均相溶液进行温度处理及溶剂置换制备水凝胶载体。
9.根据权利要求8所述的一种壳聚糖均相溶液在水凝胶载体方面的应用，其特征在于，所述温度处理指温度在20℃～100℃。
10.根据权利要求8所述的一种壳聚糖均相溶液在水凝胶载体方面的应用，其特征在于，所述溶剂置换所用溶剂包括水、盐溶液(磷酸盐缓冲液，生理盐水等)、乙醇、乙二醇、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)。
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