DE2031871B2

DE2031871B2 - Überzugsmasse fur Arzneiformen

Info

Publication number: DE2031871B2
Application number: DE2031871A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr. 6101 Rossdorf Lehmann; Horst Dr. 6100 Darmstadt Pennewiss
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1970-06-27
Filing date: 1970-06-27
Publication date: 1973-11-29
Also published as: GB1324197A; DE2031871A1; BE767399A; JPS5525165B1; DE2031871C3; CA960142A; US3775537A; CH560048A5; FR2099212A5

Description

Acryl- oder Methacrylsäure verwendet. Der erfin- in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, besonders

dungsgemäß erforderliche Gewichtsanteil von 1 bis Isopropylalkohol, Ketonen oder Estern, kann man

12, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichtsprozent an Hy- unmittelbar eine zum Überziehen von Arzneiformen

droxylgruppen, bezogen auf das Gesamtgewicht des geeignete Polymerisatlösung herstellen. Geeignete Lö-

Polymerisats, wird durch den Einbau von etwa 10 bis 5 sungsmittel sind z. B. Isopropylalkohol, Aceton und

80 Gewichtsprozent der als bevorzugt erwähnten Essigester.

Acryl- oder Methacrylsäureester erreicht. Mit zu- Die Überzugsmittel gemäß der Erfindung werden

nehmendem Gehalt an Hydroxyalkylestern nimmt die im allgemeinen in Form ihrer 5- bis 15%igen Lösung

Hydrophilie und damit die Wirkstoffdurchlässigkeit in einem der obengenannten Lösungsmittel angewandt,

zu. Je höher der Gehalt an Hydroxyalkylestern liegt, io Wenn das Lösungsmittel verdampft, bleibt auf der

um so schneller diffundiert der Wirkstoff aus der Arzneiform ein geschlossener, glatter und elastischer

Arzneiform in das umgebende Medium. Die Frei- Film zurück, der schon bei einer Schichtdicke von

Setzungsgeschwindigkeit läßt sich sehr genau regu- 10 μ. ausreichende Festigkgeit besitzt. In den meisten

Heren, indem man den Hydroxyesteranteil in dem Fällen gibt eine Schichtdicke von 20 bis 60 μ die

breiten Spielraum von z. B. 20 bis 80% variiert. 15 günstigsten Ergebnisse. Schichtdicken über 100 bis

Als wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende etwa 200 μ werden erreicht, wenn man der Dragier-Monomere kommen grundsätzlich alle von stark hydro- lösung feste Hilfsstoffe wie Talkum, Magnesiumphilen Gruppen freien Monomeren in Frage, insbe- stearat oder Pigmente zusetzt. Die Diffusionsgeschwinsondere die Ester der Acryl- und Methacrylsäure, digkeit des Wirkstoffes wird durch die Dicke der bevorzugt solche mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkohol- 20 Überzugsschicht beeinflußt, so daß hierin eine Mögrest, sowie Styrol und dessen Homologe, Vinylester lichkeit liegt, mit der gleichen Überzugsmasse Be- und Vinylchlorid. Neben diesen hydrophoben Mono- Schichtungen für unterschiedliche Diffusionsgeschwinmeren und den Hydroxyalkylestern, die zusammen digkeiten zu erzeugen. Mit den genannten Schichtmehr als 90 Gewichtsprozent des Polymerisats bilden, dicken läßt sich die Freisetzungszeit eines leicht kommen in Mengen unter 10 Gewichtsprozent einer 25 wasserlöslichen Wirkstoffes in einem Zeitraum von Vielzahl weiterer, z. B. auch hydrophil machender 2 bis 12 Stunden variieren.

Monomerer als Polymerisatkomponente in Betracht. Um ein sehr differenziertes Diffusionsverhalten des Selbst Carbonsäuren, wie Acryl- oder Methacrylsäure eingeschlossenen Wirkstoffes zu erreichen, kann der oder deren Salze machen, in diesen Mengen ange- Aufbau der Arzneiform in vielfältiger Weise variiert wandt, die Polymerisate nicht wasserlöslich; dagegen 30 werden. Zum Beispiel kann man Überzugsmassen ist es möglich, daß es in den letzten Darmabschnitten, verschiedenen Durchlässigkeitsgrades miteinander wo der Darmsaft bereits schwach alkalisch reagiert, mischen und dadurch zwischen einer begrenzten Zahl zur Auflösung eines aus einem derartigen Polymerisat von Standardtypen Zwischenwerte der Diffusionsbestehenden Tablettenüberzugs oder -gerüsts kommt. geschwindigkeit einstellen. Man kann auch Arzneiin diesem Stadium ist die Arzneiform bereits weit- 35 mittel in Pulver- oder Perlform mit den neuen Übergehend ausgelaugt, und die Auflösung kann lediglich zugsmassen beschichten und die erhaltenen Granulate den Zweck haben, den nicht mehr herauslösbaren Rest zu größeren Einheiten formen. Durch Pressen erhält des Wirkstoffes freizusetzen. Saure oder basische man sogenannte Gerüsttabletten. In noch feinerer Gruppen im Polymerisat können jedoch auch dazu Verteilung liegt der Wirkstoff dann vor, wenn man dienen, die verminderte Löslichkeit eines Wirkstoffes 40 ihn als Pulver mit der pulverförmigen Überzugsmasse in bestimmten Abschnitten des Verdauungstraktes vermischt und die Mischung eventuell nach vorherigem durch erhöhte Durchlässigkeit des Arzneiformüberzugs Granulieren zu Tabletten oder Dragees verarbeitet, zu kompensieren. Es muß dann jedoch stets geprüft Eine Vermischung der Überzugsmasse mit dem Wirkwerden, ob es nicht zu einer unerwünschten Wechsel- stoff ist auch im thermoplastischen Zustand der Masse wirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Polymerisat 45 durch Kneten, Spritzgießen oder beim Extrudieren kommt, z. B. wenn der Wirkstoff basische und das möglich. Die in einem ersten Ve^fahrensschritt mit der Polymerisat saure Gruppen enthält. erfindungsgemäßen Überzugsmasse überzogenen oder

Die Herstellung der erfindungsgemäß in den Über- vermengten kleinteiligen Wirkstoffpartikeln lassen sich

zugsmassen der Erfindung enthaltenen Polymerisate in einem zweiten Schritt mit Bindemitteln zu Tabletten

kann durch Polymerisation in Substanz, in Suspen- 50 oder Dragees formen. Als Bindemittel kommen sowohl

sion, in Emulsion oder in Lösung erfolgen. Die Poly- solche Stoffe in Betracht, die sich im Verdauungstrakt

merisationsbedingungen werden in an sich bekannter auflösen, wie Zucker, Gelatine, Agar oder wasser- oder

Weise so gewählt, daß das Polymerisat eine reduzierte säurelösliche synthetische Polymerisate, als auch solche,

Viskosität von η_Βρ/€ = 0,015 bis 0,05 l/g, gemessen die nur quellfähig sind und den Wirkstoff durch Diffu-

in Dimethylformamid bei 2O⁰C, hat. Die Viskosität 55 sion austreten lassen, vorzugsweise solche, die stärker

wird in bekannter Weise durch die Menge von Initi- anquellen und eine schnellere Wirkstoffdiffusion zu-

ator- oder Übertragungsregler, wie z. B. Dodezyl- lassen, als die erfindungsgemäßen, zum Einschluß des

mercaptan, auf den gewünschten Wert eingestellt. Wirkstoffes verwendeten Massen. Neben den Uber-

Bei der Durchführung des Verfahrens als Substanz- zugsmassen der Erfindung kommen als Bindemittel polymerisation ist der Zusatz von Lösungsvermittlern 60 verschiedene synthetische Polymerisate in Betracht, entbehrlich. Das Substanzpolymerisat wird zweck- die sich gegebenenfalls nach teilweiser oder vollmäßig zur Entfernung von nicht umgesetzten fluch- ständiger Herausdiffusion des Wirkstoffes durch tigen Monomeren kurze Zeit im Vakuum auf 120 bis Enzymeinwirkung oder infolge der im Verdauungs-150⁰C erhitzt, wobei es nicht zu einer Schädigung oder trakt allmählich abnehmenden Azidität auflösen, nachteiligen Veränderung der Überzugsmasse kommt. 65 Durch derartige Maßnahmen läßt sich auch, ebenso Hierzu eignet sich z.B. ein Vakuum-Schnecken- wie durch einen weiteren Überzug auf der Arzneiform, Extruder. Gleichzeitig können Zusatzstoffe, z. B. der Beginn der WirksLoffdiffusion verzögern, bis die Pigmente, eingearbeitet werden. Durch Polymerisation Arzneiform eine Zone des Verdauungstraktes erreicht

hat, wo sich die äußere Umhüllung oder das Gerüst auflöst und die Quellung der freigelegten erfindungsgemäßen Überzugsmasse beginnen kann. Schließlich kann man die Arzneiform aus Gründen der Geschmacksverbesserung oder des schöneren Aussehens mit einer äußeren farbigen und glänzenden Schicht, z. B. auf Zuckerbasis, umgeben.

Beispiel 1

Man polymerisiert ein Gemisch aus 45 Tsilen Methylmethacrylat, 25 Teilen Äthylacrylat und 30 Teilen Hydroi.yäthylacrylat, gelöst in 150 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2,25 Teilen Azo-bis-isobuttersäureäthylester in einem Reaktionsgefäß mit RückflußkübJer unter Rühren in einer CO,-Atmosphäre bei 75 ⁰C, wobei man zunächst 20% des Reaktionsgemisches vorlegt und die restlichen 80% innerhalb von 4 Stunden nachlaufen läßt.

Zum Überziehen von Tabletten wird die erhaltene Polymerisatlösung mit Aceton auf 8 % Trockengehalt verdünnt und insgesamt 325 g dieser Lösung auf 1 kg Tablettenkerne (7 mm Durchmesser, 3,5 mm Höhe, 140 mg Gewicht), enthaltend 2,36 mg Trifluoperazindihydrochlorid, in einem Dragierkessel mit einer Luftdruckspritzpistole aufgesprüht. Die überzogenen Tabletten werden in einem Zerfallstester nach USP XIV in künstlichem Magensaft bewegt und die Wirkstoffabgabe spektralphotometrisch bei 254 nm verfolgt. In Abhängigkeit von der Auftragsmenge wird folgende verzögerte Wirkstoff abgabe beobachtet:

	Vs Stunde	1 Stunde	2 Stunden	4 Stunden	8 Stunden
Tabletten unbehandelt	>90% 75% 32% 19%	>90% 54% 35%	86% 61%	>90% 84%
Tabletten mit 165 g Lacklösung pro kg Tabletten mit 245 g Lacklösung pro kg Tabletten mit 325 g Lacklösung pro kg	>90%

Beispiel 2 Di_e überzogenen Mikrodragees wurden in einem

300 g des im Beispiel 1 beschriebenen Lösungspoly- Zerfallstester in künstlichem Magensaft bewegt und merisates werden mit 700 g Aceton verdünnt und in die Wirkstoffabgabe bei 254 nm verfolgt. Es wurde in einem Dragierkessel auf 1 kg Zuckerkügelchen von 30 Abhängigkeit von der Auftragsmenge folgende verlmm Durchmesser, enthaltend 1% Chlorohenamin- zögerte Wirkstoff abgabe beobachtet: maleat, aufgesprüht.

	Va Stunde	1 Stunde	2 Stunden	4 Stunden	8 Stunden
Mikrodragees unbehandelt	>90% 65% 52% 21% 20%	78% 63% 32% 30%	90% 76% 46% 42%	>90% 87% 63% 56%
Mikrodragees mit 250 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 500 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 750 g Lacklösung pro kg ... Mikrodragees mit 1000 g Lacklösung pro kg ..	>90% 80% 70%

Beispiel 3

Ein Gemisch von 70 Teilen Methylmethacrylat und 30 Teilen 2-Hydroxypropylacrylat wird in 100 Teilen Isopropylalkohol unter Zusatz von 2 Teilen Azo-bisisobuttersäureäthylester gelöst, innerhalb von 7V2 Stunden bei 75⁰C polymerisiert und mit Aceton auf einen Trockengehalt von 8 % verdünnt.

Von dieser Lösung werden 250 g innerhalb von 2¹Z₂ Stunden auf 1 kg in einem Dragierkessel rotierende Mikrodragees von 1 mm Durchmesser mit einem Gehalt von 1% Chlorphenaminmaleat aufgesprüht und die Wirkstoffabgabe wie im Beispiel 2 untersucht. Die Wirkstoff freigäbe beträgt: 55% nach V₂ Stunde, 64% nach 1 Stunde, 73% nach 2 Stunden, 82% nach 4 Stunden und 89 % nach 8 Stunden.

Beispiel 4

auf Chlorphenaminmaleat-Mikrodragees wie im Beispiel 2 aufgetragen und die verzögerte Wirkstoffabgabe im USP-Zerfallstester in künstlichem Magensaft bei pH 2,0, in Phosphatpuffer bei pH 5,0 und in künstlichem Darmsaft bei pH 7,4 gemessen:

Ein Gemisch von 53 Teilen Methylmethacrylat, 27 Teilen Äthylacrylat und 20 Teilen Hydroxyäthyl- u'5 methacrylat wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode polymerisiert und mit Aceton auf 8% Trockengehalt verdünnt. 500 g der Lacklösung werden

55 pH 2,0 pH 5,0 pH 7,4

V₂ Stunde	1 Stunde	2 Stunden	4 Stunden
22	31	47	74
19	30	49	76
19	29	45	67

8 Stunden

>90% >90% >90%

6o

Beispiel 5

Ein Substanzpolymerisat aus 60 Teilen Methylmethacrylat, 30 Teilen Äthylacrylat, 10 Teilen Hydroxyäthylmethacrylat, hergestellt unter der Einwirkung von 2,25 Teilen Azo-bis-isobuttersäureäthylester, wird gepulvert und davon 60 g mit 120 g Codeinphosphat und 108 g Milchzucker gemischt.

Weitere 12 g Polymerisat werden in einem Gemisch

7 ~ 8

aus 50 g Aceton und 50 g Isopropylalkohol gelöst, das und die verzögerte Wirkstoffabgabe der Tabletten in obige Pulvergemisch damit angefeuchtet und durch einem USP-Zerfallstester untersucht. Die Wirkstoffein Sieb von 2 mm Maschenweite granuliert. Das ge- freigäbe beträgt: 40% nach ¹J₂ Stunde, 52% nach trocknete Granulat wurde unter Zusatz von 10 % 1 Stunde, 65 % nach 2 Stunden, 83 % nach 4 Stunden, Talkum zu Tabletten von 200 mg Gewicht verpreßt S >90% nach 8 Stunden.

Claims

den Zusatz von Lösungsvermittlern bei der Polymeri- Patentansprüche: sation notwendig. Diese Lösungsvermittler müssen anschließend wieder entfernt werden. Dazu — ebenso

1. Überzugsmasse für Axzneiformen, enthaltend zur Entfernung eines Restgehalts an Monomeren — ein in organischen Lösungsmitteln lösliches, in 5 muß das Polymerisat auf Temperaturen von 120 bis Wasser unter physiologischen Bedingungen unlös- 150° C erwärmt werden. Bei diesen Temperaturen liches, aber permeables, unvernetztes Mischpoly- treten bereits Zersetzungserscheinungen auf, die die merisat, dadurch gekennzeichnet, daß Eigenschaften der Überzüge beeinflussen können, das Mischpolymerisat zu mehr als 90 Gewichts- Schließlich neigen die quartären Ammongruppen der prozent aus einem Gemisch von io bekannten Überzüge dazu, manche Wirkstoffe, vor

a) mindestens einem Hydroxyalkylester einer *^{lsm solche} _A ^mit P°^la«? "^nd besonders mit sauren

«,^-ungesättigten Mono-oder Dicarbonsäure Gruppen adsorptiv zu binden.

_", Versuche, die Monomeren mit quartären Ammo-

W mindestens einem wasserunlösliche Homo- niumgruppen durch weniger hydrophile Monomere

" polymerisate bildenden polymerisierbaren ¹S mit Amidgruppen, wie z. B. Acryl- oder Methacryl-

Monomeren und ^{amid oder} Vinylpyrrolidon, zu ersetzen, waren nicht

erfolgreich, da die ersteren zur Vernetzung neigen und

gegebenenfalls in einem Anteil unter 10 Gewichts- das letztere manche Wirkstoffe adsorptiv bindet,
prozent aus anderen, gegebenenfalls hydrophil Aus der britischen Patentschrift 1135 966 ist es bemachenden radikalisch polymerisierbaren Mono- 20 kannt, Arzneiformen mit einer mehrere Millimeter meren aufgebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise dicken Schicht eines vernetzten Gels aus Hydroxy-3 bis 10 Gewichtsprozent, Hydroxylgruppen ent- alkylestern und Glykoldiestern der Acryl- oder Methhält. acrylsäure einzuhüllen. Die Schicht wird durch PoIy-

2. Überzugsmasse nach Anspruch 1, dadurch merisation in situ erzeugt. Derartige Arzneiformen gekennzeichnet, daß das Mischpolymerisat einen 25 werden als Implantate verwendet. Für die Herstellung unter 10 Gewichtsprozent liegenden Anteil an oraler Depot- oder Retard-Arzneimittel kommt dieses Einheiten von «,/S-ungesättigten Mono- oder Di- Verfahren schon wegen des erforderlichen technischen carbonsäuren und/oder deren Salzen enthält. Aufwands nicht in Betracht.

Es wurde nun gefunden, daß die geschilderten Nach-

30 teile vermieden werden, wenn man als hydrophile

Komponente der Überzugsmassen polymerisierbare

Hydroxyalkylester verwendet. Sie treten nicht mit den Wirkstoffen der Arzneiform in Wechselwirkung, auch

Arzneiformen mit einem Gehalt an Wirkstoffen, die wenn diese salzartige oder in saurem oder alkalischem in den Verdauungssäften löslich sind und mit Ver- 35 Milieu Salze bildende Gruppen enthalten. Der gezögerung freigesetzt werden sollen, sogenannte Depot- wünschte Permeabilitätsgrad kann durch Variation oder Retard-Arzneiformen, können den Wirkstoff in des Gehalts an Hydroxyestern in einem breiten Spieleiner Hülle oder einem Gerüst aus einem wasserunlös- raum sicher reproduzierbar eingestellt werden. Der liehen, aber quellfähigen und für den Wirkstoff durch- Permeabilitätsgrad läßt sich weiterhin durch die Dicke lässigen Kunststoff enthalten. Um den Wirkstoff mit 40 des Überzugs steuern, wobei der Umstand zustatten möglichst gleichmäßiger Geschwindigkeit aus der kommt, daß sich die neuen Überzugsmassen sehr Arzneiform herausdiffundieren zu lassen, verwendet gleichmäßig auftragen lassen.

man Überzugsmassen, deren Quellfähigkeit bzw. Gegenstand der Erfindung sind daher Überzugs-Durchlässigkeit vom pH-Wert und vom Enzyrngehalt massen für Arzneiformen, die ein in organischen Löder Verdauungsfiüssigkeiten in den verschiedenen Ab- 45 sungsmitteln lösliches, in Wasser unter physiologischen schnitten des Verdauungstraktes möglichst unabhängig Bedingungen unlösliches, aber permeables, unverist. Nach der österreichischen Patentschrift 270 071 netztes Mischpolymerisat enthalten, das zu mehr als eignen sich für diesen Zweck Mischpolymerisate aus 90 Gewichtsprozent aus einem Gemisch von
polymerisierbaren quartären Ammoniumverbindungen _{a) mindestens einem} Hydroxyalkylester einer χ,β-ηη- und hydrophoben Monomeren die fur sich allein 50 gesättigten Mono- oder Dicarbonsäure und
polymerisiert wasserunlösliche Homopolymerisate er- _{b) min}d_estens einem wasserunlösliche Homopoly-

^^e5f.ⁿ"_TT „ , . , „ , . merisate bildenden polymerisierbaren Mono-

Die Herstellung und Anwendung dieser Polymerisate meren und
ist jedoch mit Schwierigkeiten verbunden. So setzt die

Einstellung des gewünschten Permeabilitätsgrades eine 55 gegebenenfalls in einem Anteil unter 10 Gewichtssehr genaue Dosierung der quartären Ammonium- prozent aus anderen, gegebenenfalls hydrophil machenverbindung voraus. Wasserunlösliche Überzüge dieser den radikalisch polymerisierbaren Monomeren auf-Art lassen sich nur im Bereich von 5 bis 10 Gewichts- gebaut ist und 1 bis 12, vorzugsweise 3 bis 10 Geprozent an quartären Ammoniumverbindungen her- wichtsprozent Hydroxylgruppen enthält,
stellen. Höhere Gehalte machen die Polymerisate 60 Die erfmdungsgemäß in das Mischpolymerisat einwasserlöslich, während bei geringeren Anteilen repro- gebauten Hydroxyalkylester leiten sich vorzugsweise duzierbare Ergebnisse nur noch schwer zu erreichen von der Acryl- oder Methacrylsäure ab, jedoch sind. Der Spielraum der Wirkstoffdurchlässigkeit läßt kommen grundsätzlich auch die entsprechenden Ester sich daher durch die bekannten Überzugsmassen nicht der Crotonsäure, Itakonsäure, Malein- oder Fumarin der gewünschten Breite einstellen. 65 säure in Frage. Der Hydroxyalkylrest enthält in der

Weiterhin ist es schwierig, die bekannten Überzugs- Regel 2 bis 4 Kohlenstoffatome, d. h., es werden die

mittel als Festprodukt herzustellen. Die extremen 2-Iiydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxybutyl-

Löslichkeitsunterschiede der Komponenten machen oder 4-Hydroxybutylester, insbesondere diejenigen der