CN113332259B - 阿奇霉素干混悬剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿奇霉素干混悬剂。包括含药微丸和药学上可接受的辅料，所述的含药微丸包含阿奇霉素丸芯，阿奇霉素丸芯的粒径范围为160μm≤D0.9≤300μm，60μm≤D0.5≤200μm，20μm≤D0.1≤60μm。本发明通过对API粒径范围进行控制，优选出溶出度合格且口感较好的粒径范围，对阿奇霉素干混悬剂口感进行控制和改善，解决了现有技术中阿奇霉素掩味技术对设备需求较高且工艺繁琐导致工业化生产难度增加，并保证阿奇霉素干混悬剂的溶出度和口感均满足质量要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌药物制剂，尤其涉及阿奇霉素干混悬剂。
背景技术
阿奇霉素是一种大环内酯类抗菌药物，别名阿齐霉素，新一代大环内酯类抗生素，化学名称为(2R,3S,4R,5R,8R,10R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11[[3,4,6-三脱氧-3(二甲基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。CAS号83905-01-5，具有抗菌谱广，半衰期长，安全性和耐受性好等特点。在临床上广泛用于治疗多种细菌、支原体、衣原体引起的感染，对G-菌、厌氧菌及细胞内病原体等抗菌活性和经济性优于红霉素和氟罗沙星。
阿奇霉素干混悬剂具有起效快，顺应性好且尤其适用于给药困难如小孩、老人或吞咽困难的特殊用药群体，干混悬剂具备片剂、胶囊等固体剂型所不具有的明显优势。阿奇霉素本身具有强烈的苦味，如果不进行掩味处理，口服时苦味极为明显且难以接受，特别制备成干混悬剂后，导致患者顺应性变差。现有技术的阿奇霉素制剂存在稳定性差、胃肠道不良反应的缺点。
目前，常用的掩味方法如包衣、微球、微囊等手段对设备需求较高且工艺繁琐导致工业化生产难度增加，且采取复杂手段处理后成本相应升高。
发明内容
本发明主要通过对阿奇霉素粒径范围进行控制，从而采用可行性极高的方法对阿奇霉素干混悬剂口感进行控制和改善。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
阿奇霉素干混悬剂，包括含药微丸和药学上可接受的辅料，所述的含药微丸包含阿奇霉素丸芯，阿奇霉素丸芯的粒径范围为160μm≤D0.9≤300μm，60μm≤D0.5≤200μm，20μm≤D0.1≤60μm。
进一步的，所述的药学上可接受的辅料是助悬剂、助流剂、矫味剂、PH调节剂中的一种或多种混合。
进一步的，所述的助悬剂是羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种混合。
进一步的，所述的助悬剂是羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素组成。
进一步的，所述的羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素的比例是3：4：4。
进一步的，所述的含药微丸是肠溶含药包衣微丸，包含阿奇霉素和肠溶包衣。
进一步的，所述的肠溶包衣材料由羟甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸葡萄糖和二氧化钛组成。
进一步的，所述的肠溶包衣材料中羟甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸葡萄糖和二氧化钛的比例为4:10:2:1。
本发明所有单位均为质量。
本发明通过对API粒径范围进行控制，优选出溶出度合格且口感较好的粒径范围，对阿奇霉素干混悬剂口感进行控制和改善，解决了现有技术中阿奇霉素掩味技术对设备需求较高且工艺繁琐导致工业化生产难度增加，且采取复杂手段处理后成本相应升高的问题，并保证阿奇霉素干混悬剂的溶出度和口感均满足质量要求。同时采用了特定的包衣液对阿奇霉素微丸进行包衣处理，取得良好的肠溶效果。
具体实施方式
实施例1：阿奇霉素粒径对干混悬剂口感的影响
一、不同批次API的粒径分布
二、阿奇霉素干混悬剂处方
通过对阿奇霉素干混悬剂市面上各个厂家处方进行分析，并通过实验获得我们自己公司的目标处方如下：
| 原辅料名称 | 单剂量处方(mg) | 处方比例(％) | 作用 |
| 阿奇霉素 | 100.0 | 2.0 | 主药 |
| 蔗糖 | 4200.0 | 84.0 | 矫味剂 |
| 甘露醇 | 550.0 | 11.0 | 填充剂 |
| 十二水磷酸钠 | 65.0 | 1.3 | pH调节剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 15.0 | 0.3 | 助悬剂 |
| 黄原胶 | 20.0 | 0.4 | 助悬剂 |
| 羟丙基纤维素 | 20.0 | 0.4 | 助悬剂 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 0.4 | 助流剂 |
| 樱桃香精 | 10.0 | 0.2 | 香精 |
| 合计 | 5000.0 | 100.0 | NA |
工艺：1.阿奇霉素和蔗糖、甘露醇预混5min。
2.其他辅料过40目筛加入，上述混合物料中，混合15min。得阿奇霉素干混悬剂。
三、不同批次API制备阿奇霉素干混悬剂
四、结果分析
通过对API粒径范围进行考察，优选出溶出度合格且口感较好的粒径范围，保护粒度范围为160μm≤D0.9≤300μm，60μm≤D0.5≤200μm，20μm≤D0.1≤60μm，此范围能保证阿奇霉素干混悬剂的溶出度和口感均满足质量要求。
实施例2：阿奇霉素干混悬剂的制备
本实施例选用实施例1中批次4的阿奇霉素原料用来制备阿奇霉素干混悬剂。阿奇霉素原料过50目筛备用。
含药微丸处方：
| 原辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 阿奇霉素 | 200.0 | 主药 |
| 羟丙甲纤维素 | 20.0 | 隔离包衣 |
| 水 | 适量 | 溶剂 |
肠溶包衣处方：
干混悬其他辅料：
| 辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 十二水磷酸钠 | 65.0 | PH调节剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 15.0 | 助悬剂 |
| 黄原胶 | 20.0 | 助悬剂 |
| 羟丙基纤维素 | 20.0 | 助悬剂 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 助流剂 |
| 樱桃香精 | 10.0 | 香精 |
| 蔗糖 | 4000 | 矫味剂 |
制备工艺：阿奇霉素颗粒置于包衣造粒机内，以4％的羟丙甲纤维素水溶液包隔离衣，主机参数：转速180rpm；喷液6rpm；风量小；雾化压力：0.1mPa；将肠溶衣材料混合均匀，加适量水调成包衣液；将含药微丸置于包衣造粒机内包肠溶衣，主机参数控制：转速200rpm；喷液6rpm；风量小；雾化压力：0.1mPa；直至肠溶包衣液用尽获得阿奇霉素肠溶包衣颗粒；然后将干混悬剂其他辅料过30目筛，与制备得到的肠溶包衣颗粒混合均匀即得。
实验例3：制剂稳定性实验
对比实施例1
阿奇霉素丸芯处方：
肠溶衣处方：
| 羟甲基纤维素 | 40g |
| 醋酸纤维素苯三酸酯 | 100g |
| 乙基纤维素 | 20g |
| 滑石粉 | 10g |
| 水 | 适量 |
干混悬其他辅料：
| 辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 十二水磷酸钠 | 65.0 | PH调节剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 15.0 | 助悬剂 |
| 黄原胶 | 20.0 | 助悬剂 |
| 羟丙基纤维素 | 20.0 | 助悬剂 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 助流剂 |
| 樱桃香精 | 10.0 | 香精 |
| 蔗糖 | 4000 | 矫味剂 |
制备方法同实施例1。
对比实施例2
阿奇霉素丸芯处方：
| 原辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 阿奇霉素 | 200.0 | 主药 |
| 羟丙甲纤维素 | 20.0 | 隔离包衣 |
| 水 | 适量 | 溶剂 |
肠溶衣处方：
干混悬其他辅料：
| 辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 十二水磷酸钠 | 65.0 | PH调节剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 15.0 | 助悬剂 |
| 黄原胶 | 20.0 | 助悬剂 |
| 羟丙基纤维素 | 20.0 | 助悬剂 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 助流剂 |
| 樱桃香精 | 10.0 | 香精 |
| 蔗糖 | 4000 | 矫味剂 |
制备方法同实施例1。
对比实施例3
阿奇霉素丸芯处方：
| 原辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 阿奇霉素 | 200.0 | 主药 |
| 羟丙甲纤维素 | 20.0 | 隔离包衣 |
| 水 | 适量 | 溶剂 |
肠溶衣处方：
干混悬其他辅料：
| 辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 十二水磷酸钠 | 65.0 | PH调节剂 |
| 羧甲基纤维素钠 | 15.0 | 助悬剂 |
| 黄原胶 | 20.0 | 助悬剂 |
| 羟丙基纤维素 | 20.0 | 助悬剂 |
| 微粉硅胶 | 20.0 | 助流剂 |
| 樱桃香精 | 10.0 | 香精 |
| 蔗糖 | 4000 | 矫味剂 |
制备方法同实施例1。
对比实施例4
阿奇霉素丸芯处方：
| 原辅料名称 | 剂量处方(g) | 作用 |
| 阿奇霉素 | 200.0 | 主药 |
| 羟丙甲纤维素 | 20.0 | 隔离包衣 |
| 水 | 适量 | 溶剂 |
肠溶衣处方：
| 羟甲基纤维素 | 40g |
| 邻苯二甲酸甲基纤维素 | 100g |
| 二氧化钛 | 10g |
| 水 | 适量 |
干混悬其他辅料：
制备方法同实施例1
对比实施例1-4对实施例1中使用的辅料或用量进行了调整，具体变化情况如下：
表1.对比实施例变化情况
| 组别 | 变化情况 |
| 实施例1 | |
| 对比实施例1 | 肠溶衣处方辅料成分变化，用量不变 |
| 对比实施例2 | 肠溶衣处方辅料成分变化，用量变化 |
| 对比实施例3 | 肠溶衣处方辅料成分不变，用量变化 |
| 对比实施例4 | 肠溶衣处方辅料成分减少，用量不变 |
对实施例1以及对比实施例1-4的阿奇霉素肠溶干混悬剂外观、溶出度、含量进行了影响因素考察。
(1)高温试验：取实施例1及对比实施例1-4样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
(2)高湿试验：取实施例1及对比实施例1-4样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90％±5％的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
(3)强光照射试验，取实施例1及对比实施例1-4样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.
表2.各实施例高温高湿及强光下稳定性
由表2的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量，制备得到的阿奇霉素肠溶干混悬剂的稳定性相对于实施例1均显著降低，在辅料成分和重量比例均未变化的情况下，各成分用量发生改变，制备得到的阿奇霉素肠溶干混悬剂的稳定性相对于实施例1显著降低。以上实验数据说明，本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的阿奇霉素肠溶干混悬剂具有预料不到的稳定性和肠溶优异效果。
Claims (2)
1.阿奇霉素干混悬剂，包括含药微丸和药学上可接受的辅料，所述的含药微丸包含阿奇霉素丸芯和肠溶包衣；所述阿奇霉素丸芯的粒径范围为160μm≤D0.9≤300μm，60μm≤D0.5≤200μm， 20μm≤D0.1≤60μm；所述的肠溶包衣的包衣材料由重量比例4:10:2:1的羟甲基纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸葡萄糖和二氧化钛组成；所述的药学上可接受的辅料包括羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素组成的助悬剂。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素干混悬剂，其特征在于所述助悬剂中羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基纤维素的重量比例为3：4：4。
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