CN1813683B - 一种阿奇霉素的干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药用阿奇霉素的干混悬剂及其制备方法。一种阿奇霉素干混悬剂，按重量百分比计该阿奇霉素干混悬剂包括阿奇霉素0.1～20％，润滑助流剂1～10％，pH值调节剂0.1～10％，高分子粘合剂10～40％、甜味剂50～85％和芳香矫味剂0.5～15％。本发明不仅适合成年人而且特别适合儿童、老年人和吞咽困难病人应用，并且稳定性更好，吸收好、起效快、生物利用度高的口服阿奇霉素干混悬剂，且这一剂型不像胶囊的吸收受进食影响，极大的提高了病人用药顺应性。本发明还提供了一种使产品外形圆整，无粘连，原辅料损失小，有利于改善操作环境和降低生产成本的阿奇霉素的干混悬剂及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药用阿奇霉素的干混悬剂及其制备方法。
背景技术
阿奇霉素是临床上最常用的抗感染药，对多种敏感菌株引起的感染，治疗效果很好。红霉素(Erythromycin，Ery)在临床应用已数十年。但因其对酸不稳定，血浓度低、剂量大，对肝脏有毒性等特点，所以有关科学家通过改造其化学结构，开发一系列新的大环内醋类衍生物。阿奇霉素(azithromycin，Azi)具有对酸稳定、半衰期长，而且感染部位组织及细胞内药物浓度高、疗效显著，安全性和耐受性好等优点。
阿奇霉素通过抑制核糖体50s亚基蛋白质表面而达到抗菌作用。它对多种需氧和厌氧革兰氏阳性菌有抗菌活性，能抑制许多重要的需氧和厌氧的革兰氏阴性菌。对泌尿生殖系统分离的常见致病菌，如沙眼衣原体及溶解尿素的尿素菌，阿奇霉素均有活性，并且对非典型呼吸道致病菌、肺炎衣原体、肺炎支原体也有抑菌活性。临床分离的空肠弯曲菌对阿奇霉素的敏感性高于红霉素、克拉红霉素。临床分离的幽门螺杆菌对阿奇霉素十分敏感。对于产β内酰胺酶的一些菌株，如产酶金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌等，阿奇霉素均能有效地加以抑制。
由于阿奇霉素在体内组织细胞内浓度可达到3mg/kg以上，远远超过许多致病原的最低抑菌浓度，从而具有杀菌作用。阿奇霉素对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体、肺炎链球菌和沙眼衣原体等呈杀菌作用。
空腹口服阿奇霉素500mg的生物利用度为37％。500mg单剂口服后2.5小时达峰血浓度为0.4～0.45mg/L，多次给药后高峰血药浓度略有上升。0～72小时内的曲线下面积(AUC)为3.39mg/(L.h)。阿奇霉素的血浆蛋白结合率低，血药浓度0.2mg/L时为50％，0.5mg/L时为12％。
阿奇霉素的组织渗透性好，组织浓度为同期血药浓度的10～100倍。单剂500mg口服后12小时至3天，扁桃体、肺、前列腺、女性生殖系组织中的浓度达1～9mg/L，超过呼吸道、泌尿生殖道常见病原菌的最低抑菌浓度。药物在组织中维持时间久，在前列腺、扁桃体中药物t1/2达2.3天至3.2天。
目前常用的口服阿奇霉素剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂等。片剂和胶囊剂不适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，且对儿童来讲，服用时分剂量不够准确；颗粒剂和干混悬剂虽适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，但由于大环内酯类抗生物多味道极苦，虽在制剂时加以矫味，但仍不能有效地掩盖药物的苦味，因而病人的用药依从性差。因而如何能够有效地克服和掩盖苦味、并提高药物的溶出度，是制备口服阿奇霉素干混悬剂的关键问题。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有阿奇霉素的片剂和胶囊剂不适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，颗粒剂和干混悬剂难以有效掩盖药物苦味、药物的溶出度差等问题，制备了不仅适合成年人而且特别适合儿童、老年人和吞咽困难病人应用，并且稳定性更好，吸收好、起效快、生物利用度高的口服阿奇霉素干混悬剂，且这一剂型不像胶囊的吸收受进食影响，极大的提高了病人用药顺应性。
本发明的另外一个目的在于提供一种使产品外形圆整，无粘连，原辅料损失小，有利于改善操作环境和降低生产成本的阿奇霉素的干混悬剂及其制备方法。
为了到达上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种阿奇霉素干混悬剂，按重量百分比计该阿奇霉素干混悬剂包括阿奇霉素0.1～20％，润滑助流剂1～10％，PH值调节剂0.1～10％，高分子粘合剂10～40％、甜味剂50～85％和芳香矫味剂0.5～15％。
作为优选，按重量百分比计该阿奇霉素干混悬剂包括阿奇霉素1～15％，润滑助流剂2～5％，PH值调节剂0.2～5％，高分子粘合剂10～40％、甜味剂50～85％和芳香矫味剂1～10％。
作为优选，PH值调节剂选自磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种，总用量为处方量的0.1～10％、最好为0.2～5％。
作为优选，润滑助流剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或二种，润滑助流剂还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1～10％、最好为2～5％，以保证药物粉末流动性好，制造容易并分装准确。
作为优选，高分子粘合剂选自高分子粘合剂选自Eudragit E100、II号丙烯酸树脂、III号丙烯酸树脂、IV号丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种。Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)、II号丙烯酸树脂(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯50∶50比例共聚物)、III号丙烯酸树脂(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以35∶65比例共聚物)、IV号丙烯酸树脂(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯与甲基丙烯酸酯类的共聚物)、羧甲基纤维素钠、黄原胶，既可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～40％、最好20～30％以促进药物溶出，并有助于克服药物的苦味。作为最优选，高分子粘合剂选自EudragitE100。
作为优选，甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜中的一种或多种。甜味剂还兼有稀释剂的作用，可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的50～85％、最好60～75％，以有效地矫正药物的苦味。
作为优选，芳香矫味剂为天然和人工合成香料，选自香蕉、薄荷、苹果、桔子、巧克力、香草、葡萄、樱桃、奶油香精中的一种或多种。芳香矫味剂可单独亦可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0.5～15％、最好1～10％，以使制得的干混悬剂香甜可口，病人乐于接受。
如上所述的阿奇霉素干混悬剂的制备方法，使用流化床制粒方法，包括以下的步骤：
(i)、通过将10～40％重量百分比的高分子粘合剂溶解在乙醇溶液中，制备成醇溶液的制粒液体；
(ii)、将0.1～20％重量百分比的阿奇霉素置于流化床制粒机中，加入润滑助流剂1～10％，以及部分赋形剂及/或佐剂进行预混步骤；
(iii)、使用制粒液体喷雾于置于制粒机中的成分上，而进行流化床制粒；
(iv)、在制粒干燥完成后，筛选所得颗粒，；
(v)、掺合颗粒与剩下的赋形剂及/或佐剂以制备最终组合物，其中所示的所有百分比量是相对制备的最终药物。
作为优选，在步骤(iii)喷雾速率为10～50ml/min，喷嘴入口空气温度为30～50℃，压力为0.1～0.5兆帕斯卡。
作为优选，在步骤(iv)的干燥步骤中，入口温度为40～60℃，干燥时间为60～120分钟。
作为优选，在筛选步骤中，选用30～70目筛。作为再优选，筛选步骤中，选用40～60目筛。
本发明采用了Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)作为主要辅料，解决了掩盖苦味、提高药物溶出度的技术问题。Eudragit E100是德国roehm公司生产的甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(25∶50∶25)的共聚物。EudragitE100水分散体是一种粒度0.01～0.1微米的聚合物乳胶粒在水中的分散体，聚合物含量为30％(w/w)，粘度低，易于喷雾包衣操作。成膜过程中，乳胶粒形成堆积层，随水份蒸发，表面张力增大，使胶粒紧密聚集，在最低成膜温度以上环境中形成薄膜。这种膜的抗水渗透性优于用有机溶剂包衣液形成的膜。有机溶剂包衣液中溶剂的蒸发由于溶剂化热，需要消耗比水分散体中水蒸发更多的能量，加之后者固体含量高，所以水分散体包衣的能耗较低，有利于节约生产成本。用水分散体包衣液代替有机溶剂包衣液，有利于安全生产和环境保护。Eudragit E100在近中性(pH5～7)环境中不溶解，在pH5以下介质中很快溶解。由于其叔胺基有强亲水性，它在pH5以上的介质中有较大的溶胀性，所以即使在pH较高的胃液中仍能崩解。Eudragit E100能容纳2～3倍其它辅料，遮色能力、掩味能力都非常强；贮存过程中性质稳定；不被人体吸收，无刺激性和毒性。
对于疏水性的阿奇霉素，其混悬液中微粒分散度大，故体系处于不稳定状态。而增加介质黏度的可降低微粒的沉降速度，提高混悬液的稳定性。EudragitE100、II号丙烯酸树脂、III号丙烯酸树脂、IV号丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶或者它们的混合物等高分子材料粘合剂可增强阿奇霉素干混悬剂的稳定性，其沉降体积比大于0.9、再分散性较好。高分子粘合剂在增加介质黏度的同时也减少了固体颗粒与分散介质间的密度差，并使阿奇霉素的亲水性增加，体系的稳定性也增强。
本发明阿奇霉素干混悬剂使用流化床设备，即一定温度的空气由底部经筛网进入流化室，使药物、辅料在流化室内悬浮混合，然后喷入雾化粘合剂，粉末开始聚结成均一的球粒，当颗粒大小达到规定要求时，停止喷雾，形成的颗粒直接在流化室内干燥。因颗粒处于流化状态，可有效地防止粘连现象。
该法的优点是在一个密闭系统内完成混合、制粒、干燥等工序；制得的微丸大小均匀，粒度分布较窄，外形圆整，无粘连；流化床设有粉末回收装置，原辅料不受损失，有利于操作环境的改善和生产成本的降低。
本发明旨在克服已上市阿奇霉素的片剂和胶囊剂不适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用，颗粒剂和干混悬剂又难以有效掩盖药物苦味等问题，制备了不仅适合成年人而且特别适合儿童、老年人和吞咽困难病人应用的口服阿奇霉素干混悬剂，提高了病人用药顺应性。最终产品的特点是：
(1)稳定性更好。由于干混悬剂无论在制造还是在贮存过程中，始终都处于比较干燥的状态，且包装严密，避免与空气和湿气接触，因而较片剂和颗粒剂更稳定。
(2)干混悬剂虽为固体制剂，但其在服用时加水冲服亦即组成了溶液剂，因而较片剂和胶囊剂吸收好、起效快、生物利用度高。
(3)适用人群更广。干混悬剂加水冲服时，口感好，病人乐意接受，不仅适合于成年人而且特别适合儿童、老年人和吞咽困难的病人服用。
(4)生产、运输、贮藏、携带和使用更方便。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不为实施例所限制。
实施例1：
本发明阿奇霉素干混悬剂的制备：
成分 量(克) 比例(％)
阿奇霉素 100 5
Eudragit E100
(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶ 400 20
甲基丙烯酸甲酯(25∶50∶25)共聚物)
羧甲基纤维素钠 25 1.25
黄原胶 25 1.25
磷酸钠 11 0.55
二氧化硅 30 1.5
蔗糖 700 35
甘露醇 689 34.45
草莓味香精 20 1
乙醇 4000毫升
制成1000袋
制备方法：
(1)配制10％Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)溶液；
(2)阿奇霉素、蔗糖、甘露醇、磷酸钠过80目筛置流化床顶喷中混合，进风温度为40℃，压力为0.25兆帕斯卡；
(3)喷洒Eudragit E100(甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯25∶50∶25共聚物)溶液；
(4)顶喷干燥，入口温度为50℃，干燥时间为70分钟；
(5)制粒：称取剩余蔗糖和甘露醇混合均匀醇溶液制粒，烘干整粒，筛选所得颗粒，选用30目筛；
(6)混合：将包衣原料和蔗糖与甘露醇颗粒按等量递增法手工混合，然后再同法和剩余的原辅料混合均匀并干燥。
实施例2：
本发明阿奇霉素干混悬剂的制备：
成分 量(克) 比例(％)
阿奇霉素 100 5
IV丙烯酸树脂
400 20
(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯(50∶50)共聚物
羧甲基纤维素钠) 25 1.25
黄原胶 25 1.25
磷酸钠 11 0.55
二氧化硅 30 1.5
蔗糖 700 35
甘露醇 689 34.45
橙味香精 20 1
乙醇 4000毫升
制成1000袋
制备方法：
(1)配制10％的IV号丙烯酸树脂溶液；
(2)阿奇霉素、蔗糖、甘露醇、磷酸钠过80目筛置流化床顶喷中混合，入口空气温度为40℃，压力为0.5兆帕斯卡；
(3)喷洒IV号丙烯酸树脂溶液；
(4)顶喷干燥，进风温度为50℃，干燥时间为100分钟；
(5)制粒：称取剩余蔗糖和甘露醇混合均匀醇溶液制粒，烘干整粒，筛选所得颗粒，选用50目筛；；
(6)混合：将包衣原料和蔗糖与甘露醇颗粒按等量递增法混合，然后再同法和剩余的原辅料混合均匀并干燥。
实施例3：
本发明阿奇霉素干混悬剂在各时间点的溶出度
Claims (6)
1.一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于按重量百分比计该阿奇霉素干混悬剂包括阿奇霉素0.1～20％，润滑助流剂1～10％，PH值调节剂0.1～10％，高分子粘合剂10～40％、甜味剂50～85％和芳香矫味剂0.5～15％，所述的高分子粘合剂为Eudragit E100，所述的Eudragit E100为甲基丙烯酸丁酯∶甲基丙烯酸二甲氨基乙酯∶甲基丙烯酸甲酯为25∶50∶25的共聚物。
2.如权利要求1所述的一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于按重量百分比计该阿奇霉素干混悬剂包括阿奇霉素1～15％，润滑助流剂2～5％，PH值调节剂0.2～5％，高分子粘合剂10～40％、甜味剂50～85％和芳香矫味剂1～10％。
3.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于PH值调节剂选自磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种。
4.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于润滑助流剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或二种。
5.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜中的一种或多种。
6.如权利要求1或2所述的一种阿奇霉素干混悬剂，其特征在于芳香矫味剂为天然和人工合成香料，选自香蕉、薄荷、苹果、桔子、巧克力、香草、葡萄、樱桃、奶油香精中的一种或多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN PULIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: FAN MINHUA Effective date: 20120809 Owner name: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL CO., LTD. HANGZHOU SA Effective date: 20120809 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 310009 HANGZHOU, ZHEJIANG PROVINCE TO: 571127 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120809 Address after: 571127 Guilin economic and Technological Development Zone, Meilan District, Hainan, Haikou Patentee after: Hainan Poly Pharm Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: HANGZHOU SHARPLY PHARM R&D INSTIT. Co.,Ltd. Address before: 310009, Lane 10, Shangcheng District, Zhejiang, Hangzhou Patentee before: Fan Minhua |
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Owner name: HAINAN PLOY PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HAINAN PULIN PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 571127 Guilin economic and Technological Development Zone, Meilan District, Hainan, Haikou Patentee after: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: HANGZHOU SHARPLY PHARM R&D INSTIT. Co.,Ltd. Address before: 571127 Guilin economic and Technological Development Zone, Meilan District, Hainan, Haikou Patentee before: Hainan Poly Pharm Co.,Ltd. Patentee before: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: HANGZHOU SHARPLY PHARM R&D INSTIT. Co.,Ltd. |
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Addressee: Zhu Xulei Document name: Deemed not to have given notice |
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| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230117 Address after: 571127 Guilin Ocean Economic Development Zone, Meilan District, Haikou City, Hainan Province Patentee after: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd. Patentee after: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 571127 Guilin Ocean Economic and Technological Development Zone, Meilan District, Haikou City, Hainan Province Patentee before: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd. Patentee before: ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: HANGZHOU SHARPLY PHARM R&D INSTIT. Co.,Ltd. |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Zhu Xulei Document name: Notification of Conformity |