TW201601719A - 阿利沙坦酯固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物 - Google Patents

阿利沙坦酯固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201601719A
TW201601719A TW104120893A TW104120893A TW201601719A TW 201601719 A TW201601719 A TW 201601719A TW 104120893 A TW104120893 A TW 104120893A TW 104120893 A TW104120893 A TW 104120893A TW 201601719 A TW201601719 A TW 201601719A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
solid dispersion
alisartan
pharmaceutical composition
albacetate
preparation
Prior art date
Application number
TW104120893A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI592154B (zh
Inventor
guan-hao Ye
Shui Bu
Original Assignee
Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd filed Critical Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd
Publication of TW201601719A publication Critical patent/TW201601719A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI592154B publication Critical patent/TWI592154B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本發明提供了一種高負載的阿利沙坦酯固體分散體，在保證製劑穩定性及溶出度的前提下，通過加入表面活性劑，有效提高了有效成分在固體分散體中的含量，該固體分散體的藥物負載量高於現有技術。含有該固體分散體的藥物組合物具有溶出性能好，穩定性好等特點，符合臨床用藥的要求，並提高了患者用藥依從性。

Description

阿利沙坦酯固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物
本發明屬於藥物製劑領域，特別的，本發明涉及一種阿利沙坦酯固體分散體及含有該固體分散體的藥物組合物。
阿利沙坦酯（CAS：947331-05-7），化學名：2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，商品名：信立坦，是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。中國專利CN200680000397.8 公開了阿利沙坦酯化合物的結構式，阿利沙坦酯毒性小，降壓效果優於同類型產品（如氯沙坦），其通過在體內代謝生成活性代謝產物（EXP3174），從而發揮其降壓作用。阿利沙坦酯屬於EXP3174的酯類衍生物，其在水中的溶解度較小，採用常規製劑方法所得製劑難以滿足臨床用藥需求。
為了克服阿利沙坦酯溶解度小的缺陷，中國專利CN200880001668.0提供了一種阿利沙坦酯的藥用組合物，通過加入特定載體並且使用固體分散技術有效增大了有效成分的溶出度，實施例D1-D6結果顯示，45分鐘時的溶出度均在90%以上，符合臨床給藥要求。但是，現有技術中的製劑方案存在不足，表現在所述固體分散體載藥量不高，使得有效成分在藥物組合物中含量較低，進而單位製劑質量偏大，使得患者的用藥依從性差，也未實現臨床給藥質量與降壓效果的最優化。
因此，提高固體分散體載藥量，進而降低單位製劑質量是首先需要解決的技術問題。但是降低單位製劑質量存在技術難度，本領域公知，固體分散體是通過將有效成分以微晶、無定形或分子的形態高度分散在載體材料中，從而提高藥物的溶出度。但是受到處方或儲存條件等因素的影響，固體分散體中的有效成分在儲存過程中不可避免的會出現或快或慢的聚集、析晶現象，即固體分散體的“老化現象”，表現為製備初始溶出性能合格的製劑，在儲存一段時間後溶出性能明顯下降，當固體分散體載體用量減少時，老化現象尤為明顯。可以看出，固體分散體老化的快慢及程度是評價固體分散體質量的重要因素，也是提高載藥量過程中需要重點考量的因素。
因此，在保證製劑溶出度，並避免“老化現象”發生的前提下，提高有效成分在固體分散體和製劑中的含量，進而降低單位製劑質量，提高患者用藥依從性是現有技術未解決的技術問題。本發明從現有技術的不足出發，通過大量實驗發現了一種新的阿利沙坦酯固體分散體，所述固體分散體具有穩定性高、溶出性能好的特點。所述固體分散體通過加入表面活性劑有效降低了載體的用量，提高了固體分散體的藥物負載量，進而也提高了有效成分在製劑中的含量，降低了單位製劑的質量。
本發明的目的在於克服現有技術的不足，在保證製劑穩定性及溶出度的前提下，通過加入表面活性劑，有效提高了有效成分在固體分散體中的含量，進而發現了一種高負載的阿利沙坦酯固體分散體，該固體分散體的藥物負載量高於現有技術，並且含有該固體分散體的藥物組合物具有溶出性能好，穩定性好等特點，符合臨床用藥的要求，並實現了臨床給藥質量與降壓效果的優化，提高了患者用藥依從性。
所述固體分散體的上述有益效果通過如下技術手段實現：
一種阿利沙坦酯固體分散體，由阿利沙坦酯和藥學上可接受的載體材料組成，所述載體材料包含增溶載體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體還含有表面活性劑，且阿利沙坦酯與表面活性劑的質量比為1：0.01~0.10。
本領域公知，固體分散體是通過製劑手段將有效成分以微晶、無定形或分子的形態高度分散在載體材料中，從而達到提高藥物溶出度的目的。但是，當僅使用製劑手段無法使得製劑溶解度滿足臨床用藥要求時，則需要進一步加入具有增溶效果的藥用輔料以提高藥物溶出度，表面活性劑即是常用的增溶藥用輔料之一。
本領域公知，表面活性劑指代一類具有強表面活性，能顯著降低液體表面張力的物質。根據極性基團的解離性質分類，製劑領域常用的表面活性劑包括：陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑等。對於本方案，在製劑過程中，發明人發現：適量表面活性劑的加入可以提高製劑的溶出性能，降低增溶輔料的使用量。更令人驚奇的是，發明人通過實驗發現，對於阿利沙坦酯化合物，適量表面活性劑還具有提高固體分散體穩定性的作用。具體的，表面活性劑的使用可以穩定固體分散體，減慢固體分散體的老化速度。對於本案，為達到預期的技術效果，所述表面活性劑選自陰離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉；兩性離子表面活性劑如卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂）；非離子表面活性劑如多元醇型（蔗糖硬脂酸酯）、脂肪酸山梨坦（司盤20、40、60、80）、聚山梨酯（吐溫20、40、60、80）、聚氧乙烯脂肪醇醚類（聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油）中的一種或兩種以上的混合物，優選十二烷基硫酸鈉、卵磷脂（大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂）、蔗糖硬脂酸酯、司盤20、吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯40氫化蓖麻油等中的一種或兩種以上的混合物。
對於阿利沙坦酯產品，表面活性劑的用量與固體分散體的藥物負載量及穩定性存在一定關聯。載藥量，即藥物負載量，指固體分散體中單位質量載體負載有效成分的量，固體分散體載藥量越高，則在技術上實現的難度越大。具體的，對於本發明，在一定量的範圍內，表面活性劑的加入可以明顯提高溶出度、減少載體用量、避免老化現象，進而實現提高固體分散體的藥物負載量，降低單位製劑質量的效果；但是隨著表面活性劑的增加，其對於溶出度的提高及藥物負載量的提高所起作用逐漸減弱，達到一定程度後反而會降低藥物負載量。發明人通過大量實驗篩選發現，對於阿利沙坦酯產品，當阿利沙坦酯與表面活性劑的質量比為1：0.01~0.10，優選1：0.02~0.06時，固體分散體穩定性及溶出度較好，且固體分散體的藥物負載量可以得到明顯提高。
本發明所述的藥學上可接受的載體材料含有增溶載體。一般的，固體分散體中載體材料用量的增大有助於有效成分均勻、穩定的分散，從而達到提高藥物溶出度的目的，對應固體分散體的製備難度也隨之降低。本發明所述固體分散體中，載體的用量可以是本領域普通技術人員公知的可實現固體分散體負載效果的用量。但是，隨著表面活性劑的加入，可以在保證固體分散體穩定的基礎上，明顯減少固體分散體中載體的用量，進而提高固體分散體的藥物負載量。
本發明所述增溶載體即可起到分散作用的載體，其指代一系列具有增溶作用的藥用輔料，具體的，所述增溶載體選自聚維酮、共聚維酮等乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物；聚乙烯醇；聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）；甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素等纖維素醚類；Eugragit L 100和S100、II、III號丙烯酸樹脂等聚丙烯酸系聚合物；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP HP-55)，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）等中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物，優選聚維酮、共聚維酮、聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP HP-55)中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。儘管提高增溶載體用量有利於固體分散體的製備，但是也對應降低了固體分散體的載藥量。在加入表面活性劑的前提下，阿利沙坦酯固體分散體中增溶載體的使用量可以明顯減少，但是過低的增溶載體用量無法實現分散效果，進而無法形成固體分散體。更具體的，發明人經過大量實驗發現，在加入表面活性劑的基礎上，當所述阿利沙坦酯與增溶載體的質量比為1：0.15~0.5，優選1：0.20~0.30時，有利於實現固體分散體載藥量和固體分散體產品質量的優化。
其中，所述聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其規格以平均分子量分類有PVP k12、PVP k15，PVP k17、PVP k25、PVP k30、PVP k29/32、PVP k60、PVP k120等，優選PVP k29/32。所述羥丙基纖維素，其規格以平均分子量分類有HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M、HPC-H等，優選HPC-SL。所述羥丙基甲基纖維素，其規格以黏度分類有E3、E5、E6、E15、E50Lv等，優選HPMC E6。
更進一步的，視處方及製備方法的需要，所述阿利沙坦酯固體分散體的載體材料可以進一步包含賦形劑，所述賦形劑的作用在於承載並輔助分散有效成分，但是過少的賦形劑無法起到承載和輔助分散的作用，而過多的賦形劑則同樣會使得製劑質量偏大，同時，也會使得製劑工藝複雜化。具體的，所述賦形劑可為崩解劑、填充劑、黏合劑等除增溶載體和表面活性劑外的藥用輔料的任意一種或一種以上以任意比例混合的混合物，更具體的，所述賦形劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物，優選交聯聚維酮，所述交聯聚維酮為合成交聯N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，規格有PVPP XL、PVPP XL-10等。所述阿利沙坦酯與賦形劑的質量比為1：0.10~1.00，優選1：0.30~0.80。
所述表面活性劑、增溶載體及賦形劑可以視需要在上述的對應種類中選擇，例如，本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
本發明所述固體分散體的一個優選技術方案，其組成如下：
所述阿利沙坦酯固體分散體可以視具體的處方情況採用本領域常規的製備方法製備得到，如溶劑法、溶劑沉積法、噴霧乾燥法、流化床法、冷凍乾燥法等，優選流化床法。
本發明說明書的一個優選技術方案中，阿利沙坦酯固體分散體的製備方法包含以下步驟：
1、將阿利沙坦酯和增溶載體溶解於適量的有機溶劑中，再加入表面活性劑混合均勻，配成藥物溶液；
2、將賦形劑置於流化床中，以頂噴方式加入藥物溶液，進行流化床噴霧製粒得到所述阿利沙坦酯固體分散體。
本發明的另一目的在於提供一種阿利沙坦酯藥物組合物，所述藥物組合物由本發明所述的阿利沙坦酯固體分散體與藥用輔料組成。視製劑的需要，所述藥用輔料可以包含崩解劑、黏合劑、填充劑、潤滑劑等中的一種或兩種以上的混合物。
所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、乾澱粉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉等中的一種或多種的混合物；所用崩解劑的量以本領域公知的能實現崩解效果的量為準，對於阿利沙坦酯藥物組合物，過多崩解劑的使用不利於實現單位劑型質量的控制，而過少崩解劑的使用則使得組合物崩解實現過長，對應藥物組合物的溶出無法達到臨床用藥的要求。優選的，所述藥物組合物中固體分散體與崩解劑的質量比為1：0.02~0.20。
所述黏合劑可以視製劑處方的需要選擇添加或不添加，具體的，所述黏合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、澱粉漿、明膠等中的一種或多種的混合物。當加入黏合劑時，所用黏合劑的量以本領域公知的能實現黏合效果的量為準，優選的，所述藥物組合物中固體分散體與黏合劑的質量比為1：0.01~0.05。
所述填充劑可以視製劑處方的需要選擇添加或不添加，具體的，所述填充劑選自乳糖、甘露醇、糊精、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或多種的混合物，所用填充劑的量以本領域公知的能實現填充效果的量為準，優選的，所述藥物組合物中固體分散體與填充劑的質量比為1：0.02~0.20。
所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇等中的一種或多種的混合物，所用潤滑劑的量以本領域公知的能實現潤滑效果的量為準。
所述阿利沙坦酯藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等常規口服製劑，優選片劑和膠囊劑。
所述藥物組合物採用本領域常用的製劑手段製備，具體的，對於片劑，可以採用乾法製粒、濕法製粒的方法製備，也可以採用直壓的方法製備；對於膠囊劑，可以採用乾法製粒、濕法製粒或採用粉末直接填裝的方法。
本發明所述阿利沙坦酯藥物組合物一個具體的方案，其處方及製備方法如下：
將製得固體分散體與輔料混合均勻，直接壓製成片。如有需要，可以進一步包衣得到包衣片劑。
本發明所述阿利沙坦酯藥物組合物可用於高血壓及其併發症的治療，優選的，所述阿利沙坦酯藥物組合物可用於輕、中度原發性高血壓的治療。所述高血壓併發症指代由高血壓引起的病症，包括：心臟併發症，如左心室肥厚、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等；腦卒中，如出血性腦卒中、缺血性腦卒中、高血壓腦病等；高血壓性腎損害，如進展緩慢的小動脈性腎硬化症、惡性小動脈性腎硬化症、慢性腎功能衰竭等；眼科疾病，如視網膜動脈硬化、眼底改變等。
本發明與現有技術相比具有如下突出的優點及有益效果：
1、提供了一種高載藥量阿利沙坦酯固體分散體，通過加入表面活性劑使得所述固體分散體較現有技術在藥物負載量、溶出性能、穩定性等方面具有明顯優勢；
2、提供了一種阿利沙坦酯藥物組合物，該藥物組合物含有本發明所述的阿利沙坦酯固體分散體，具有溶出性能好、穩定性高的特點，實現了臨床給藥量與降壓效果的進一步優化。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
實施例1：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入十二烷基硫酸鈉和蛋黃卵磷脂的水溶液，混合均勻，備用。將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD(X-ray diffraction Spectrum)實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例2：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入十二烷基硫酸鈉水溶液，混合均勻，備用。將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例3：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入蛋黃卵磷脂，溶解並混合均勻，備用。將微晶纖維素和交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例4：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和PEG6000溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入大豆卵磷脂，溶解並混合均勻，備用。將微晶纖維素和羧甲基澱粉鈉 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例5：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和共聚維酮S630溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入吐溫20，攪拌混合均勻，備用。將微晶纖維素加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例6：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和羥丙基纖維素 SL溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入蔗糖硬脂酸酯，溶解並混合均勻，備用。將微晶纖維素加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例7：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和HPMCP HP-55溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入聚氧乙烯40氫化蓖麻油，攪拌混合均勻，備用。將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例8：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入司盤20，攪拌混合均勻，備用。將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例9：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入十八烷基硫酸鈉水溶液，混合均勻，備用。將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例10：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入十六烷基硫酸鈉，溶解並混合均勻，備用。將微晶纖維素和交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
對比實施例1：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，將交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
對比實施例2：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，將微晶纖維素和交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
對比實施例3：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和聚維酮k29/32溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入泊洛沙姆188，溶解並混合均勻，備用。將微晶纖維素和交聯聚維酮 (I)加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
對比實施例4：
處方：
製備：
1、固體分散體的製備：
將藥物和共聚維酮溶解在適量二氯甲烷-乙醇混合溶液中，再加入吐溫20，攪拌混合均勻，備用。將微晶纖維素加入流化床中，用噴槍將配製的溶液以頂噴方式噴入流化床中製粒，乾燥得到阿利沙坦酯固體分散體；進一步XRD實驗檢測發現，阿利沙坦酯有效成分高度分散在固體分散體中，證明固體分散體製備效果達到預期。
2、藥物組合物的製備：
將固體分散體與外加輔料混合均勻，壓片製得素片，薄膜包衣後得到阿利沙坦酯藥物組合物。
實施例11：
採用中國藥典2010版附錄XC溶出度測定第二法，檢測實施例1~10、對比實施例1~4所得阿利沙坦酯藥物組合物0天時在pH6.8磷酸鹽緩衝液（37℃，溶出介質900mL，轉速50rpm）中的溶出情況，分別在15min，30min，45min取樣，以紫外分光光度法測定。
從上述數據可以看出，實施例1~10以及對比實施例1、2、4所得阿利沙坦酯藥物組合物可以實現45分鐘的溶出度為90%以上。對比實施例2除未加本發明的表面活性劑外，活性藥物及其他輔料的用量與實施例3一致，其45分鐘溶出度低於實施例3的阿利沙坦酯藥物組合物45分鐘時的溶出度；對比實施例4除表面活性劑的用量低於本發明的用量外，活性藥物及其他輔料的用量與實施例5一致，其45分鐘溶出度低於實施例5的阿利沙坦酯藥物組合物45分鐘時的溶出度；對比實施例3，由於未使用本發明所列舉的表面活性劑，而使得藥物的溶出速率反而降低，不符合臨床藥用要求。
從上述實驗結果可以看出，本發明的表面活性劑的加入有助於提高阿利沙坦酯藥物組合物的溶出度。
實施例12：
將實施例1~10，對比實施例1~4所得阿利沙坦酯藥物組合物置於40℃高溫條件下儲存30天，採用如實施例11的方法檢測溶出度情況。
從上述數據可以看出，實施例1~10所得阿利沙坦酯藥物組合物在40℃高溫條件下儲存30天後，其溶出性能沒有明顯的降低，可知對應的藥物組合物中，固體分散體並未出現明顯的老化現象；
反觀對比實施例，其中對比實施例1為專利CN200880001668.0中實施例D5處方，現有技術公開的製劑儘管溶出性能及穩定性均達到藥用要求，但是其單位製劑質量較大（912 mg），患者用藥順應性低；
對於對比實施例2，其與實施例3處方相比未加入表面活性劑，對應的，對比實施例2所得製劑的抗老化性能明顯下降, 不符合藥用要求；
對於對比實施例4，其與實施例5相比加入表面活性劑的量過少，對應的，儘管其所得製劑具有一定抗老化能力，但是溶出性能還是變化過於明顯，使得製劑質量波動過大，不符合藥用要求。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (16)

  1. 一種阿利沙坦酯固體分散體，由阿利沙坦酯和藥學上可接受的載體材料組成，所述載體材料包含增溶載體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體還含有表面活性劑，且阿利沙坦酯與表面活性劑的質量比為1：0.01~0.10。
  2. 如請求項1所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、卵磷脂、多元醇型非離子表面活性劑、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚類中的一種或兩種以上的混合物。
  3. 如請求項2所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、蔗糖硬脂酸酯、司盤20、吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯40氫化蓖麻油中的一種或兩種以上的混合物。
  4. 如請求項1所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，阿利沙坦酯與表面活性劑的質量比為1：0.02~0.06。
  5. 如請求項1所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述增溶載體為乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇、纖維素醚類、聚丙烯酸系聚合物、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。
  6. 如請求項5所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述增溶載體為聚維酮、共聚維酮、PEG4000、PEG6000、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。
  7. 如請求項1所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述阿利沙坦酯與增溶載體的質量比為1：0.15~0.5。
  8. 如請求項7所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述阿利沙坦酯與增溶載體的質量比為1：0.20~0.30。
  9. 如請求項1所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中還含有賦形劑，所述阿利沙坦酯與賦形劑的質量比為1：0.10~1.00。
  10. 如請求項9所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中，所述賦形劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、乳糖、糊精、甘露醇、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或兩種以上以任意比例混合的混合物。
  11. 如請求項9所述之阿利沙坦酯固體分散體，其特徵在於所述阿利沙坦酯固體分散體中還含有賦形劑，所述阿利沙坦酯與賦形劑的質量比為1：0.30~0.80。
  12. 一種阿利沙坦酯藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物由請求項1至11中任一項所述的阿利沙坦酯固體分散體與藥用輔料組成。
  13. 如請求項12所述之阿利沙坦酯藥物組合物，其特徵在於所述藥用輔料包含崩解劑、黏合劑、填充劑、潤滑劑中的一種或兩種以上的混合物；所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉中的一種或多種的混合物；所述黏合劑為羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、澱粉漿、明膠等中的一種或多種的混合物；所述填充劑為乳糖、甘露醇、糊精、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣等中的一種或多種的混合物；所述潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鎂、微粉矽膠、滑石粉、聚乙二醇等中的一種或多種的混合物。
  14. 如請求項13所述之阿利沙坦酯藥物組合物，其特徵在於所述藥物組合物中固體分散體與崩解劑的質量比為1：0.02~0.20；所述藥物組合物中固體分散體與黏合劑的質量比為1：0.01~0.05；所述藥物組合物中固體分散體與填充劑的質量比為1：0.02~0.20。
  15. 如請求項12所述之阿利沙坦酯藥物組合物，其特徵在於所述阿利沙坦酯藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑。
  16. 一種如請求項12所述之阿利沙坦酯藥物組合物用於製備治療高血壓及其併發症的用途。
TW104120893A 2014-07-01 2015-06-29 Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions TWI592154B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410310848 2014-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201601719A true TW201601719A (zh) 2016-01-16
TWI592154B TWI592154B (zh) 2017-07-21

Family

ID=55018454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104120893A TWI592154B (zh) 2014-07-01 2015-06-29 Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20170157095A1 (zh)
EP (1) EP3165219A4 (zh)
JP (1) JP6293315B2 (zh)
KR (1) KR101895962B1 (zh)
CN (1) CN105232489B (zh)
CA (1) CA2949164A1 (zh)
MX (1) MX2016017142A (zh)
RU (1) RU2017102990A (zh)
TW (1) TWI592154B (zh)
WO (1) WO2016000608A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107441497A (zh) * 2016-05-31 2017-12-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯固体分散体及其制备方法及含有该固体分散体的制剂
CA3090006A1 (en) * 2018-01-29 2019-08-01 Mark Michael MENNING Process for creating solid dispersions
CN111297872B (zh) * 2020-03-02 2021-01-12 牡丹江医学院 一种治疗慢性萎缩性胃炎的药物及其制备方法
CN111419800B (zh) * 2020-04-23 2021-03-19 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 用于治疗红斑狼疮的药物制剂及其制备方法
CN112089699B (zh) * 2020-09-29 2022-01-28 广东逸舒制药股份有限公司 一种氯雷他定速缓释片及其制备工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1241566C (zh) * 2004-03-15 2006-02-15 深圳海王药业有限公司 西洛他唑固体分散体及其片剂制备方法
CN101214242A (zh) * 2007-01-05 2008-07-09 上海艾力斯医药科技有限公司 新的药用组合物
CN101066264A (zh) * 2007-06-12 2007-11-07 杨喜鸿 奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用
CN101961306B (zh) * 2009-07-24 2011-11-09 北京化工大学 一种低熔点药物固体分散体的制备方法
CN102178642A (zh) * 2011-04-29 2011-09-14 苏州大学 一种替米沙坦固体分散体及其制备方法
CN102357078A (zh) * 2011-10-17 2012-02-22 苏州大学 一种缬沙坦固体分散体及其制备方法
KR101441450B1 (ko) * 2012-10-22 2014-09-24 충남대학교산학협력단 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
CN105078974A (zh) * 2014-05-23 2015-11-25 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯固体分散体及药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR101895962B1 (ko) 2018-10-18
RU2017102990A3 (zh) 2018-08-01
TWI592154B (zh) 2017-07-21
RU2017102990A (ru) 2018-08-01
EP3165219A4 (en) 2017-12-27
CN105232489A (zh) 2016-01-13
WO2016000608A1 (zh) 2016-01-07
JP6293315B2 (ja) 2018-03-14
JP2017519789A (ja) 2017-07-20
US20170157095A1 (en) 2017-06-08
KR20170040795A (ko) 2017-04-13
EP3165219A1 (en) 2017-05-10
CN105232489B (zh) 2019-06-11
MX2016017142A (es) 2017-07-28
CA2949164A1 (en) 2016-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9415053B2 (en) Solid, orally administrable pharmaceutical composition
TWI592154B (zh) Allisartan-based solid dispersions and pharmaceutical compositions containing the solid dispersions
AU2012357795B2 (en) New combination
MX2014002163A (es) Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares.
TW201545745A (zh) 阿利沙坦酯固體分散體及藥物組合物
US20100136119A1 (en) Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof
CN110062628A (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
JPWO2011102504A1 (ja) 経口用徐放性固形製剤
US10888524B2 (en) Immediate release tablet of dofetilide
JP2021038218A (ja) リバーロキサバン含有錠剤
EP2638898A1 (en) Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
RU2616263C2 (ru) Таблетка с замедленным высвобождением, содержащая леводропропизин, и способ ее изготовления
JP2022140430A (ja) リバーロキサバン含有錠剤
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
TWI823471B (zh) 沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用
EP4295839A1 (en) Combination of valsartan and indapamide
WO2014007777A1 (en) Combined capsule formulations of nsaids
KR20110075840A (ko) 로피니롤 경구 투여용 서방성 제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees