JPWO2011102504A1 - 経口用徐放性固形製剤 - Google Patents
経口用徐放性固形製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2011102504A1 JPWO2011102504A1 JP2012500675A JP2012500675A JPWO2011102504A1 JP WO2011102504 A1 JPWO2011102504 A1 JP WO2011102504A1 JP 2012500675 A JP2012500675 A JP 2012500675A JP 2012500675 A JP2012500675 A JP 2012500675A JP WO2011102504 A1 JPWO2011102504 A1 JP WO2011102504A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- preparation
- component
- preparation according
- formulation
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 132
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title abstract description 51
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title abstract description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 91
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims abstract description 11
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 55
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 35
- -1 5-chloropyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 31
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 9
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 claims description 7
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 7
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 7
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 56
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 43
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 description 71
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 59
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 24
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 23
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 22
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 11
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 11
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 6
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 4
- PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N edoxaban tosylate hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 PSMMNJNZVZZNOI-SJILXJHISA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 4
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- CXKLIELNANLEIH-UHFFFAOYSA-N CC(=C)C(O)=O.CC=C(C)C(O)=O Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC=C(C)C(O)=O CXKLIELNANLEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 2
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940015826 dihydroxyaluminum aminoacetate Drugs 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N n-[(1r)-2-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl]-1h-indole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCN(C(=O)[C@H](NC(=O)C=2C=C3NC=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 VYNKVNDKAOGAAQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYPXEIGMGZWOGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)phenyl]-n-[2-fluoro-4-(2-sulfamoylphenyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1N1C(C(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)F)=CC(C(F)(F)F)=N1 TYPXEIGMGZWOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 2-[[(2r)-2-[2-[[4-[amino(azaniumylidene)methyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazol-5-yl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound N=1C2=CC([C@@](C)(NCC(O)=O)C(=O)N3CCCC3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MAOALPSHCIBFJZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K Amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-ZRUFZDNISA-K 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDCQAWKWQKJRS-JBLDHEPKSA-N N'-[(1S,2R,4S)-2-[(5-methyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carbonyl)amino]-4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)cyclohexyl]oxamide Chemical compound CN1CCc2nc(sc2C1)C(=O)N[C@@H]1C[C@H](CC[C@@H]1NC(=O)C(N)=O)c1nnco1 KFDCQAWKWQKJRS-JBLDHEPKSA-N 0.000 description 1
- KWSAYQLNHUMQLP-ROSVLZJBSA-N N'-[(1S,2R,4S)-4-(dimethylcarbamoyl)-2-[(5-methyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-2-carbonyl)amino]cyclohexyl]oxamide 4-methylbenzenesulfonic acid hydrate Chemical compound O.Cc1ccc(cc1)S(O)(=O)=O.CN(C)C(=O)[C@H]1CC[C@H](NC(=O)C(N)=O)[C@@H](C1)NC(=O)c1nc2CCN(C)Cc2s1 KWSAYQLNHUMQLP-ROSVLZJBSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N dialuminum;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].[Si+4] XLIDPNGFCHXNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011868 grain product Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003112 high viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920003117 medium viscosity grade hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
すなわち、本発明は以下の(1)〜(54)を提供するものである。
(1):
(A)薬理上活性な薬物;
(B)pH依存性の高分子基剤;
(C)親水性ゲル形成性高分子物質;及び
(D)賦形剤;
上記(A)〜(D)を混合し、成型して得られる徐放性マトリックス製剤。
(2):0.01規定塩酸(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転及び毎分200回転で2時間溶出試験を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転)が10%以下であるか、又は、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転)が2.0以下である(1)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(3):溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転)が5%以下である(2)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(4):溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転)が1.5以下である(2)又は(3)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(5):(B)pH依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である(1)〜(4)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(6):腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はメタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマーである(5)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(7):腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである(5)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(8):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=40μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(9):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=20μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(10):(B)pH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=10μm以下のものである(1)〜(7)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(11):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の10〜95重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(12):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の15〜80重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(13):(B)pH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の20〜50重量%の範囲である(1)〜(10)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(14):(C)親水性ゲル形成性高分子物質が、セルロース誘導体である(1)〜(13)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(15):セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである(14)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(16):(D)賦形剤が、水溶性賦形剤である(1)〜(15)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(17):水溶性賦形剤が、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーである(16)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(18):非イオン性の水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(19):糖類が、乳糖又は糖アルコール類である(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(20):糖類が、糖アルコール類である(17)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(21):糖アルコール類が、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである(19)又は(20)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(22):さらに、有機酸を含有する(1)〜(21)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(23):有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である(22)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(24):有機酸が、フマル酸であるである(22)に記載の徐放性マトリックス製剤。
(25):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.00001〜0.6の範囲である。
(26):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.001〜0.5の範囲である。
(27):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
中性状態(7.5>pH>5の範囲)における最低溶解度が、3mg/ml以下である。
(28):(A)薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:
中性状態(7.5>pH>5の範囲)における最低溶解度が、0.5mg/ml以下である。
(29):(A)薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である(1)〜(28)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(30):(A)薬理上活性な薬物が、下記の
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド;及び
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド;
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である(1)〜(24)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(31):製剤が、錠剤又は顆粒剤である(1)〜(30)のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。
(B)メジアン径(D50)が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
(C)セルロース誘導体、及び、
(D)糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。
(33):(B)成分のメジアン径(D50)が20μm以下である、(32)に記載の製剤。
(34):(B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下である、(32)に記載の製剤。
(35):(B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、(32)に記載の製剤。
(36):製剤中の(B)成分の含有量が15〜80重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(37):製剤中の(B)成分の含有量が20〜50重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(38):製剤中の(B)成分の含有量が25〜45重量%である、(32)〜(35)のいずれか1に記載の製剤。
(39):製剤中の(A)成分の含有量が2〜35重量%である、(32)〜(38)のいずれか1に記載の製剤。
(40):製剤中の(C)成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、(32)〜(39)のいずれか1に記載の製剤。
(41):ヒドロキシプロピルセルロースが、100メッシュ篩の通過率が99%であるヒドロキシプロピルセルロースである、(40)に記載の製剤。
(42):ヒドロキシプロピルセルロースが、150〜400mPa・s又は1000〜4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、(40)又は(41)に記載の製剤。
(43):製剤中の(C)成分の含有量が5〜35重量%である、(32)〜(42)のいずれか1に記載の製剤。
(44):製剤中の(D)成分が糖類である、(32)〜(43)のいずれか1に記載の製剤。
(45):糖類が、乳糖又は糖アルコールである、(44)に記載の製剤。
(46):糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、(45)に記載の製剤。
(47):製剤中の(D)成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、(32)〜(43)のいずれか1に記載の製剤。
(48):非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、(47)に記載の製剤。
(49):さらに、有機酸を含有する、(32)〜(48)のいずれか1に記載の製剤。
(50):有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、(49)に記載の製剤。
(51):有機酸がフマル酸であるである、(49)に記載の製剤。
(52):(A)成分が塩基性薬物である、(32)〜(51)のいずれか1に記載の製剤。
(53):(A)成分が、
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、及び、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、(32)〜(51)のいずれか1に記載の製剤。
(54):製剤の剤型が錠剤である、(32)〜(53)のいずれか1に記載の製剤。
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.00001〜0.6の範囲のものが好ましく;
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.001〜0.5の範囲のものがより好ましく;
(中性状態の溶解度)/(酸性状態の溶解度)が、0.01〜0.1の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。
(b)rivaroxaban,(5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド)[WFO Drug Information,Vol.18,No.3,2004,page 260;Susanne R,et al,J.Med.Chem.,2005,48,5900−5908;D.Kubitza et al,Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics,safety,and pharmacokinetic of Bay59−7939,an oral,direct Factor Xa inhibitor,in healthy male subjects.Blood,2003,102;Abstract 3004.参照];
(c)apixaban,(1−(4−メトキシフェニル)−7−オキソ−6−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−3−カルボキサミド)[WFO Drug Information,Vol.20, No.1,2006,page 38;Pinto DJP, Orwat MJ, Lam PYS,et al,Discovery of 1−(4−Methoxyphenyl)−7−oxo−6−(4−(2−oxopiperidin−1−yl)phenyl)−4,5,6,7−tetrahydro−1H−pyrazolo[3,4−c]pyridine−3−carboxamide (Apixaban,BMS−562247),a highly potent,selective,efficacious,and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa,J.Med.Chem.,50(22),5339−56,2007,参照];
(d)Betrixaban,(N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−[4−(N,N−ジメチルカルバムイミドイル)ベンズアミド]−5−メトキシベンズアミド)[WFO Drug Information,Vol.22,No.3,2008,page 226−227;Zhang P, Huang W,Zhu BY,et al.,Discovery of betrixaban (PRT054021),N−(5−chloropyridin−2−yl)−2−(4−(N,N−dimethylcarbamimidoyl)benzamido)−5−methoxybenzamide,a highly potent,selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor,Bioorg Med.Chem.Lett.19(8),2179−85,2009,参照];
(e)AX−1826,[S.Takehana et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000,82(Suppl.1),213P;T.Kayahara et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000,82(Suppl.1),213P];
(f)HMR−2906,[XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis,Washington D.C.,USA,14−21 Aug 1999;Generating greater value from our products and pipeline.Aventis SA Company Presentation,05 Feb 2004];
(g)Otamixaban,((2R,3R)−2−(3−カルバムイミドイルベンジル)−3−[[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)ベンゾイル]アミモ]ブタン酸メチル)[WFO Drug Information,Vol.16,No.3,2002,page 257,参照];
(h)BIBT−986(プロドラッグ:BIBT−1011),[American Chemical Society−226th National Meeting,New York City,NY,USA,2003];
(i)DPC−602,[J.R.Pruitt et al.J.Med.Chem.2003,46,5298−5313];
(j)LY517717,(N−[(1R)−2−[4−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ピペラジニル]−2−オキソ−1−フェニルエチル]−1H−インドール−6−カルボキサミド)[S.Young,Medicinal Chemistry−12th RSC−SCI Symposium,7−10 September 2003,Cambridge,UK;M.Wiley et al.228th ACS National Meeting,Philadelphia,August 22−26,2004,MEDI−252&254,参照];
(k)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開2004/058715号パンフレット,参照];及び
(l)N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開03/000657号パンフレット;国際公開03/000680号パンフレット;国際公開03/016302号パンフレット,参照]。
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド モノマレイン酸塩;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド 塩酸塩;
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩;及び
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物;
を挙げることができる。
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド モノp−トルエンスルホン酸塩・1水和物(1b)が特に好ましい。
これらの化合物(1)は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができる(WO2003−000657号パンフレット;WO2003−000680号パンフレット;WO2003−016302号パンフレット;WO2004−058715号パンフレット)。
(1)メタアクリル酸系コポリマー:ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる2種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。
(2)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS):
(3)カルボキシメチルエチルセルロース。
(2)のHPMCASとしては、AQOAT(商品名)として、信越化学株式会社から購入することができる。HPMCASのグレードは、LF、MF、HF、LG、MG及びHG等が入手可能であるが、HPMCASとしては、LFグレードのものが好ましい。
本発明における「(C)親水性ゲル形成性高分子物質」としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC:ヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ;ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく;HPCがより好ましい。
また、HPCは、本発明のマトリックス製剤をコーティングする場合の結合剤としても使用し、HPCを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Lグレード(6.0〜10.0)、SLグレード(3.0〜5.9)及びSSLグレード(2.0〜2.9)グレードのものが好ましく;[SLグレード(3.0〜5.9)]のものがより好ましい。
このうち、水溶性賦形剤としては、下記の(1)及び(2)を挙げることができる。
(1)糖類:果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖・デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β−シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等;及び
(2)非イオン性の水溶性ポリマー:ポビドン(PVP;ポリビニルピロリドン)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド等。
本発明における「(D)賦形剤」としては、水溶性賦形剤が好ましく;水溶性賦形剤としては、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーが好ましい。
フマル酸及びアルギン酸がより好ましく;フマル酸が特に好ましい。
・HPC−M微粉:ヒドロキシプロピルセルロースMグレード微粉品(100メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPC−SL通常:ヒドロキシプロピルセルロースSLグレード通常品(40メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPC−H微粉:ヒドロキシプロピルセルロースHグレード微粉品(100メッシュの篩を99%通過)(日本曹達株式会社製)
・HPMCAS−LF:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLFグレード(D50=5μm、D90=11μm)(信越化学株式会社製)
・HPMCAS−LG:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLGグレード(D50=49μm、D90=100μm)(信越化学株式会社製)
(酸性溶液中での溶出試験)
0.01規定塩酸(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転及び200回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。各回転数での平均溶出率、2時間溶出試験を行い、薬物平均溶出率の差(パドル法毎分200回転−パドル法毎分50回転:D2h,200rpm−D2h,50rpm)、平均溶出率の比(パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転:D2h,200rpm/D2h,50rpm)を算出した。
pH6.8のリン酸緩衝液(900mL)中、37±0.5℃において、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。
表1に示す処方1及び処方1aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表2、図1及び図2に示した。中性溶液の結果を図3及び図4に示した。
図3及び4から明らかなように、中性溶液中において、処方1及び処方1aともに持続的な溶出性を示した。一方、酸性溶液中においては、処方1aは、パドル回転数の影響を大きく受けるのに対し、処方1は、酸性溶液中においてもパドル回転数の影響を受け難いことが示された。
表3に示す処方1及び2aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験を行った。その結果を表4、図1及び図5に示した。
粒子径の小さいHPMCASを用いた処方1は、粒子径の大きいHPMCASを用いた処方2aと比較し、酸性溶液においてパドル回転数の影響を受ける程度が小さく、HPMCASの粒子径の小さいものが錠剤強度の維持に効果的であった。
表5に示す処方1及び処方3aについて、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、中性溶液での溶出試験、USP Apparatus3を用いた溶出試験及びイヌのin vivo吸収性評価を行った。中性溶液での溶出試験の結果を図6に示した。
図6に示すように、マンニトールを使用しても結晶セルロースを使用しても中性溶液中で持続した薬物溶出を示した。一方、USP Apparatus3を用いた溶出試験においては、マンニトールを使用した処方1は持続した薬物溶出を示したのに対し、結晶セルロースを使用した処方3aは溶出率が100%未満で停滞する傾向を示した。また、イヌを用いたin vivo吸収性評価において、マンニトールを使用した処方1がバイオアベイラビリティー(BA)向上に有効であった。
表6に示す処方1、処方4a及び処方5aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表7及び図7に示し、中性溶液の結果を図8に示した。
酸性溶液中において、いずれの処方においても、パドル回転数の影響を受けにくいことを確認した。また、中性溶液中において、いずれの処方においても持続的な溶出性を示した。
表8に示す処方2及び処方6aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を図9及び11に示し、中性溶液の結果を図10及び12に示した。
HPMCAS−LFを使用した処方2は、酸性溶液中でのパドル回転数の影響を受けにくく、かつ、中性溶液中で持続的な溶出性を示した。一方、図10及び12に示すように、HPMCAS−LFを使用していない処方6aは酸性及び中性溶液中での溶出が早く、徐放効果が見られなかった。
表9に示す処方2、処方7a及び処方7bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表10、図9、図13及び図14に示した。
図13に示したように、処方7aの溶出率は、処方2に比べてパドル回転数の影響が大きかった。また、図14に示したように、処方8aは、処方2及び処方7aより溶出が速く、30分以内に80%以上が溶出し、徐放効果が見られなかった。
表11に示す処方9a、処方9b及び処方9cにつき、HPC−SL通常とフマル酸ステアリン酸ナトリウムを除く成分を流動層造粒機に投入して混合し、HPC−SL通常を水に溶解して得られた結合液を噴霧して湿式造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して造粒顆粒を得た後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機を用いて混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠(杵型:10mmφ)し、素錠を得た。素錠に、ヒプロメロース2910、タルク、酸化チタン及びポリエチレングリコールからなるコーティング基剤の水分散液を、パンコーティング機にて噴霧してフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤について、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表12、図15、図16及び図17に示し、中性溶液の結果を図18、19及び20に示した。
酸性溶液での溶出挙動について、表12、図15に示したように、処方9aは、処方9b及び処方9cに比べて、酸性溶液中における溶出率の差がやや大きかった。中性溶液での溶出挙動については、図18に示したように、処方9aは約8時間程度でほぼ100%の溶出を示し、処方9b(図19)及び処方9c(図20)に比べてやや早かった。
一方、処方9a〜9cの製剤は、ヒト健常人を用いた臨床試験において、いずれの処方も同一薬物量の水溶液投与と比較してCmaxの低減と、トラフ濃度(24時間後濃度)の増大が認められ、徐放剤としての求められる性質を持つことが確認できた。
表13に示す処方10につき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験をおこなった。酸性溶液の結果を表14及び図21に、中性溶液の結果を図22に示した。
表14及び図21に示したように、処方10は酸性溶液中で回転数の影響を受けにくく、また図22に示したように中性溶液中において持続的かつ良好な溶出性を有することがわかった。さらに、処方10のイヌにおけるバイオアベイラビリティー(BA)は、化合物(2)の既存徐放製剤(Coreg CR)と比較して1.42倍の高いパフォーマンスを示し、また血漿中の薬物濃度推移は徐放性製剤として好ましい持続的なものであった。
処方11aは、酸性溶液中の溶出における回転の影響を受けにくいことがわかった。
表17に示す処方11b、処方12a及び処方12bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造する。
Claims (23)
- (A)薬理上活性な薬物、
(B)メジアン径(D50)が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、
(C)セルロース誘導体、及び、
(D)糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、
を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。 - (B)成分のメジアン径(D50)が20μm以下である、請求項1に記載の製剤。
- (B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下である、請求項1に記載の製剤。
- (B)成分のメジアン径(D50)が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、請求項1に記載の製剤。
- 製剤中の(B)成分の含有量が15〜80重量%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中の(B)成分の含有量が20〜50重量%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中の(B)成分の含有量が25〜45重量%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中の(A)成分の含有量が2〜35重量%である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中の(C)成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤。
- ヒドロキシプロピルセルロースが、100メッシュ篩の通過率が99%であるヒドロキシプロピルセルロースである、請求項9に記載の製剤。
- ヒドロキシプロピルセルロースが、150〜400mPa・s又は1000〜4000mPa・sの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項9又は10に記載の製剤。
- 製剤中の(C)成分の含有量が5〜35重量%である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤中の(D)成分が糖類である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤。
- 糖類が、乳糖又は糖アルコールである、請求項13に記載の製剤。
- 糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項14に記載の製剤。
- 製剤中の(D)成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の製剤。
- 非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、請求項16に記載の製剤。
- さらに、有機酸を含有する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の製剤。
- 有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項18に記載の製剤。
- 有機酸がフマル酸であるである、請求項18に記載の製剤。
- (A)成分が塩基性薬物である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤。
- (A)成分が、
(±)−1−(カルバゾール−4−イルオキシ)−3−[[2−(o−メトキシフェノキシ)エチル]アミノ]−2−プロパノール、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−((1S,2R,4S)−4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル)エタンジアミド、及び、
N1−(5−クロロピリジン−2−イル)−N2−[(1S,2R,4S)−2−{[(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)シクロヘキシル]エタンジアミド、
からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の製剤。 - 製剤の剤型が錠剤である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012500675A JP5749247B2 (ja) | 2010-02-22 | 2011-02-21 | 経口用徐放性固形製剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010035882 | 2010-02-22 | ||
JP2010035882 | 2010-02-22 | ||
PCT/JP2011/053642 WO2011102504A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-02-21 | 経口用徐放性固形製剤 |
JP2012500675A JP5749247B2 (ja) | 2010-02-22 | 2011-02-21 | 経口用徐放性固形製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2011102504A1 true JPWO2011102504A1 (ja) | 2013-06-17 |
JP5749247B2 JP5749247B2 (ja) | 2015-07-15 |
Family
ID=44483087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012500675A Active JP5749247B2 (ja) | 2010-02-22 | 2011-02-21 | 経口用徐放性固形製剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130004550A1 (ja) |
EP (1) | EP2540318B1 (ja) |
JP (1) | JP5749247B2 (ja) |
ES (1) | ES2706880T3 (ja) |
TW (1) | TW201141544A (ja) |
WO (1) | WO2011102504A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2540318B1 (en) | 2010-02-22 | 2018-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sustained-release solid preparation for oral use |
ES2601884T3 (es) | 2010-03-19 | 2017-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante |
CA2844604C (en) | 2011-08-10 | 2017-07-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing ethanediamide derivatives |
KR102127625B1 (ko) | 2012-09-03 | 2020-06-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 |
WO2017107857A1 (zh) * | 2015-12-24 | 2017-06-29 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有二胺衍生物或其盐的固体药物组合物 |
TWI812602B (zh) * | 2016-12-01 | 2023-08-21 | 日商第一三共股份有限公司 | 含二胺衍生物之口腔崩散錠及其製造方法 |
WO2018150286A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Unichem Laboratories Ltd | Pharmaceutical composition of apixaban |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5547943A (en) | 1986-04-30 | 1996-08-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sucralfate preparation |
NO174085C (no) | 1986-04-30 | 1994-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Fremgangsmåte for fremstilling av sukralfatpreparater |
US4940580A (en) * | 1986-11-03 | 1990-07-10 | Schering Corporation | Sustained release labetalol tablets |
US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
US5783212A (en) | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
DE19637082A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
JP2001524131A (ja) | 1997-05-09 | 2001-11-27 | セイジ、ファーマスーティカルズ、インク | 安定な経口医薬品剤形 |
US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
EP1030651A4 (en) | 1997-11-12 | 2006-05-31 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | NEW ORAL ADMINISTRATIVE FOR CARVEDILOL |
US20020054911A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
ES2306646T3 (es) | 1999-02-09 | 2008-11-16 | Pfizer Products Inc. | Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. |
US6485746B1 (en) | 2000-08-25 | 2002-11-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Controlled-release sedative-hypnotic compositions and methods related thereto |
DK1206248T3 (da) | 1999-08-26 | 2003-09-29 | Neurocrine Biosciences Inc | Sedativ-hypnotiske præparater med kontrolleret frigivelse og fremgangsmåder relaterede dertil |
US7138143B1 (en) | 1999-09-30 | 2006-11-21 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Coated preparation soluble in the lower digestive tract |
JP2001270821A (ja) | 2000-03-23 | 2001-10-02 | Eisai Co Ltd | 服用感が優れた散剤 |
US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
IN191028B (ja) | 2001-05-17 | 2003-09-13 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
MXPA03011951A (es) | 2001-06-20 | 2004-03-26 | Daiichi Seiyaku Co | Derivados de diamina. |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
RU2314303C2 (ru) | 2001-08-09 | 2008-01-10 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные диамина |
JP4644397B2 (ja) | 2001-09-05 | 2011-03-02 | 信越化学工業株式会社 | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法 |
CN100589672C (zh) | 2001-12-21 | 2010-02-10 | 伊菲雷知识产权公司 | 用于电致发光显示器的低焙烧温度的厚膜介电层 |
HRP20020124A2 (en) | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
US7125563B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-10-24 | Dava Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same |
JP2004026750A (ja) | 2002-06-27 | 2004-01-29 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 薬物の安定化法 |
AU2003262059A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
US20040052844A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Fang-Hsiung Hsiao | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins |
AU2003275953A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
KR20050110612A (ko) | 2002-12-25 | 2005-11-23 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 디아민 유도체 |
AU2004251541B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-03-04 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained drug-release particles and process for producing the same |
US20050186276A1 (en) | 2003-07-17 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Pharmaceutical formulations |
WO2005027876A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation |
WO2005048979A2 (en) | 2003-10-06 | 2005-06-02 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets |
US9173847B2 (en) | 2003-10-10 | 2015-11-03 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Tablet comprising a fibrate |
US20050096365A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-05 | David Fikstad | Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release |
WO2005051325A2 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol compositions methods of treatment and delivery |
US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
JP2007223903A (ja) | 2004-07-09 | 2007-09-06 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規な固体分散体およびその製造方法 |
US20060008418A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-01-12 | Solidtech Animal Health, Inc. | Packaging and method for solid dose administration of an electronic identification chip and medicaments |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
KR100920856B1 (ko) * | 2004-11-30 | 2009-10-09 | (주)아모레퍼시픽 | 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 연장방출 제제 및 그제조방법 |
US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
US20060280789A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
US20060159753A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-07-20 | Eisai Co. Ltd. | Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof |
EA200800161A1 (ru) | 2005-06-29 | 2008-06-30 | Панацея Биотек Лтд. | Новые фармацевтические композиции с модифицированным высвобождением и способ получения таких композиций |
MX2008002795A (es) | 2005-08-30 | 2009-02-25 | Nicholas Piramal India Ltd | Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla. |
JP4510088B2 (ja) * | 2005-09-16 | 2010-07-21 | 第一三共株式会社 | 光学活性なジアミン誘導体およびその製造方法 |
US20100145053A1 (en) | 2006-04-05 | 2010-06-10 | Cadila Healthcare Limited | Modified release clopidogrel formulation |
US7722898B2 (en) | 2006-04-26 | 2010-05-25 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release preparations containing oxcarbazepine and derivatives thereof |
US20080004260A1 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions |
WO2008041553A1 (fr) | 2006-09-26 | 2008-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Préparation à libération entretenue de tacrolimus |
CN100563637C (zh) | 2006-10-13 | 2009-12-02 | 北京红林制药有限公司 | 一种控释给药的药芯组合物和控释制剂及其制备方法 |
JP2008169173A (ja) | 2007-01-15 | 2008-07-24 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 炭水化物分解酵素阻害剤の胃内滞留型徐放性製剤 |
JPWO2008087882A1 (ja) * | 2007-01-15 | 2010-05-06 | キッセイ薬品工業株式会社 | 胃内滞留型レボドパ徐放性製剤 |
KR20080076382A (ko) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | (주)아모레퍼시픽 | 실로스타졸의 제어방출 제제 및 그 제조방법 |
SI2140867T2 (sl) | 2007-03-29 | 2023-10-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Farmacevtski sestavek |
JP2011500553A (ja) | 2007-10-10 | 2011-01-06 | ルピン・リミテッド | 5−アミノサリチル酸またはその塩もしくは代謝産物の新規な結腸を標的とする調節放出性生体接着性製剤 |
JP2011502140A (ja) | 2007-10-29 | 2011-01-20 | ルピン・リミテッド | トルテロジンの制御放出型医薬組成物 |
EP2285351A2 (en) * | 2008-04-15 | 2011-02-23 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
SI22849A (sl) | 2008-08-01 | 2010-02-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Ropinirolni pripravek |
TW201102064A (en) | 2009-06-18 | 2011-01-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition having improved dissolution property |
JP5870023B2 (ja) | 2010-02-22 | 2016-02-24 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
WO2011102506A1 (ja) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
EP2540318B1 (en) | 2010-02-22 | 2018-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sustained-release solid preparation for oral use |
ES2601884T3 (es) | 2010-03-19 | 2017-02-16 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento para mejorar la capacidad de disolución de un anticoagulante |
CA2844604C (en) | 2011-08-10 | 2017-07-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing ethanediamide derivatives |
KR102127625B1 (ko) | 2012-09-03 | 2020-06-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 |
-
2011
- 2011-02-21 EP EP11744790.4A patent/EP2540318B1/en active Active
- 2011-02-21 JP JP2012500675A patent/JP5749247B2/ja active Active
- 2011-02-21 TW TW100105564A patent/TW201141544A/zh unknown
- 2011-02-21 ES ES11744790T patent/ES2706880T3/es active Active
- 2011-02-21 WO PCT/JP2011/053642 patent/WO2011102504A1/ja active Application Filing
-
2012
- 2012-08-22 US US13/591,902 patent/US20130004550A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-01 US US14/841,778 patent/US9629808B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20130004550A1 (en) | 2013-01-03 |
US9629808B2 (en) | 2017-04-25 |
EP2540318A1 (en) | 2013-01-02 |
TW201141544A (en) | 2011-12-01 |
WO2011102504A1 (ja) | 2011-08-25 |
EP2540318A4 (en) | 2014-04-23 |
US20150366810A1 (en) | 2015-12-24 |
EP2540318B1 (en) | 2018-10-24 |
JP5749247B2 (ja) | 2015-07-15 |
ES2706880T3 (es) | 2019-04-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101424843B1 (ko) | 의약 조성물 | |
RU2554740C2 (ru) | Композиции перорально распадающихся таблеток, содержащие комбинации высоко- и низкодозовых лекарственных средств | |
JP5749247B2 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
ES2673182T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene un derivado de diamina | |
JP5390014B2 (ja) | 抗凝固剤の溶出改善方法 | |
ES2605034T3 (es) | Composición farmacéutica con solubilidad mejorada | |
JP5714562B2 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
JPWO2002024166A1 (ja) | 崩壊性が良好な経口製剤 | |
JP2014501224A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
JP5870023B2 (ja) | 経口用徐放性固形製剤 | |
JP2020196713A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
JPWO2003075919A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤(乾式) | |
JP2015514799A (ja) | サルサレートの遅延放出性医薬組成物 | |
US20130236538A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130812 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141105 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150511 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150513 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5749247 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |