TW201141544A

TW201141544A - Oral solid extended release dosage form

Info

Publication number: TW201141544A
Application number: TW100105564A
Authority: TW
Inventors: Taro Kanamaru; Shinichiro Tajiri; Sachiko Fukui; Kazuhiro Yoshida
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2010-02-22
Filing date: 2011-02-21
Publication date: 2011-12-01
Also published as: WO2011102504A1; EP2540318B1; JPWO2011102504A1; EP2540318A4; US20150366810A1; US9629808B2; EP2540318A1; JP5749247B2; ES2706880T3; US20130004550A1

Description

201141544 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於以1日1次或2次的經口投予而確實發揮主藥理效果的徐放性基質製劑。【先前技術】用於調節藥物的血中濃度的徐放製劑，由分離主藥理作用與副作用、提高藥效的持續性而減少投予次數等的服用順服性提高的觀點，及醫療經濟性等的觀點，有用性高。因此，已有一些關於徐放製劑的技術的報告。另一方面 ’由於展現主藥理作用的化合物的化學性質有多樣性，因此也有一些爲了適應此等化合物的多樣化學性質的徐放技術的報告’但是尙未令人滿意（例如參照專利文獻1、2)。藥物其本身的性質，可大致區分爲中性、酸性、鹼性 ’此等之中，又以對水的溶解性（溶解度）方面，各化合物大有不同’水溶性低的化合物，在爲了設計溶離特性改善的製劑方面有許多問題。酸性藥物，係指游離體（未形成鹼性或胺的加成鹽等與藥物的酸性基的鹽的游離體）呈酸性的酸性化合物，酸性藥物的問題在於酸性溶液在例如胃等消化道上部的溶解性低，酸性化合物的鹽（鹼或胺加成鹽等）’有在酸性溶液中會成爲低溶解性的游離酸的問題 °又’鹼性藥物係指游離體（未形成酸加成鹽等與藥物的驗性基的鹽的游離體）呈鹼性的鹼性化合物，於強酸性水溶液呈現良好的溶解性，但是於中性緩衝液等中性水溶液 201141544 已知溶解性會降低。亦即’當鹼性藥物經口投予時’於酸性，即胃中呈現良好溶解性，但是，於中性且水分少的大腸等消化道下部的溶解性大幅降低且有吸收率下降的顧慮〇例如，設計鹼性藥物之經口投予用徐放製劑時，由於在呈高水溶性的消化道上部的酸性環境中與食物共存、由於消化道運動等機械性壓力，造成製劑因爲崩散而過量釋出藥物（dose dumping)會成爲問題。再者，爲了避免藥物過量釋出而增加徐放基劑的量等而提高製劑強度，在中性區域的水溶性下降的含有鹼性藥物的製劑在消化道下部維持溶離性及吸收，仍然是徐放製劑的問題。直到現在，尙無能夠同時滿足鹼性藥物的徐放劑在消化道上部等酸性環境避免藥物過量釋出且在中性環境消化道下部維持持續溶離的技術。先前技術文獻專利文獻專利文獻1日本特表2006/507216號專利文獻2日本特表2004/518676號【發$內容】〔所欲解決之技術問題〕本發明的課題在於提供一種經口投予用之徐放性製劑 ’含有藉由避免由於在消化道上部尤其是胃的酸性環境與食物共存、避免消化道運動所致機械性壓力造成的藥物過 201141544 量釋出（dose dumping)，且改善於中性區域消化道下部的藥物的溶離性的藥物當做主藥效成分，藉此能以1日1次或2次的經口投予確實發揮主藥理效果。〔解決問題之技術方法〕本案發明人等對於經口投予用的徐放製劑化努力探討，結果發現含有藥理上有活性的藥物、pH依存性的高分子基劑、親水性凝膠形成性高分子物質及賦形劑且避免於酸性環境下的藥物過量釋放（dose dumping)且於中性的溶離性改善的徐放性基質製劑，乃完成本發明。亦即，本發明提供以下（1)至（54)。 (1) —種徐放性基質製劑，係混合以下（A)至（D)並成型而獲得： (A )藥理上有活性的藥物、 (B) pH依存性的高分子基劑、 (C) 親水性凝膠形成性高分子物質、及 (D) 賦形劑。 (2) 如（1)之徐放性基質製劑，其中於o.oiN鹽酸（900mL) 中、37±0.5 °C，以槳葉法每分鐘50轉及每分鐘200轉進行2 小時溶離試驗時，於溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200轉-槳葉法每分鐘 5 0轉）爲1 0 %以下，或溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物昀平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘200轉/槳葉法每分鐘 50轉）爲2.0以下。 201141544 (3) 如（2)之徐放性基質製劑，.其中溶離試驗液中之藥理上有活性的藥物的平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200 轉-槳葉法每分鐘50轉）爲5%以下。 (4) 如（2)或（3)之徐放性基質製劑’其中溶離試驗液中之藥理上有活性的藥物的平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘 200轉/槳葉法每分鐘50轉）爲1.5以下。 (5) 如（1)至（4)中任一項之徐放性基質製劑，其中（B)pH依存性的高分子基劑爲腸溶性基劑。 (6) 如（5)之徐放性基質製劑，其中腸溶性基劑爲羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯或甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物。 (7) 如（5)之徐放性基質製劑，其中腸溶性基劑爲羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。 (8) 如（1)至（7)中任一項之徐放性基質製劑，其中（B)pH依存性的高分子基劑的平均粒徑爲D5Q= 4〇μιη以下。 (9) 如（1)至（7)中任一項之徐放性基質製劑，其中（Β)ρΗ依存性的高分子基劑的平均粒徑爲D5Q= 20μιη以下。 (10) 如（1)至（7)中任一項之徐放性基質製劑，其中（Β)ρΗ 依存性的高分子基劑的平均粒徑爲D50= ΙΟμηι以下。 (11) 如（1)至（10)中任一項之徐放性基質製劑，其中（Β)ρΗ 依存性的高分子基劑的處方比率爲全處方量的10至95重量 %的範圍。 (12) 如（1)至（10)中任一項之徐放性基質製劑，其中（Β)ρΗ 201141544 依存性的高分子基劑的處方比率爲全處方量的15至80重量 %的範圍。

(13) 如（1)至（10)中任一項之徐放性基質製劑，其中（B)pH 依存性的高分子基劑的處方比率爲全處方量的20至50重量 %的範圍。 (14) 如（1)至（13)中任一項之徐放性基質製劑，其中（c)親水性凝膠形成性高分子物質爲纖維素衍生物。 (15) 如（I4)之徐放性基質製劑，其中纖維素衍生物爲羥基丙基甲基纖維素或羥基丙基纖維素。 (1 6 )如（1 )至（1 5 )中任一項之徐放性基質製劑，其中（D )賦形劑爲水溶性賦形劑。 (1 7)如（1 6)之徐放性基質製劑，其中水溶性賦形劑爲糖類或非離子性的水溶性聚合物。 (18) 如（17)之徐放性基質製劑，其中非離子性的水溶性聚合物爲聚乙烯吡咯啶酮》 (19) 如（17)之徐放性基質製劑，其中糖類爲乳糖或糖醇類。 (20) 如（17)之徐放性基質製劑，其中糖類爲糖醇類。 (21) 如（19)或（20)之徐放性基質製劑，其中糖醇類爲甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。 (22) 如（1)至（21)中任一項之徐放性基質製劑，更含有有機酸。. (23) 如（22)之徐放性基質製劑，其中有機酸爲富馬酸或 201141544 海藻酸。 (24) 如（2 2)之徐放性基質製劑，其中有機酸爲富馬酸。 (25) 如（1)至（24)中任一項之徐放性基質製劑，其中（A)藥理上有活性的藥物顯示以下的溶解度： (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.0000 1至0.6 的範圍。 (26) 如（1)至（24)中任一項之徐放性基質製劑，.其中（A)藥理上有活性的藥物顯示以下的溶解度： (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.001至0.5的範圍。 (27) 如（1)至（24)中任一項之徐放性基質製劑，其中（A)藥理上有活性的藥物顯示以下的溶解度：於中性狀態（7.5 > pH > 5的範圍）中的最低溶解度爲3mg/ml 以下。 (28) 如（1)至（24)中任一項之徐放性基質製劑，其中（A)藥理上有活性的藥物顯示以下的溶解度：於中性狀態（7.5> pH> 5的範圍）中的最低溶解度0.5mg/ml 以下。 (29) 如（1)至（28)中任一項之徐放性基質製劑，其中（A)藥理上有活性的藥物爲鹼性藥物。 (30) 如（1)至（24)中任一項之徐放性基質製劑，其中（A)藥理上有活性的藥物選自由（±)-1-(咔唑-4-基氧）-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基]-2--丙醇、NM5-氯吡啶-2-基）-N2- 201141544 ((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基]-2- { [(5-甲基-4, 四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2·基）羰基]胺基}環己基k 胺、及 N1-。-氯吡啶-2·基）-Ν2·[(1 S,2R，4S)-2- { [(5 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基 ([1，3，4]噚二唑_2-基）環己基]乙二醯胺構成的群組4 合物、其在藥理上可容許的鹽、或此等的水合物。 (31) 如（1)至（30)中任一項之徐放性基質製劑，其弓爲錠劑或顆粒劑。 (32) —種徐放性製劑，係將（A)藥理上有活性的薬 (B)中値徑（Dsq)爲40μιη以下的羥基丙基甲基纖維舅酯琥珀酸酯、（C)纖維素衍生物、及（D)糖類或非離弓水溶性聚合物混合後成型而獲得。 (33) 如（32)之製劑，其中（Β)成分的中値徑（1)5{))爲以下。 (34) 如（32)之製劑，其中（Β)成分的中値徑（〇5<))爲以下。 (35) 如（32)之製劑，其中（Β)成分的中値徑（〇5〇)爲以下且Dm爲20μηι以下。 (36) 如（32)至（Μ)中任—項之製劑’其中製劑中的分的含量爲15至80重量％。 (37) 如（32)至（35)中任一項之製劑，其中製劑中的分的含量爲20至50重量％。 (38) 如（32)至（35)中任—項之製劑’其中製劑中的 5,6,7-,二醯甲基-} -4- '的化製劑物、乙酸性的 2 0 μ m 1 Ομιη 1 0 μιη (Β)成 (Β)成 (Β)成 -10- 201141544 分的含量爲25至45重量％。 (39) 如（32)至（38)中任一項之製劑，其中製劑中的（A)成分的含量爲2至35重量％。 (40) 如（32)至（39)中任一項之製劑，其中製劑中的（C)成分的纖維素衍生物爲羥基丙基纖維素。 (41) 如（40)之製劑，其中羥基丙基纖維素爲10〇網目篩的通過率爲99%的羥基丙基纖維素。 (42) 如（40)或（41)之製劑，其中羥基丙基纖維素爲具有 150至400mPa · s或1000至4000mPa · s的黏度的羥基丙基纖維素。 ’ (43) 如（32)至（42)中任一項之製劑，其中製劑中的（c)成分的含量爲5至35重量％。 (44) 如（32)至（43)中任一項之製劑，其中製劑中的（D)成分爲糖類。 (45) 如（44)之製劑，其中糖類爲乳糖或糖醇。 (斗6)如（45)之製劑’其中糖醇爲甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。 (47) 如（32)至（43)中任一項之製劑，其中製劑中的（〇)成分爲非離子性的水溶性聚合物。 (48) 如（47)之製劑’其中非離子性的水溶性聚合物馬产乙烯吡咯啶酮。 (49) 如（32)至（48)中任一項之製劑，更含有有機酸。 (50) 如（49)之製劑’其中有機酸爲富馬酸或海藻酸。 -11 - 201141544 (5 1)如（49)之製劑’其中有機酸爲富馬酸。 (52) 如（32)至（51)中任一項之製劑，其中（A)成分爲鹼性藥物。 (53) 如（32)至〇1)中任一項之製劑，其中（A)成分爲選自由（±)-1-(咔唑-4-基氧）-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基 ]-2--丙醇、N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）.羯基]-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻吨并[5,4-(:]¾ 啶-2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺、及n1·。-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-2- { [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并 [5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} -4-([1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺構成的群組中的化合物 '其在藥理上可容許的鹽、或此等的水合物。 (54) 如（32)至（53)中任一項之製劑，其中製劑的劑型爲錠劑。〔發明之功效〕依照本發明，可提供含有藥理上有活性的藥物的經口投予用徐放性醫藥組成物。因此，例如可提供含有活化血液凝固第X因子（FXa)抑制劑的化合物（〗）當做藥效成分的持續性經口基質製劑。本發明之徐放性醫藥組成物，在酸 t 性溶液中具有防止過度釋放的良好錠劑強度，且於中性溶液中具有良好溶離性，因此從十二指腸、小腸至下部消化道能獲得維持含有的藥理上有活性的藥物的持續溶離的效果。 -12- 201141544 【實施方式】以下詳細說明本發明。本申請案的說明書中，「酸性溶液」意指用.於評價於胃等'消化道上部的溶離性而使用的酸性溶離試驗液，例如曰本藥典記載的溶離試驗第1液、美國藥典記載之USP 0.1N鹽酸、0·01Ν鹽酸、不含酵素的模擬胃液（Simulated Gastric Fluid without Enzyme)等，但酸性的溶離試驗液不限於該等。本說明書中，「中性溶液」意指用於評價在小腸、大腸等的藥物溶離性使用的中性溶離試驗液，例如日本藥典記載的溶離試驗第2液或磷酸鹽緩衝液PH6.8、美國藥典記載的USP磷酸鹽緩衝液（phosphate Buffer)(pH6.8)、不含酵素的模擬腸液（Simulated Interstinal Fluid without Enzyme)、歐洲藥典記載的磷酸鹽緩衝溶液（Phosphate Buffer Solution) pH6.8等，但是「中性溶液」不限於 pH6.8溶離試驗液。上述溶離試驗液係以各國藥典等記載的方法調製。該等溶離試驗液的pH，於溶離試驗液爲緩衝液時，宜爲各溶離試驗液所規定的pH的±0.05以內。本發明的徐放性基質製劑，就用於評價消化道上部的溶離性的酸性溶離液的槳葉法而言，例如於37±0.5。(：、 0.01N鹽酸（9〇〇mL)中以槳葉法每分鐘50轉及2〇〇轉進行2小 -13- 201141544 時溶離試驗的方法。如上所述，當製劑中的藥理上有活性的藥物爲鹼性藥物時，由於在呈高水溶性的消化道上部的酸性環境與食物共存、由於消化道運動等所致機械性壓力 ’使得製劑崩散，會有造成藥物過量釋出（d〇se dumping) 的問題。因此’酸性溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率，於槳葉法每分鐘200轉及/或槳葉法每分鐘 5 0轉時亦爲保持製劑強度而壓制溶離率爲—定的範圍較佳。2小時後的溶離試驗液中，藥理上有活性的藥物的平均溶離率以槳葉法每分鐘20 0轉及/或每分鐘50轉均以50%以下較佳，40%以下更佳，30%以下又更佳。而進行2小時溶離試驗方法時，溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200轉·槳葉法每分鐘50轉） ’宜爲2 5 %以下，2 0 %以下較佳，1 5 %以下更佳，1 〇 %以下又更佳’ 5 %以下尤佳。又’ 2小時後的溶離試驗液中，藥理上有活性的藥物的平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘200 轉/槳葉法每分鐘5〇轉）爲2.0以下較佳，1.5以下更佳，1.3 以下尤佳。本發明之徐放性基質製劑之用於評價在中性區域的溶離性的使用中性溶離液的槳葉法，例如於3 7 ± 0.5 °C、磷酸鹽緩衝液（PH6.8 ; 900mL)中以槳葉法每分鐘50轉進行溶離試驗的方法。該溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率，於溶離試驗開始後24小時以內超過85%的溶離率較佳。又，徐放性製劑，以溶離試驗開始後3小時爲 -14- 201141544 7 0 %以下且溶離試驗開始後2 4小時以內超過8 5 %者較佳；溶離試驗開始後3小時爲50%以下且溶離試驗開始後24小間以內超過85%者更佳》溶離試驗法，也可使用接近人類消化道內環境的條件的溶離試驗法即USP Apparatus3(Bio-Dis法）。溶液中的藥物濃度’可使用锋述實施例所示條件（試驗液、振盪速度及測定時間）測定。溶離試驗中’可使用 UV法等計算在溶離試驗液中的藥理上有活性的藥物的平均溶離率、溶離時間。又，上述「平均溶離率」，針對1種固體製劑測定至少2個，較佳爲6個，更佳爲12個的溶離率並求此等的平均値即可。又，本發明的徐放性基質製劑中，上述藥理上有活性的藥物的溶離性可使用體內（in vivo)動物試驗確認。體內動物試驗，例如使用犬的體內吸收性評價。一般而言，經口投予的製劑，在通過胃及小腸後，會在·大腸長時間滯留。所以，對於溶離時間長的徐放性製劑而言，於長時間滯留的大腸中持續釋出藥物非常重要。確認含有藥理上有活性的藥物的製劑在大腸內的吸收性的方法，例如有對於犬大腸內直接投予製劑的犬大腸吸收性評價。亦即，由投予後的血中濃度測定確認在犬大腸內的吸收性，並就相對於藥理上有活性的藥物以水溶液經口投予時的比値，以各錠劑的相對生物利用度（bio avail ability) (BA)等進行評價。 -15- 201141544 劑的相對生物利用度（bi〇availability)(B A)等進行評價。本說明書中，「藥理上有活性的藥物」爲在製劑的處方中發揮主藥理效果的藥物、宜爲水溶性較低的藥物。藥理上有活性的藥物中，中性化合物意指在分子中即使於酸性狀態或鹼性狀態仍然不具有離子化而解離的基團的化合物，而酸性化合物係指具有羧基、苯酚性羥基、磷酸基、磺酸、四唑基等爲代表的酸性基的藥物。又，鹼性藥物意指分子內具有胺基、哌啶基、哌阱基等爲代表的鹼性氮原子的藥物。本發明中，尤以鹼性藥物爲佳。鹼性藥物，具有在小腸、大腸的中性狀態（7.5 > pH'> 5)的溶解度比起於胃等酸性狀態（pH S 2)的溶解度爲低的物理化學性質。如上所述，本說明書中，鹼性藥物係指於中性狀態的溶解度比起上述酸性狀態中的溶解度較低的藥物，於中性狀態的溶解度降低的比例，例如下列範圍。 (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲0.0000 1 至0.6的範圍者較佳； (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲〇 . 〇〇 1至〇 · 5的範圍者更佳； (中性狀態的溶解度）/(酸性狀態的溶解度）爲〇_〇1至0.1 的範圍者又更佳，但不限於該等範圍。本說明書中「鹼性藥物」在酸性區域（日本藥典溶離試驗第1液：pH = 1.2，20±5。〇的溶解度爲1至500mg/ml的範 -16 - 201141544 圍，且於中性區域（日本藥典溶離試驗第2液：PH = 6.8， 2〇±5°C)的溶解度爲0.01至3 0〇(^g/ml的範圍較佳。於酸性區域（日本藥典溶離試驗第1液：pH = 1.2， 20±5°C)的溶解度爲1至500mg/ml的範圍’且於中性區域（日本藥典洁離試驗第2液：pH =6.8’ 20±5°C)的溶解度爲1〇至500pg/ml的範圍者更佳。又，溶解度的絕對値，於中性狀態（7.5 > pH > 5的範圍）的最低溶解度低到3mg/ml以下的藥物較佳，低到lmg/rnl以下的藥物更佳’低到〇.5mg/ml以下的藥物又更佳。「藥理上有活性的藥物」的具體例’例如下列抗凝固劑等。抗凝固劑以活化血液凝固第X因子（FXa)抑制劑較佳，FXa抑制劑的具體例例如下列（a)至（1)。 (a)Darexaban Maleate(tanexab.an)，（N-[2 -經基-6 -甲氧基苯甲醯胺]苯基]-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚-1-基）苯甲醯胺）[參照藥食審査發1 1 1〗第1號（平成22年1 1月1 1 日）； P r e - p ub 1 i c a t i ο n copy,Proposed INN: List 101;Research and development pipeline.Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd.Company World Wide Web site,11 Feb 2004]； (b)rivaroxaban，（5 -氯- N- ( { (5S)-2 -側氧.基- 3- [4-(3 -側氧基-4-味啉基）苯基]-1,3-噚唑啉啶-5-基}甲基）-2-噻羧醯胺 )[參照 WFO Drug Information，ν〇1·18,No.3,2004,page 260; -17- 201141544

Susanne R,et a 1,J . M ed.Che m .,2005,48,5900 - 908;D.Kub i tza et al,Multiple dose escalation study investigating the pharmacodynamics, safety,and pharmacokinetic of Bay59-793 9,an oral,direct Factor Xa inhibitor,in healthy male subjects.Blood,2003,102;Abstract 3 004.]； (c) apixaban，（1-(4-甲氧基苯基）-7-側氧基-6-[4-(2-側氧基哌啶-1-基）苯基]-4,5,6,7-四氫-lH-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-竣酿胺）[參照WFODrugInformation，Vol.20，No.l，2006， page 3 8 ; P i n t 〇 D J P , Orwat MJ, Lam PYS,et al,Discovery of 1 - (4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-l - yl) phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban, B M S - 5 6 2 2 4 7), a highly potent, selective, efficacious,and orally bioavailable inhibitor of blood coagulation factor Xa, J .Med . Chem ., 5 0(22), 5 3 3 9-56,2007]； (d) Betrixaban，（N-(5-氯吡啶-2-基）-2-[4-(N，N-二甲基甲脒基）苯甲醯胺]-5-甲氧基苯甲醯胺）[參照WFO Drug Information, Vol. 22, No.3, 2008, page 226-227; Zhang P, Huang W，Zhu BY, et al., Discovery of betrixaban (PRT054021), N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl) benzamido)-5-methoxybenzamide, a highly potent,selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor, Bioorg Med.Chem.Lett. 1 9(8), 2179-85,2009]； •18- 201141544 (e) AX-1826[S.Takehana et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82(Suppl.l), 213P; T.Kayahara et al.Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82(Suppl. 1 ),213P]； (f) HMR-2906[XVllth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, 14-21 Aug 1999;Generating greater value from our products and pipeline.Aventis SA Company Presentation, 05 Feb 2004]； (g) Otamixaban((2R，3R)-2-(3-甲脒基苄基）-3-[[4-(l-氧化吡啶-4-基）苯甲醯基]胺基丁酸甲酯）[參照 WFO Drug Information，Vol.16, No.3,2002, page 257]; (h ) B IB T - 9 8 6 (前驅藥：B IB T - 1 0 1 1 ) [ A m er i c an Chemical Society-226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2 003 ]; (i) DPC-602[J.R.Pruitt et al. J. Med. Chem. 2003，46, 5298-5313]； (j) LY517717(N-[(lR)-2-[4-(l-甲基-4-哌啶基）-1-哌畊基]-2 -側氧基-1-苯基乙基]-1 H -吲哚-6 -羧醯胺）[參照 S.Young, Medicinal Chemi stry-1 2 th RSC-SCI Symposium, 7-10 September 2003， Cambridge, UK;M.Wiley et a 1. 2 2 8 th ACS National Meeting,Philadelphia, August 22-26,2004, MEDI-252&254]； (1〇以-(5-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫唾唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}-4- -19- 201141544 (Π，3,4]Df二唑-2 -基）環己基]乙二醯胺、其在藥理上可容許之鹽、或此等的水合物[參照國際公開2004/0587 1 5號小冊]:及 (1)1^-(5-氯吡啶-2 -基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基]-2- { [(5 -甲基- 4,5，6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶- 2-基）羰基]胺基}環己基）乙二醯胺、其在藥理上可容許之鹽、或此等的水合物[參照國際公開03 /00065 7號小冊；國際公開03/000680號小冊；國際公開03/0 1 6302號小冊]。上述活化血液凝固第X因宇（FXa)抑制劑’更佳爲以下式（1)表示的化合物：

R1

Ο (式中R1表示N，N-二甲基胺甲醯基或[1，3,4]噚二唑· 2-基。） [以下有時簡稱爲化合物（1)]。化合物（1)可爲游離體（游離驗）、或其在藥理學上可容許的鹽'此等的水合物。以式（1)表示的化合物的鹽，例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、氣y臭酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、2 -被^ λ基乙擴酸鹽、對甲苯擴酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸臨、ΙϊΓ -I- l 馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽等 -20- 201141544 以式（1)表示的化合物的鹽，以馬來酸、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽較佳，馬來酸及對甲苯磺酸鹽尤佳〇以式（1)表示的化合物中，較佳者如下： N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R,4S)-2- { [(5 -甲基- 4,5,6,7-四氫噻卩坐并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}·4-([l，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺單馬來酸鹽；以-(5-氯吡啶-2-基）-N2_((1S2r，4s)-4-[(二甲基胺基）羰基 ]-2- { [(5-甲基·4,5,6,7-四氫噻唑幷[5,4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基丨環己基）乙二醯胺； Ν1-。-氯吡啶·2 -基）_n2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基卜2- { [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5，4_c]吡啶-2·基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺鹽酸鹽； Ν1-。-氯吡啶·2-基）_n2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基 ]-2- { [(5-甲基- 4,5,6,7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺單對甲苯磺酸鹽；及 1^-(5-氯吡啶-2_基）-^^-((^。尺/呂卜斗-以二甲基胺基環基 ]-2- { [(5 -甲基- 4,5,6,7-四氫唾哩并[5,4-c]吡B定-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺單對甲苯磺酸鹽·1水合物。上述較佳化合物當中’尤佳爲下列式（1 a)[以下有時簡稱化合物（la)]及式（lb)[以下有時簡稱化合物（lb)] -21- 201141544

表示的 N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R，4S)-2- { [(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基} -4_ ([1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺單馬來酸鹽（la); 及 Ν1-。-氯吡啶-2-基）-N2-((l S，2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基]-2- { [(5 -甲基-4,5,6,7 -四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基丨環己基）乙二醯胺單對甲苯磺酸鹽· 1水合物 (lb)。該等化合物（1)可利用文獻記載的方法或依據該方法製造（W02003-000657 號小冊；W02003-000680 號小冊； W02003-016302 號小冊；W02004-058715 號小冊）。化合物（1)的游離鹼（游離體），係指化合物（1)與例如上述鹽（酸加成鹽）、及/或形成水合物的酸加成鹽的「酸」及除去水合物的「水」後的化合物’例如化合物（1 a)及化 -22- 201141544 合物（lb)的游離鹼（游離體）’意指下式 a-l)及式（lb-1)

(la-1)

〒h3

表示的N1-(5·氯吡啶-2-基hN2^1 S，2R 4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-〇]吡啶-2-基 ([1，3，4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺 Π定-2-基）-N2-((lS，2R，4S)-4-[(二甲基胺甲基- 4,5,6,7-四氫噻卩坐并[5,4-c]耻陡-2 己基）乙二醯胺（lb-Ι)。 (lb-1) ，4S)_2- { [(5-甲基-)羰基]胺基丨-4-(la-1)及 ^-(5 -氛 Π比基）羰基]-2- { [(5- -基）羰基]胺基}環藥物的較佳例，例又’本發明之（A)藥理上有活性的如下式（2)[以下有時簡稱爲化合物（2)]

氧基苯氧基）乙基] -23- 201141544 胺基]-2 -丙醇（3)(CAS編號：72956-09-3)、其在藥理上可容許的鹽、或此等的水合物。本發明中，「（B)pH依存性的高分子基劑」例如於製劑領域使用的顯示pH依存性溶解特性的高分子基劑。「 pH依存性的高分子基劑」’可更區分爲腸溶性基劑與胃溶解性基劑，以腸溶性基劑爲佳。腸溶性基劑，以在胃內等的pH環境下不易溶解’而在主要吸收部位小腸、大腸等中性的pH環境下緩慢溶解者較佳。 P Η依存性的高分子基劑的具體例，例如以下（1)至（3 ) 〇 (1) 甲基丙烯酸系共聚物：在此，甲基丙烯酸系共聚物意指由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸及丙烯酸酯構成的群組中選出的2種以上的單體的共聚物，取決於上述單體的組合、使用單體的數目等而不限定。 (2) 羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)、 (3) 羧甲醚乙基纖維素。本發明之「（Β)ρΗ依存性的高分子基劑」’以上述（1) 甲基丙烯酸系共聚物及（2)HPMCAS較佳，（2)HPMCAS更佳〇 (1)之甲基丙烯酸系共聚物’以甲基丙嫌酸-甲基甲基丙烯酸共聚物、（丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯）共聚物、（甲基丙烯酸-丙稀酸乙醋）共聚物、（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯）共聚物較佳；甲基丙 -24- 201141544 烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物更佳。甲基丙烯酸-甲基甲基丙烯酸共聚物的較佳具體例，如EUDRAGIT，市售品例如 EUDRAGIT L 1 00-55、EUDRAGIT L100。 (2)之 HPMCAS，可從信越化學股份有限公司以 AQOAT(商品名）購入。HPMCAS的等級，可取得者有LF、 MF、HF、LG、MG及HG，但HPMCAS較佳爲LF等級品。又，本發明之當做（B)pH依存性的高分子基劑的 HPMCAS的粒徑。例如較佳爲平均粒徑（中値徑）Ds〇 = 40μηι以下·者，〇5〇=20μιη以下者更佳，〇5〇=10μιη以下者又更佳，D5G=5pm以下者尤佳。更具體而言，HPMCAS之粒徑以ϋ5〇=40μιη以下者較佳，Ο5〇=20μιη以下者更佳； Ο5〇=10μιη以下者又更佳’ D5Q=5pm以下者尤佳。又，粒子的累積分率爲90%，亦即90%累加粒徑D9Q以D9Q = 20μιη 以下者較佳’ ϋ9〇=11μηι以下者更佳。使用HPMCAS時的添加量可於醫藥組成物處方的1 0至9 5重量％使用，但以醫藥組成物處方的15至80重量％更佳；醫藥組成物處方的20 至5 0重量％又更佳。本發明中’「（C)親水性凝膠形成性高分子物質」以纖維素衍生物較佳。纖維素衍生物，例如：羥基丙基甲基纖維素（HPMC:HypromeUose)'羥基丙基纖維素（HPC)、乙基纖維素、甲基纖維素等，羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基纖維素較佳，HPC更佳。 Η P C使用市售品即可’例如可從日本曹達股份有限公司取 -25· 201141544 得通常品（40網目的篩的通過率爲99%:平均粒度== 3 5〇micro η)與微粉品（1〇〇網目的篩的通過率爲99%:平均粒度=1 50micr〇n)2種粒度者，通常品適用於濕式造粒用，又微粉品適於直打或乾式造粒用。各粒度就HPC的黏度等級[HPC濃度2% ;於20°C的黏度値（mPa . s)]而言，從低黏度起依序可取得SSL(2.0至2.9)、SL(3.0至5.9)、L(6.0至 10)、 M(150至 400)及 H(1000至 4000)。使用HPC當做親水性凝膠形成性高分子物質時，粒度較佳爲微粉品（100網目的篩的通過率爲99 %:平均粒度= 150micron)，黏度較佳爲M(150至400mPa· s)等級或Η等級 (1000 至 4000mPa· s ) ° 又，HPC也使用於當做本發明之基質製劑包衣時的黏結劑，HPC當做黏結劑使用時，通常係溶於水或醇等有機溶劑以溶液的形式使用。因此，羥基丙基纖維素之粒度於通常品沒有問題，黏度較佳爲L等級（6.0至10.0)、SL等級 (3.0至5.9)及SSL等級（2.0至2.9)等級者，[SL等級（3.0至 5.9)]更佳。本發明中，「（D)賦形劑」意指水溶性賦形劑及水不溶性賦形劑。其中，水溶性賦形劑例如下列（1 )及（2)。 (1)糖類：果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球狀顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖.澱粉球狀顆粒、半消化體澱粉、葡萄糖、葡萄糖水合物、粉糖、支鏈澱粉、β-環糊精、甘露 -26- 201141544 醇、木糖醇、赤藻糖醇等；及 (2)非離子性的水溶性聚合物：聚乙烯吡咯啶酮烯吡咯啶酮）、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚環氧乙院等。水不溶性的賦形劑，例如：L-天冬胺酸、甲醚纖維素鈉、含水二氧化矽、交聯聚乙烯吡油隣酸耗、砂酸錯酸鎂、砂酸耗' 砂酸鎂、輕、結晶纖維素、粉末纖維素、合成矽酸鋁、合羥基丙基澱粉.結晶纖維素、小麥粉、小麥澱芽粉、小麥胚芽油、米粉、米澱粉、乙酸鄰苯素、氧化鈦、氧化鎂、胺基乙酸二羥基鋁、第滑石、碳酸銘、碳酸鎂、沉降碳酸銘、天然砂澱粉、玉米澱粉造粒物、馬鈴薯澱粉、羥基丙羥基丙基澱粉、無水磷酸氫鈣、無水磷酸氫耗酸二氫鈣等。本發明中’「（D)賦形劑」以水溶性賦形溶性賦形劑以糖類或非離子性的水溶性聚合物非離子性的水溶性聚合物以聚乙烯吡咯D 乙烯吡咯啶酮）較佳。本發明中，聚乙烯吡咯乙烯基-2-吡咯啶酮的直鏈聚合物，並非卜乙啶酮的交聯聚合物即交聯聚乙烯吡咯啶酮。聚酮例如較佳爲市售的Kollidon 30(BASF Japan) 糖類以乳糖及糖醇較佳。乳糖包含乳糖水 (PVP ;聚乙乙燃醇、聚海藻酸、羧咯啶酮、甘質無水砍酸成矽酸鋁. 粉、小麥胚二甲酸纖維三磷酸鈣、酸鋁、玉米基纖維素、造粒物、憐劑較佳；水較佳。定酮（PVP:聚啶酮意指1- 燃基-2 -卩比略乙烯吡咯啶〇 .合物及乳糖 -27- 201141544 無水物其中任一者，乳糖水合物較佳。糖醇以甘露醇、木糖醇及赤藻糖醇較佳，甘露醇尤佳。本發明中’「（D)賦形劑」以水溶性賦形劑較佳；水溶性賦形劑以糖類及非離子性的水溶性聚合物的聚乙烯吡咯D定酮較佳。糖類以乳糖及糖醇較佳。糖醇以甘露醇、木糖醇及赤藻糖醇較佳，甘露醇尤佳。本發明之徐放性基質製劑，除了含有（A)藥理上有活性的藥物；（B)pH依存性的高分子基劑；（c)親水性凝膠形成性高分子物質；及（D)賦形劑以外，可更含有有機酸1種或2種以上’對於改善固形製劑在大腸等水分少的環境的消化道下部的溶離性有效。本發明中，有機酸以富馬酸、琥珀酸、海藻酸、己二酸、檸檬酸、L-天冬胺酸、丙二酸、馬來酸、DL-蘋果酸、酒石酸較佳，富馬酸及海藻酸更佳，富馬酸尤佳。本發明之徐放性基質製劑，除了摻配（A)藥理上有活性的藥物；（B)pH依存性的高分子基劑；（C)親水性凝膠形成性高分子物質；及（D)賦形劑以外，在不影響本發明效果的範圍內，也可摻配崩散劑、黏結劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤劑等。崩散劑，例如：己二酸、海藻酸、alpha化澱粉、羧甲基澱粉鈉、含水二氧化矽、檸檬酸鈣、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、小麥澱粉、米寧粉、硬脂酸鈣、玉米澱粉、黃耆粉末、馬鈴薯澱粉、羥基丙基澱粉、部分alpha化澱粉 • 28 - 201141544 、富馬酸一鈉、檸檬酸酐、磷酸二氫鈣等。黏結劑例如：粉飴、阿拉伯膠、阿拉伯膠粉末、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯'水解明膠粉末、水解澱粉加輕質無水矽酸、果糖、含水二氧化矽、瓊脂粉末、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、小麥粉、小麥澱粉、米粉、米澱粉、乙酸乙烯酯樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、二辛基磺基琥珀酸鈉、胺基乙酸二羥基鋁、酒石酸鈉鉀、水、蔗糖脂肪酸酯、精製明膠、明膠、D-山梨醇、糊精、澱粉、玉米澱粉 '黃耆、黃耆粉末、濃甘油、馬鈴薯澱粉、羥基丙基澱粉 '乙烯基吡咯啶酮•乙酸乙烯酯共聚物、胡椒基丁醚、葡萄糖、部分alpha化澱粉、支鏈澱粉、聚乙烯醇（完全皂化物）、聚乙烯醇（部分皂化物）、聚磷酸鈉等。流動化劑，例如：含水二氧化矽、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、第三磷酸鈣、滑石、玉米澱粉、偏矽酸鋁酸鎂等。潤滑劑，例如可可脂、棕櫚蠟、含水二氧化矽、乾燥氫氧化鋁凝膠、甘油脂肪酸酯、矽酸鎂、輕質無水矽酸、硬化油、合成矽酸鋁、白蜜蠟、氧化鎂、酒石酸鈉鉀、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂醇、硬脂酸聚烴氧酯40(Polyoxyl 40 Stearate)、餘蠟醇、大豆硬化油、明膠、滑石、碳酸鎂、沉降碳酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、富馬酸硬脂醯鈉、蜜蠟、偏矽酸鋁酸鎂、月桂酸鈉、硫酸錶等。 -29- 201141544 著色劑，例如黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧化駄、柑橘精、褐色氧化鐵、β-胡蘿蔔素、黑氧化鐵、食用藍色1號、食用藍色2號、食用紅色2號、食用紅色3號、食用紅色102號、食用黃色4號、食用黃色5號等。光澤劑，例如棕櫚蠟、硬化油、乙酸乙烯酯樹脂、白蜜蠟、.氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯 40(PolyOXyl 40 Stearate)、硬脂酸鎂、精製蟲膠、精製石蠟·棕櫚蠟混合蠟、鯨蠟醇、滑石、中金箔、白色蟲膠、石蠟、聚乙稀卩比略症酮、Macrogol 1500、Macrogol 4000 、Macrogol 6000、蜜蠟、單硬脂酸甘油酯、松香等。本發明之徐放性基質製劑，只要是可經口投予的固形製劑即可，其劑形無特殊限制，但錠劑或顆粒劑較佳，錠劑更佳。以下說明本發明的其他態樣。本發明的徐放性製劑，係混合（A)藥理上有活性的藥物、（B)平均粒徑Ο5〇=20μιη以下之羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)、（C)羥基丙基纖維素（HPC)或羥基丙基甲基纖維素（HPMC)、及（D)糖類或非離子性的水溶性聚合物後成型而獲得的徐放性製劑。本發明之製劑其特徵爲混合（Α)成分、（Β)成分、（C) 成分及（D)成分後成型而獲得，例如：本發明不包含對混合 (Α)成分、（C)成分及（D)成分後成型而獲得的製劑施以含有（Β)成分的包衣的製劑。惟，例如本發明包含對於混合 -30- 201141544 (A)成分、（B)成分、（C)成分及（D)成分後成型而獲得的製劑施以含有（B )成分的包衣的製劑。本發明的製劑使用的（A)成分「藥理上有活性的藥物」，例如上述化合物，也可爲在體內變換爲藥理上有活性的藥物的前驅藥。本發明製劑中的（A)成分的含量，以0.1 至60重量％較佳，1至50重量％更佳，2至35重量％又更佳， 3至25重量。/。尤佳。本發明製劑使用的（B)成分「羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（HPMCAS)」，例如上述物質。HPMCAS的等級以HF ' MF或LF較佳，LF更佳。又’本發明製劑使用的（B)成分HPMCAS的平均粒徑 (D5Q)爲20μηι以下，ΙΟμπι以下較佳，5μιη以下更佳。又 ’粒子的累積分率爲90%亦即90%累加粒徑〇9〇，以D9〇 = 20μιη以下較佳，D9G=llpm以下更佳。又，HPMCAS 的粒徑，以〇5〇=1〇μιη以下且D9G=20pm以下較佳，d5〇 = 5μπι以下且D9〇=llpm以下更佳。又，本說明書中’ 「Dm」係指使用雷射繞射式測定裝置Η E L Ο S (日本雷射股份有限公司）測定時，相當於累加分布曲線的中央値的粒徑，亦即稱爲中値徑》又，本說明書中’ 「Dm」係指使用上述HELOS測定時，相當於累積分布曲線的90%的粒徑。例如，Dm爲20μιη係指測定的粉體當中有90%爲2〇μιη以下的粒徑，其餘的1〇%具有大於20μιη的粒徑。 -31- 201141544 本發明製劑中的（B)成分的含量，以10至95重量％較佳，15至80重量％更佳，20至50重量％又更佳，25至45重量％尤佳》本發明製劑使用的（C)成分的「纖維素衍生物」，例如上述物質，羥基丙基纖維素（HP C)及羥基丙基甲基纖維素（HPMC)較佳，HPC更佳。 (C)成分使用HPC時，爲微粉品（100網目的篩的通過率爲99%)且Μ(黏度=150至400mPa. s)等級或Η等級（黏度= 1000 至 4000mPa. s)者較佳。本發明製劑中的（C)成分的含量，以3至50重量％較佳，4至4 0重量％更佳，5至3 5重量％又更佳/ 又’本發明製劑中，HPC除了用於（B)成分，也可使用 HPC當做黏結劑。於此情形，HPC可爲微粉品也可爲通常品’黏度只要是可當做黏結劑使用即不限定，但以L等級 (6_0 至 lO.OmPa. s)、SL 等級（3.0 至 5_9mPa· s)、SSL 等級 (2.0至2.9mPa· s)等級等較佳，SL等級更佳。本發明製劑使用的（D)成分糖類或非離子性的水溶性聚合物，例如上述物質。糖類以乳糖或糖醇較佳。乳糖可爲乳糖水合物或乳糖無水物其中任一者’但乳糖水合物較佳。糖醇以甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇較佳，甘露醇更佳。非離子性的水溶性聚合物例如上述物質，但聚乙烯吡略Π疋酮（PVP:聚乙稀卩比略π定酮）較佳。（〇)成分使用的聚乙 -32- 201141544 稀吡咯啶酮爲1-乙烯基-2-吡咯啶酮的直鏈聚合物，並非乙烯基-2-吡咯啶酮的交聯聚合物即交聯聚乙烯吡咯啶酮〇本發明製劑中的（D)成分的含量，爲5至50重量％較佳 ° (D)成分爲乳糖時，製劑中的乳糖含量以10至2〇%較佳。 (D)成分爲糖醇時，製劑中的糖醇含量以5至3 5%較佳，1〇至33%更佳。（D)成分爲聚乙烯吡咯啶酮時，製劑中的聚乙烯吡咯啶酮含量以20至45 %較佳。本發明製劑，除了含有（A)至（D)成分，也可更含有有機酸。有機酸以富馬酸、琥珀酸、海藻酸 '己二酸、檸檬酸、L -天冬胺酸、丙二酸、馬來酸、DL -蘋果酸或酒石酸較佳、富馬酸或海藻酸更佳，富馬酸又更佳。本發明製劑含有有機酸時，製劑中的有機酸含量以1〇至4 0重量％較佳。本發明製劑，在不影響本發明效果的範圍內，也可摻配上述崩散劑、黏結劑、流動化劑、潤滑劑、著色劑、光澤劑等。本發明製劑’係混合（A)至（D)後成型而製造。或混合 (A)至（D)並造粒後成型而製造。混合、造粒及成型，以該領域爲人周知的方法進行即可，但成型使用壓縮成型時，於6至15kN的壓力實施壓縮較佳。本發明製劑也可實施包衣。實施包衣時’可將本發明製劑成型後，對於錠劑噴 -33- 201141544 霧包衣液而製造。包衣方法可使用該領域爲人周知的方法。本發明製劑中慘配其他添加劑時，可於混合步驟、造粒步驟、打錠步驟或包衣步驟其中任一步驟進行摻配。本發明製劑的形狀不特別限制，較佳爲透鏡型、圓盤型、圓形、橢圓形、杏仁形、淚滴型（teardrop)、三角形、菱形等多角形。本發明之含有（A)至（D)成分的組成物，於酸性溶液中具有防止過度釋放的良好錠劑強度且於中性溶液中具有良好的溶離性，因此於十二指腸 '小腸至下部消化道可獲得維持含有的（A)成分「藥理上有活性的藥物」的持續溶離的效果。 [實施例] 其次舉實施例詳細說明本發明，但本發明不限於此等實施例。實施例使用的簡稱如下。 .HPC-M微粉：羥基丙基纖維素Μ等級微粉品（99%通過 100網目的篩）（日本曹達股份有限公司製） • HPC-SL通常：羥基丙基纖維素SL等級通常品（99%通過 4〇網目的篩）（日本曹達股份有限公司製） • HPC-H微粉：羥基丙基纖維素Η等級微粉品（99%通過 100網目的篩）（日本曹達股份有限公司製） .HPMCAS-LF··羥基丙基甲基織維素乙酸酯琥珀酸醋LF 等級（D5〇 = 5μιη、D9〇 = 1 1 μη〇 (信越化學股份有限公司製） -34- 201141544 • HPMCAS-LG:羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯LG等級（D5G= 49μιη、D9〇= ΙΟΟμιη)(信越化學股份有限公司製） D5〇及 D9Q係使用雷射繞射式粒徑分布測定裝置 HELOS&RODOS(日本雷射股份有限公司），於分散壓3bar '測定範圍R4測定。於酸性溶液或中性溶液中的溶離性試驗以如下方式進行。 (於酸性溶液中的溶離試驗）於0.01N鹽酸（900mL)中、37±0.5°C，以槳葉法每分鐘 50轉及200轉進行溶離試驗，經時的計算溶離液中的藥物平均溶離率。進行於各轉速的平均溶離率、2小時溶離試驗，計算藥物平均溶離率的差異（槳葉法每分鐘200轉-槳葉法每分鐘50轉：D2h . 20Qrpm_D2h . 50rpm)、平均溶離率的比値（槳葉法每分鐘200轉/槳葉法每分鐘50轉：D2 h . 200rpm/D2h . 5 0 r p m ) 0 (於中性溶液中的溶離試驗）於37±0.5°C、pH6.8的隣酸緩衝液（900mL)中，以槳葉法每分鐘50轉進行溶離試驗，經時的計算溶離液中的藥物平均溶離率。 (實施例1) 就表1所示處方1及處方la，將各成分使用硏缽混合後，以直接打錠法製造錠劑，並進行於酸性溶液或中性溶液的溶離試驗。酸性溶液的結果如表2、第1圖及第2圖所示 -35- 201141544 .。中性溶液的結果如第3圖及第4圖所示。 [表1] ---一，Π 化合物（la)—- 處方量（mg) 處方1 處方1 a __ 36.4 36.4 HPC-M微粉 - 60.0 60.0 HPC-SL 通常 — 12.0 12.0 HPMCAS-LF 120.0 • 甘露醇 " 59.6 179.6 富馬酸硬脂福1 12.0 12.0 合計 3 00.0 300.0 [表2] 處方1及la的錠劑於酸性試驗液中受槳葉轉速的影響處方1 處方la _ ^2h,200rDm~^2h.50rnm 3.6% 3 0.6% D2h,200rDm/D2h,50rom 1.2 1.4 <試驗結果> 如第3及4圖可知，於中性溶液中，處方1及處方1 a均顯示持續的溶離性。另一方面，於酸性溶液中，處方la受槳葉轉速的影響大，相對於此，處方1即使於酸性溶液中也不易受槳葉轉速的影響。 (實施例2) 就表3所示處方1及2a，將各成分使用硏缽混合後以直接打錠法製造錠劑，並進行於酸性溶液的溶離試驗。其結果如表4、第1圖及第5圖所示。 -36- 201141544 [表3] 處方量（mg) 處方1 處方2 a 化合物（1 a) 36.4 36.4 HPC-M微粉 60.0 60.0 HPC-SL通常 12.0 12.0 HPMCAS-LF 120.0 - HPMCAS-LG - 120.0 甘露醇 59.6 59.6 富馬酸硬脂醯鈉 12.0 12.0 合計 300.0 300.0 [表4] 處方1及處方2a的錠劑於酸性試驗液中受槳葉轉速的影響處方1 處方2a 〇2Η,200γργπ·〇2Η,50γρπι(^) 4.3 15.0 D2h，200rpm/D2h.50rDm 1.2 1.6 <試驗結果> 使用粒徑小的HP M C AS的處方1，比起使用粒徑大的 HPMC AS的處方2a，於酸性溶液受槳葉轉速的影響程度小，HPMCAS粒徑小者於維持‘銳劑強度方面有效果。 (實施例3) 就表5所示處方1及處方3a，將各成分使用硏缽混合後，以直接打錠法製造錠劑並進行於中性溶液的溶離試驗、使用USP ApparatuS3的溶離試驗及犬體內吸收性評價。於中性溶液的溶離試驗的結果如第6圖所示。 -37- 201141544 [表5] 處方j t (mg) 處方1 處方3 a 化合物（la) 36.4 36.4 HPC-M微粉 60.0 60.0 HPC-SL通常 12.0 12.0 HPMC AS-LF 120.0 120.0 甘露醇 59.6 琴微結晶纖維素a) - 59.6 富馬酸硬脂醯鈉 12.0 12.0 合計 3 00.0 3 00.0 a)PH101 等級 <試驗結果> 如第6圖所示，使用甘露醇、使用結晶纖維素，均在中性溶液中顯示持續的藥物溶離。另一方面’使用 USP Apparatus3的溶離試驗中，使用甘露醇的處方1顯示持續的藥物溶離，相對於此，使用結晶纖維素的處方3a顯示溶離率小於1 〇〇 %而有停滞的傾向。又，使用犬的體內吸收性評價中，使用甘露醇的處方1於提高生物利用度（BA) 有效。 (實施例4) 就表6所示處方1、處方4a及處方5a，將各成分使用硏缽混合後以直接打錠法製造錠劑，並進行於酸性溶液或中性溶液的溶離試驗。酸性溶液的結果如表7及第7圖所示，中性溶液的結果如第8圖所示。 -38- 201141544 [表6] 處方量（mg) 處方1 處方4a 處方5a 36.4~ 化合物（la) 36.4 36.4 HPC-M微粉 60.0 60.0 60.0 HPC-SL通常 12.0 12.0 12.0 HPMCAS-LF _ ...」_ 120.0 - 甲基丙烯酸共聚物3) - 120.0 - 羧甲基乙基纖維素 - - 120.0 甘露醇 . 59.6 59.6 59.6 富馬酸硬脂醯鈉 12.0 12.0 12.0 合計 _ 3 00.0 3 00.0 3 00.0 3)1^1 00-5 5等級 [表7] 處方1、4a及5a的錠齊 !1在酸性試驗液中受槳葉轉缝 g的影響處方1 處方4 a 處方5a D2h，2 00 rpm-D2h，50rt»m(%) 3.6 3.9 7.7 D2h.200rDm/D2h.50r〇m 1.2 1.2 1.3 <試驗結果> 酸性溶液中的任一處方均確認不易受槳葉轉速影響。又，於中性溶液中，任一處方均顯示持續的溶離性。 (實施例5) 就表8所示，處方2及處方6a，將各成分使用硏缽混合後以直接打錠法製造錠劑，進行於酸性溶液或中性溶液的溶離試驗。酸性溶液的結果如第9及1 1圖所示，於中性溶液的結果如第1 0及1 2圖所示。 •39- 201141544 [表8] 處方量（mg) 處方2 處方6a 化合物（lb) 80.8 80.8 HPC-M微粉 20.0 20.0 富馬酸a) 120.0 120.0 HPMCAS-LF 120.0 - 乳糖Μ 5 1.2 17 1.2 富馬酸硬脂醯鈉 8.0 8.0 合計 400.0 400.0 a) 1 00M等級；b)200M等級 <試驗結果> 使用HPMCAS-LF的處方2於酸性溶液中不易受槳葉轉速影響且於中性溶液中顯示持續的溶離性。另一方面’如第10及12圖，未使用HPMCAS-LF的處方6a於酸性及中性溶液中的溶離快，未觀察到徐放效果。 (實施例6) 就表9所示處方2'處方7a及處方7b’將各成分以硏缽混合並以直接打錠法製造錠劑，進行於酸性溶液的溶離試驗。其結果如表1〇、第9圖、第13圖及第14圖所示。 -40- 201141544 [表9] 處方量（mg) 處方2 處方7a 處方8a 化合物（lb) 80.8 80.8 80.8 HPC-M微粉 20.0 20.0 20.0 富馬酸a) 120.0 120.0 120.0 HPMCAS-LF 120.0 - _ 甲基丙烯酸共聚物； - 120.0 _ 羧甲基乙某纖維素 - - 120.0 乳糖 e) 5 1.2 5 1.2 5 1.2 富馬酸硬脂醯鈉 8.0 8.0 8.0 合計 400.0 400.0 400.0 a)100M 等級；b)Ll〇〇-55 等級；c)200M 等級 [表 1〇] 處方2、處方7a及處方8a的錠劑於酸性試驗液中受槳葉轉速的影響處方2 處方7a 處方8a D2h,200rpm-D2h.50r〇m(%) 3.6 18.1 -2.0 D2h.200rDm/D2h.50rom 1.2 1.6 1.0 <試驗結果> 如第13圖所示，處方7a的溶離率比起處方2受槳葉轉速的影響大。又，如第14圖所示’處方8a比起處方2及處方7 a的溶離快，在30分鐘以內有80%以上溶離，未觀察到徐放效果。 (實施例7) 就表11所示處方9a、處方9b及處方9c，將不含 HPC-SL通常與富馬酸硬脂酸鈉的成分投料到流動層造粒機並混合，將HPC-SL通常溶於水獲得的黏合液噴霧而進行濕式造粒。將得到的造粒物乾燥得到造粒顆粒後，加入富馬酸硬脂醯鈉，使用V型混合機混合，得到打錠用顆粒。將其使用旋轉打錠機打錠（杵型：10mm 0)，得到裸錠。將由羥基丙基甲基纖維素2910、滑石、氧化鈦及聚乙二醇 -41- 201141544 構成的包衣基劑的水分散液以鍋式包衣機噴霧到裸錠，得到膜衣錠。對於得到的錠劑進行於酸性溶液及中性溶液的溶離試驗。酸性溶液的結果如表12、第1 5圖、第1 6圖及第17圖所示，中性溶液的結果如第18、19及20圖所不。 [表 11] 處方量（mg) 處方9a 處方9b 處方9c 化合物（la) 36.4 36.4 36.4 HPC-M微粉 15.0 - - HPC-H微粉 - 60.0 60.0 HPC-SL通常 12.0 12.0 8.0 HPMCAS-LF 120.0 120.0 90.0 甘露醇 104.6 59.6 - 聚乙烯吡咯啶酮 - . - 93.6 富馬酸硬脂醯鈉 12.0 12.0 12.0 合計 300.0 300.0 300.0 [表 12] 處方9a至9c之錠劑於酸性試驗液中受槳葉轉速的影~^ 處方9a 處方9b 處方9c D2h.200rpm-D2h.50rDm(%) 22.1 10.4 7.6 D2h,200rpm/D2h,50rpm 1.5 1.5 1.3 <試驗結果> 關於在酸性溶液的溶離行爲，如表1 2、第1 5圖所示，處方9a比起處方9b及處方9c，於酸性溶液中的溶離率的差異大了若干。關於在中性溶液的溶離行爲，如第1 8圖所示，處方9a約8小時顯示約100%的溶離，比起處方9b(第19圖 )及處方9c(第20圖）快了若干。另一方面，處方9a至9c的製劑，於使用健康正常人的臨床試驗中，任一處方比起同一藥物量的水溶液投予均可 -42- 201141544 認爲Cmax減低及低谷濃度（24小時後濃度）增大’可確認具有做爲徐放劑所要求的性質° (實施例8) 就表1 3所示處方1 〇 ’將各成分以硏缽混合並以直接打錠法製造錠劑，進行於酸性溶液及中性溶液的溶離試驗。酸性溶液的結果如表14及第21圖，中性溶液的結果如第22圖所示。 [表 13] 處方量 (mg) 處方10 化合物（2) 5.0 HPC-M微粉 50.0 HPMCAS-LF 50.0 甘露醇 50.0 合計 155.0 m μ] 處方1 〇之錠劑於酸性試驗液中受槳葉轉速的影響處方1 〇 D2h.200rDm-D2h.50rpm(%) 5.8 D2h.200rDm/D2h.50rpm 1.4 <試驗結果> 如表Μ及第21圖所示，處方10於酸性溶液中不易受轉速影響，且如第22圖所示可知，於中性溶液中具有持續且良好的溶離性。且，於處方10的犬的生物利用度（BA)，tt 起化合物（2)的現有徐放製劑（Coreg CR)，顯示1.42倍的高度表現，且血漿中的藥物濃度變動良好而持續，係作爲徐放性製劑良好者。 (實施例9) -43- 201141544 就峩1 5所示處方1 1 a，將各成分以硏缽混合並以直接打錠法製造錠劑’進行於酸性溶液的溶離試驗。其結果如表1 6及第2 3圖所示。 [表 15] 處方量 Ϊ. (mg) 處方11a 處方1 lb 茶驗 8.0 36.4 HPC-H微粉 60.0 60.0 HPC-SL通常 9.0 7.5 HPMC AS-LF 90.0 90.0 聚乙烯吡咯啶酮 93.6 93.6 合計 260.6 28 7.5 [表 16] 處方1 1 a的錠劑在酸七轉速的景試驗液中受槳葉多響處方1 1 a D2h,200rpm~ 〇2Η.50γ〇γπ(%) 1 . 1 D2h.200rDm/D2h,50rDm 1.0 <試驗結果> 可知處方11 a在酸性溶液中的溶離不易受轉速影響。 (製造例）就表17所示處方lib、處方12a及處方12b，將各成分以硏缽混合並以直接打錠法製造錠劑。 [表 17] 處方量（mg) 處方1 lb 處方12a 處方12b 茶鹼 36.4 - - P rob co1 - 8.0 36.4 HPC-H微粉 60.0 60.0 60.0 HPC-SL通常 7.5 8.9 8.9 HPMC AS-LF 90.0 90.0 90.0 聚乙烯吡咯啶酮 93.6 93.6 93.6 合計 287.5 260.5 28 8.9 -44 - 201141544 〔產業上之利用可能性〕本發明可利用於製造含有藥理上活性的藥物例如化合物（1)'其鹽、或此等的水合物的徐放性基質製劑。【圖式簡單說明】第1圖顯示處方1的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法 '溶離試驗液：0.01N鹽酸（900m L)、槳葉轉速：每分鐘50 轉及每分鐘200轉）。第2圖顯示處方la的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇.〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘50 轉及每分鐘200轉）。第3圖顯示處方〗的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL，每分鐘5〇轉；溶離試驗液：pH6.8磷酸鹽緩衝液）。第4圖顯示處方13的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL’每分鐘50轉；溶離試驗液：PH6.8磷酸鹽緩衝液）。第5圖顯示處方23的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇·〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘50 轉及每分鐘200轉）。第6圖顯示處方丨及處方3a的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL’每分鐘50轉；溶離試驗液：pH6.8磷酸鹽緩衝液）。第7圖顯示處方1、處方4 a及處方5a的錠劑在酸性溶液 -45- 201141544 中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇.〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘50轉及每分鐘200轉）。第8圖顯示處方1'處方4a及處方5a的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法，900mL，每分鐘50轉；溶離試驗液 :ρΗ6.8磷酸鹽緩衝液）。第9圖顯示處方2的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇·〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘50 轉及每分鐘200轉）。 •第1 〇圖顯示處方6 a的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：0.01N鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘 5〇轉及每分鐘200轉）。第11圖顯示處方2的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL’每分鐘50轉；溶離試驗液：ρΗ6.8磷酸鹽緩衝液）。第12圖顯示處方6a的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL，每分鐘5〇轉；溶離試驗液：pH6.8磷酸鹽緩衝液）。+ 第1 3圖顯示處方7 a的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法 '溶離試驗液：0.01N鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘 50轉及每分鐘200轉）。第Μ圖顯示處方8a的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：0.01N鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每分鐘 50轉及每分鐘200轉）。 -46 - 201141544 第1 5圖顯示處方9a的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液』·〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速··每分鐘 5〇轉及每分鐘200轉）。第16圖顯示處方外的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇·〇1Ν鹽酸（900mL)、槳葉轉速：每.分鐘 50轉及每分鐘200轉）。第1 7圖顯示處方9 c的錠劑在酸性溶液中的溶離性（槳葉法、溶離試驗液：〇·〇1Ν鹽酸（900m L)、槳葉轉速：每分鐘 5〇轉及每分鐘200轉）。第18圖顯示處方9a的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL’每分鐘50轉；溶離試驗液：pH6.8磷酸鹽緩衝液）。第19圖顯示處方9b的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法’ 900mL’每分鐘50轉；溶離試驗液：pH6.8磷酸鹽緩衝液）。第20圖顯示處方9c的錠劑在中性溶液中的溶離性（槳葉法，900mL，每分鐘50轉；溶離試驗液：ρΗ6·8磷酸鹽緩衝液）。第21圖顯示處方10的錠劑在酸性溶液中的溶離性[槳葉法；溶離試驗液：日本藥典記載的溶離試驗第1液 (JPl)(900mL)、槳葉轉速：每分鐘50轉及每分鐘200轉]。第22圖顯示處方10的錠劑在中性溶液中的溶離性[槳葉法，900mL，每分鐘50轉；溶離試驗液··日本藥典記載的 -47- 201141544 溶離試驗第2液（JP2)]。第23圖顯示處方11a的錠劑在酸性溶液中的溶離性[槳葉法；溶離試驗液：曰本藥典記載的溶離試驗第1液 (JPl)(9〇OmL)、槳葉轉速：每分鐘5〇轉及每分鐘2〇〇轉]。【主要元件符號說明】 iffi 。 -48-

Claims

201141544 七、申請專利範圍： 1 ·—種徐放性製劑，係將以下成分混合後，成形而獲得： (A) 藥理上有活性的藥物、 (B) 中値徑（D5())爲40/zm以下的羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、 (C) 纖維素衍生物、及 (D) 糖類或非離子性的水溶性聚合物。 2.如申請專利範圍第1項之徐放性製劑，其中（B)成分的中値徑（D50)爲20从m以下。 3 .如申請專利範圍第1項之徐放性製劑，其中（B)成分的中値徑（D5Q)爲10# m以下。 4.如申請專利範圍第1項之徐放性製劑，其中（B)成分的中値徑（D5Q)爲ΙΟ/zm以下且D9〇爲2〇em以下。 5 .如申請專利範圍第1至4項中任一項之徐放性製劑’其中製劑中的（B)成分的含量爲1 5至80重量。/。。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（B)成分的含量爲20至50重量％。 7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（B)成分的含量爲25至45重量％。 8 .如申請專利範圍第1至7項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（A)成分的含量爲2至35重量％。 9 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（C)成分的纖維素衍生物爲羥基丙基纖維素。 1 〇·如申請專利範圍第9項之徐放性製劑，其中羥基丙基纖維 -49- 201141544 素係100網目篩的通過率爲99%的羥基丙基纖維素。 1 1 ·如申請專利範圍第9或1 0項之徐放性製劑，其中羥基丙基纖維素爲具有150至400mPa. s或1000至4000mPa. s 的黏度的羥基丙基纖維素。 1 2.如申請專利範圍第1至1 1項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（C)成分的含量爲5至35重量％。 13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（D)成分爲糖類。 14. 如申請專利範圍第13項之徐放性製劑，其中糖類爲乳糖或糖醇。 15. 如申請專利範圍第μ項之徐放性製劑，其中糖醇爲甘露醇、木糖醇或赤藻糖醇。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之徐放性製劑，其中製劑中的（D)成分爲非離子性的水溶性聚合物。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之徐放性製劑，其中非離子性的水溶性聚合物爲聚乙烯吡咯啶酮。 18. 如申請專利範圍第1至I?項中任一項之徐放性製劑，其中更含有有機酸。 19. 如申請專利範圍第18項之徐放性製劑，其中有機酸爲富馬酸或海藻酸。 2〇.如申請專利範圍第18項之徐放性製劑，其中有機酸爲富馬酸。 2 1 ·如申請專利範圍第1至2〇項中任一項之徐放性製劑，其中（Α)成分爲鹼性藥物。 -50- 201141544 2 2.如申請專利範圍第1至20項中任一項之徐放性製劑，其中（A)成分爲選自由（±)-1-(咔唑-4-基氧）-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基）乙基]胺基]-2-丙醇、 N1-。-氯吡啶-2 -基）-N2-((lS,2R，4S)-4-[(二甲基胺基）羰基 ]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-<;]吡啶-2-基）羰基] 胺基}環己基）乙二醯胺、及 N1-。-氯吡啶-2-基）-N2-[(lS，2R,4S)-2-{[(5 -甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基）羰基]胺基}-心（[1，3,4]噚二唑-2-基）環己基]乙二醯胺構成之群組中的化合物、其在藥理上可容許的鹽、或此等的水合物。 23.如申請專利範圍第1至22項中任一項之徐放性製劑’其中製劑的劑型爲錠劑。 -51-