JPH04364127A - シクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を含有する製剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、下記一般式Ｉで示され
るシクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩（以下化合
物Ｉと呼ぶ）を有効成分とする安定化された固形製剤及
びその製造法に関する。

【化３】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ１　は水
素原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、
Ｒ２　は水素原子又はハロゲン原子を示す〕化合物Ｉは
、抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾール系化合物で
ある。

【０００２】

【従来の技術】最近開発されつつある　Ｈ＋　−Ｋ＋　
ＡＴＰａｓｅ（プロトンポンプ）阻害作用を有するベン
ズイミダゾール系化合物は、強力かつ持続的に胃酸分泌
を抑制し、また胃粘膜防御作用も併せ持っているため、
シメチジン、ラニチジンなどのヒスタミンＨ２　受容体
拮抗剤に代わる次世代の消化性潰瘍治療剤として注目を
浴びている。特に化合物Ｉの胃酸分泌抑制作用は強力で
あり、臨床上の有用性が期待されている（特願平２−３
１４３８１号）。しかしながら、化合物Ｉの安定性は極
めて悪く、特に加湿条件下及び酸性〜中性域の水溶液中
では速やかに分解し、かつ黄色〜赤褐色に著しく着色す
る。従って、化合物Ｉを経口投与形態に製剤化するに当
たっては、適切に安定化する必要がある。

【０００３】本発明者らは、先に化合物Ｉの安定化につ
いて検討した結果、常温で液体又はアルコール系溶媒に
可溶なアミン（以下単にアミンと称する場合がある）を
配合することによって化合物Ｉの安定化を図れることを
見出した。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】化合物Ｉとアミンとの
組成物は極めて安定である。しかしながら、この組成物
に医学的に許容される通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤な
どを配合して錠剤、顆粒剤などの製剤に加工すると安定
性が低下する傾向を示し、アミン無添加の製剤に比べて
安定ではあるが、十分な安定性が得られなかった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
事情に鑑み、化合物Ｉにアミンを配合した組成物を用い
て安定な製剤を得るために鋭意検討した結果、化合物Ｉ
とアミンとの組成物に、塩基性無機塩及び還元性を有し
ない糖類を配合することによって上記の問題点を解決で
きることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明
は、化合物Ｉに常温で液体又はアルコール系溶媒に可溶
なアミン、塩基性無機塩及び還元性を有しない糖類を配
合してなることを特徴とする安定な製剤及びその製造法
を提供するものである。

【０００６】式Ｉの化合物の置換基Ｒ１　のための低級
アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基、アリルオキシ基などが挙げられ
、置換低級アルコキシ基としては、トリフルオロエトキ
シ基、テトラフルオロプロポキシ基、シクロプロピルメ
トキシ基、メトキシエトキシ基、フェノキシエトキシ基
、ベンジルオキシ基などが挙げられる。

【０００７】本発明で配合される常温で液体であるアミ
ンとしては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン及びエチレンジアミンなどが
挙げられる。また、常温で固体でアルコール系溶媒に可
溶なアミンとしては、ジイソプロパノールアミンなどが
挙げられる。該アミンの配合は１種又は２種以上の組合
せでもよく、その配合量は化合物Ｉ１重量部に対し、好
ましくは０．０００１〜１重量部、より好ましくは０．
００１〜０．１重量部である。

【０００８】本発明で配合される塩基性無機塩としては
、その０．１（Ｗ／Ｖ）％水溶液又は懸濁液のｐＨが９
以上を示すものであればよく、例えば酸化マグネシウム
、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムなどが挙げ
られ、特に酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム及び
炭酸カルシウムが好ましい。該塩基性無機塩の配合は１
種又は２種以上の組合せでもよく、その配合量は製剤全
体の重量に対して、好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、
より好ましくは１０〜３０（Ｗ／Ｗ）％である。

【０００９】本発明で配合される還元性を有しない糖類
としては低吸湿性の糖アルコールが好ましく、例えばマ
ルチトール、マンニトール及びラクチトールが挙げられ
る。該還元性を有しない糖類の配合は１種又は２種以上
の組合せでもよく、その配合量は製剤全体の重量に対し
て、好ましくは５〜５０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは
１０〜３０（Ｗ／Ｗ）％である。なお、マルチトール及
びラクチトールはそれぞれ麦芽糖及び乳糖に水素を添加
して還元したものである。マルチトールはその８８〜９
２（Ｗ／Ｗ）％及び９３〜９６（Ｗ／Ｗ）％含有物が粉
末還元麦芽糖水飴（商品名アマルティ、東和化成工業社
製）として、ラクチトールは商品名ミルクトール（東和
化成工業社製）として入手できる。

【００１０】本発明の製剤には、医学的に許容されるそ
の他の添加剤を配合する。添加剤としては賦形剤（例え
ば乳糖、コーンスターチ、結晶セルロースなど）、崩壊
剤（例えば部分アルファー化デンプン、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム
、低置換度ビドロキシプロピルセルロースなど）、滑沢
剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添
加油など）などが挙げられる。また本発明で得られる錠
剤又は顆粒剤にはコーティングを施してもよい。コーテ
ィング剤としては、胃溶性コーティング剤（例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセ
テート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ
など）、腸溶性コーティング剤（例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ
、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポ
リマーＳなど）などが挙げられる。

【００１１】本発明の製剤を製造するに際しては、まず
化合物Ｉに常温で液体又はアルコール系溶媒に可溶なア
ミンを、常温で液体の場合はそのまま又はアルコール溶
液として、常温で固体の場合はアルコール溶液として添
加し、均一に練合或いは溶解させた後乾燥し、乾燥後適
宜粉砕することによって化合物Ｉとアミンとの組成物を
得る（以下アミン組成物と呼ぶ）。アルコール系溶媒と
してはエタノールが好ましい。次に、得られたアミン組
成物に塩基性無機塩を添加し、さらに還元性を有しない
糖類及び適宜医学的に許容される添加剤を添加した後、
従来の製剤の製造法で錠剤、顆粒剤などの経口投与に適
した剤形に成形する。さらに、適宜従来の方法によりコ
ーティングを施すことができる。

【００１２】以下、本発明を実施例で詳細に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【実施例】

実施例１〜５ 一般式ＩにおいてＲ＝Ｈ、Ｒ１　＝ＯＣＨ３　、Ｒ２＝
Ｈで表される９−（ベンズイミダゾール−２−イル）ス
ルフィニル−４−メトキシ−２，３−シクロヘプテノピ
リジンナトリウム塩（以下化合物ＩＩと呼ぶ）を用い、
表１に示す処方で、粉末供給装置付きロータリー式打錠
機（畑鉄工所製）を用いて直接圧縮法により１錠１５０
ｍｇ径７．５ｍｍの錠剤を調製した。なお、各アミンは
２（Ｗ／Ｖ）％エタノール溶液として添加した。

【００１３】

【表１】

【００１４】実施例６ 実施例１において酸化マグネシウムの代わりに水酸化マ
グネシウムを用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た
。

【００１５】実施例７ 実施例１において酸化マグネシウムの代わりに炭酸カル
シウムを用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００１６】実施例８ 実施例１においてマルチトールの代わりにマンニトール
を用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００１７】実施例９ 実施例１においてマルチトールの代わりにラクチトール
を用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００１８】実施例１０ 実施例１においてジエタノールアミンの分量を１ｍｇ、
マルチトールの分量を２９．５ｍｇに変えた以外は、同
様に操作して錠剤を得た。

【００１９】実施例１１ 実施例１において酸化マグネシウムの分量を１０ｍｇに
減らし、代わりにコーンスターチ２０ｍｇを加えた以外
は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２０】実施例１２ 実施例１で得られた錠剤に対して、下記コーティング液
処方で、ドリアコーター（富士産業社製）を用いて腸溶
性コーティングを施し、１錠１６５ｍｇの腸溶錠を得た
。 〔コーティング液処方〕 メタアクリル酸コポリマーＬ　　　　　　７０ｇ（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ−Ｌ１００、ドイツ・レーム社製）クエン
酸トリエチル　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇタ
ルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８００ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２００ｇ

【００２１】実施
例１３ 実施例１の処方においてタルクを除き、代わりにマルチ
トールを増量して混合した後、ローラーコンパクター（
フロイント産業社製）で圧縮形成した。これを乳鉢中で
粉砕し、篩過して１８〜４２メッシュの粒度の顆粒を得
た。

【００２２】対照例１〜４ 化合物ＩＩを用い、表２記載の処方に従って、アミン、
塩基性無機塩及び還元性を有しない糖類のうち１〜３種
の成分を除いた錠剤を実施例１と同様に操作して調製し
た。

【００２３】

【表２】

【００２４】実施例１４ 実施例１において、化合物ＩＩの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ１　＝ＯＣＨ３　、Ｒ２　＝５−Ｆで表
される９−（５−フルオロベンズイミダゾール−２−イ
ル）スルフィニル−４−メトキシ−２，３−シクロヘプ
テノピリジン（以下化合物　ＩＩＩと呼ぶ）を用いた以
外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２５】対照例５ 対照例１において化合物ＩＩの代わりに化合物　ＩＩＩ
を用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２６】実施例１５ 実施例１において、化合物ＩＩの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ１　＝ＯＣＨ２　ＣＨ２　ＯＣＨ３　、
Ｒ２　＝Ｈで表される９−（ベンズイミダゾール−２−
イル）スルフィニル−４−（２−メトキシエトキシ）−
２，３−シクロヘプテノピリジン（以下化合物ＩＶと呼
ぶ）を用いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２７】対照例６ 対照例１において化合物ＩＩの代わりに化合物ＩＶを用
いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２８】実施例１６ 実施例１において化合物ＩＩの代わりに一般式Ｉにおい
てＲ＝３−ＣＨ３　、Ｒ１　＝ＯＣＨ３　、Ｒ２　＝Ｈ
で表される９−（ベンズイミダゾール−２−イル）スル
フィニル−４−メトキシ−３−メチル−２，３−シクロ
ヘプテノピリジン（以下化合物Ｖと呼ぶ）を用いた以外
は、同様に操作して錠剤を得た。

【００２９】対照例７ 対照例１において化合物ＩＩの代わりに化合物Ｖを用い
た以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００３０】実施例１７ 実施例１において、化合物ＩＩの代わりに一般式Ｉにお
いてＲ＝Ｈ、Ｒ１　＝ＯＣＨ２　Ｐｈ、Ｒ２　＝Ｈで表
される９−（ベンズイミダゾール−２−イル）スルフィ
ニル−４−ベンジルオキシ−２，３−シクロヘプテノピ
リジン（以下化合物ＶＩと呼ぶ）を用いた以外は、同様
に操作して錠剤を得た。

【００３１】対照例８ 対照例１において化合物ＩＩの代わりに化合物ＶＩを用
いた以外は、同様に操作して錠剤を得た。

【００３２】試験例１ 実施例１〜５及び対照例１〜４で得た錠剤をそれぞれガ
ラス瓶に入れ、４０℃、７５％ＲＨの条件下に開放して
放置した。１ヵ月後に化合物ＩＩの含量（残存率％）の
測定及び外観変化の観察を行った。その結果を表３に示
す。なお、含量の測定は、錠剤を粉砕してメタノールで
抽出した後、抽出液を下記液体クロマトグラフ（ＨＰＬ
Ｃ）条件で絶対検量線法により行った。 〔ＨＰＬＣ法の条件〕 カラム　　：　　ＹＭＣ−Ａ３０２（ワイエムシィ社製
）移動相　　：　　トリエチルアミン溶液（１→１００
）にリン酸を加えてｐＨを５．５とした液４５０ｍｌに
、メタノール５５０ｍｌを加える。 検出法　　：　　ＵＶ（２８０ｎｍ） 注入量　　：　　化合物ＩＩとして約５μｇ

【００３３
】

【表３】 ─　　　　：　　変化なし ±　　　　：　　開始時と比較して若干の着色が認めら
れる＋　　　　：　　着色が認められる ＋＋　　：　　かなり着色が認められる＋＋＋：　　著
しい着色が認められる ＊　　　　：　　黄色〜赤褐色の斑点が認められる表３
に示したように本発明の錠剤は含量の低下及び外観変化
が少なかった。一方、アミン、塩基性無機塩及び還元性
を有しない糖類のいずれも含有しない錠剤（対照例１）
は非常に不安定であった。アミンのみ（対照例２）、ア
ミン及び塩基性無機塩（対照例３）、アミン及び還元性
を有しない糖類（対照例４）を含有する錠剤は、対照例
１に比べて含量の低下が少なく比較的安定であったが、
本発明の錠剤では斑点の出現がなかったのに対し、対照
例１〜４の錠剤はいずれも表面に黄色〜赤褐色の斑点が
出現していた。

【００３４】試験例２ 実施例６〜１３で得た錠剤及び顆粒剤を試験例１と同様
にして試験した。化合物ＩＩの含量（残存率％）及び外
観変化を表４に示す。

【００３５】

【表４】 ─　　　　：　　変化なし ±　　　　：　　開始時と比較して若干の着色が認めら
れる表４に示したように本発明の錠剤及び顆粒剤は含量
の低下及び外観変化が少なかった。

【００３６】試験例３ 実施例１４〜１７及び対照例５〜８で得た錠剤を試験例
１と同様にして試験した。それぞれ化合物ＩＩＩ　（実
施例１４及び対照例５）、化合物ＩＶ（実施例１５及び
対照例６）、化合物Ｖ（実施例１６及び対照例７）及び
化合物ＶＩ（実施例１７及び対照例８）の含量（残存率
％）及び外観変化を表５に示す。

【００３７】

【表５】 ─　　　　：　　変化なし ±　　　　：　　開始時と比較して若干の着色が認めら
れる＋　　　　：　　着色が認められる ＋＋＋：　　著しい着色が認められる ＊　　　　：　　黄色〜赤褐色の斑点が認められる表５
に示したように、いずれの化合物においても本発明の錠
剤は対照例と比較して含量の低下及び外観変化が少なか
った。

【００３８】

【発明の効果】本発明の製剤は、加湿下においても極め
て安定である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ１　は水
   素原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、
   Ｒ２　は水素原子又はハロゲン原子を示す〕で表される
   シクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩に、常温で液
   体又はアルコール系溶媒に可溶なアミン、塩基性無機塩
   及び還元性を有しない糖類を配合してなることを特徴と
   する製剤。
2. 【請求項２】　　常温で液体又はアルコール系溶媒に可
   溶なアミンが、モノエタノールアミン、ジエタノールア
   ミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン又はジ
   イソプロパノールアミンであり、塩基性無機塩が、その
   ０．１（Ｗ／Ｖ）％水溶液又は懸濁液のｐＨが９以上を
   示すものである請求項１に記載の製剤。
3. 【請求項３】　　塩基性無機塩が、酸化マグネシウム、
   水酸化マグネシウム又は炭酸カルシウムであり、還元性
   を有しない糖類が、マルチトール、マンニトール又はラ
   クチトールである請求項１又は請求項２に記載の製剤。
4. 【請求項４】　　式Ｉのシクロヘプテノピリジン誘導体
   又はその塩１重量部に対して、常温で液体又はアルコー
   ル系溶媒に可溶なアミンの配合量が０．０００１〜１重
   量部であり、製剤全体の重量に対して、塩基性無機塩５
   〜５０（Ｗ／Ｗ）％及び還元性を有しない糖類５〜５０
   （Ｗ／Ｗ）％を含有する請求項１〜請求項３のいずれか
   に記載の製剤。
5. 【請求項５】　　一般式 【化２】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基、Ｒ１　は水
   素原子、低級アルコキシ基又は置換低級アルコキシ基、
   Ｒ２　は水素原子又はハロゲン原子を示す〕で表される
   シクロヘプテノピリジン誘導体又はその塩に、常温で液
   体又はアルコール系溶媒に可溶なアミンを、常温で液体
   の場合はそのまま又はアルコール溶液として、常温で固
   体の場合はアルコール溶液として添加し、均一に練合或
   いは溶解させた後乾燥し、さらに、塩基性無機塩、還元
   性を有しない糖類及び医学的に許容される添加剤を配合
   した後、これを投与形態に成形することを特徴とするシ
   クロヘプテノピリジン誘導体又はその塩を含有する製剤
   の製造法。