CS413791A3 - Pyrrole-amidine antitumor preparations - Google Patents
Pyrrole-amidine antitumor preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CS413791A3 CS413791A3 CS914137A CS413791A CS413791A3 CS 413791 A3 CS413791 A3 CS 413791A3 CS 914137 A CS914137 A CS 914137A CS 413791 A CS413791 A CS 413791A CS 413791 A3 CS413791 A3 CS 413791A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboxamido
- pyrrole
- methyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
*ťt
Pyrrol-amidinová protinádorová činidla
Oblast vynálezu
Vynález se vztahuje k novým protinádorovým alkylačníma antivirálním činidlům, založeným na známdistamycinu A C-
NH
N
I
CH /
-NH-CHO-CHO-C 2 2 \ IJířd ΑΛ3ΓΘ0V « ÁZ3iyNAA OHd NH ovyn Γ J 6 lil Q l nh2 ... · I S C 3 C I 0 ·*> /distamycin A/ který náleží do skupiny pyrrol-amidinových antibiotik a je oněm známo, že reverzibilně a selektivně interaguje s DNA-ATsekvencemi, které jsou překážkou jak replikace tak transkrip-ce /Nátuře 203, 1064 /1964/; FEBS Letters 7 /1970/ 90; Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol., 15, 285 /1975//.
Vynález se týká nových analogů distamycinu A, u nichžje formylová skupina distamycinu substituovaná aromatickým,alicyklickým nebo heterocyklickým zbytkem vážícím alkylujícískupiny, způsobu jejich přípravy, farmaceutických kompozic,které je obsahují a použití těchto sloučenin a kompozic jakoprotinédorových a antivirálních činidel.
Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I R. R, N-A-CO- NH-
N
CH ^A-co 3 //
NH
-NH-CH2-C'H2-C /1/ \ NH, n 2 ve kterém n je 2, 3 nebo 4, A je dvojvazný zbytek zvolený ze skupiny zahrnující
kde Het je heteromonocyklický kruh o pěti nebo šesti atomech, š výjimkou pyrrolu, obsahující je-den nebo dva heteroatomy vybrané ze skupinyzahrnující 0, S a N, který je nesubstituova-ný nebo substituovaný jedním nebo více sub-stituenty zvolenými ze skupiny zahrnující al-kyl s 1 až ó atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 6atomy uhlíku, kyanoskupinu a trifluormethyl-skupinu, a bučí jeden ze substituentů R^ a Rg znamená vodík a druhý zna-mená
a/ skupinu -CO-^-R^, kde R^ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlí-NO ku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný atomy haloge-nu, fenyl nebo cyklohexyl, nebo b/ skupinu -CO-ZC^/^-R^, kde m je nula, 1 , 2 nebo 3 a R^je vodík, halogen, hydroxy, aziridinyl nebo oxiranyl,nebo jsou R^ a íU stejné a cba znamenají vodík nebo alkylovou skupínu, nesubstituovanou nebo substituovanou halogenem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceuticky přijatelné solisloučenin vzorce I, jakož i možné izomery zahrnuté ve vzorci Ijak izolované tak ve směsi.
Alkylové skupiny a alifatické části alkoxylových skupinmohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. x-xlkylová skupina s 1 až δ atomy uhlíku je přednostně •5 - 3 - alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména např. methyl, ethyl, n-pro pyl, isopropyl, n-butyl a terc.hutyl. .-ilkoxylovó skupina s 1 až 6 atomy uhlíku je přednostněalkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména např. methoxy, ethoxy,n-propoxy ne do terc.outoxy. -•.tom halogenu je přednostně atom chloru, hromu nebo fluo- « ru.
Jestliže A znamená heteromonocyklický kruh definovanývýše, je to přednostně pětiatomový nebo šestiatomový, nasyce-ný nebo nenasycený, výhodněji nenasycený, heteromonocyklickýkruh obsahující nejméně jeden, přednostně dva nebo tři, heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující 0, S a N. Příklady takových heteromonocyklů jsou thiofen, thiazol,pyridin, isoxazol, furan, triazol a imidazol. Přednostně jsoutyto kruhy buď nesubstituované nebo substituované alkylskupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou;příklademsubstituovaného heteromonocyklů je 1-methylimidazol.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I jsoujejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými neboorganickými kyselinami. Příkladem anorganických kyselin jsou: kyselina chloro-vodíková, bromovodíková, sírová a dusičná, příkladem organic-kých kyselin jsou: kyselina octová, propionová, jantarová, ma-lonová, citrónová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová.
Zvlášt výhodnou hodnotou n je Číslo 3. v
Zvlášt výhodnými významy pro A jsou a -Het-, kde Het má výšeuvedený význam, zvláště jeden z heteromonocyk- *5 - 4 - lů specifikovaných dříve, zejména například thiofen, thiazola 1-methylimidazol.
Zvlášť výhodnými významy pro skupinu -NRjR2 jsou buďa*/ -NH-CO-Ň-R^, kde Rj je nesubstituovaný. nebo halogenem 'sub- NO stituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, např. methyl, ethyl nebo 2-cnlorethyl,nebo b*/ -NH-CO-ZC^/^-R^, kde m je nula, 1, 2 nebo 3, zejména nulaa je aziridinyl nebo oxiranyl, nebo c / -NR^R2, kde R^ a R2 jsou stejné a každý značí halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, např. 2-chlorethyl.
ZvléšI výhodnou třídou sloučenin podle vynálezu jsousloučeniny vzorce I, kde n je 3, A je dvojvazný zbytek vybraný ze skupiny zahrnující —h -H- a skupinu -Het-, kde Het i / -NH-CO-N-R·,,1 3 ’
NO je heteromonocyklický kruh o pěti nebo Šesti atomech, s výjim-kou pyrrolu, obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané zeskupiny O, S a N, který je buď nesubstituovaný nebo substituo-vaný alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku a skupina -NR1R2 je buď ie R^ je nesubstituovaný nebo halogenem sub-stituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo ii / -NR*R2, kde R^ a R, 2 jsou stejné a každý znamená haloge-nem substituovaný alkyl s 1 až 6 ato-my uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ve shorauvedené výhodné třídě sloučenin jsou výhodným významem Het thiofen, thiazol, pyridin, isoxazol, furan, tria- zol, imidazol a 1-methylimidazol, zejména thiofen, thiazol a 1-methylimidazol, když R^ je nesubstituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, jsou to výhodně methyl a ethyl, zejména methyl, když R-j a/nebo R* a R^ znamenají halogenem substituovaný al-kyl s 1 až 6 atomy uhlíku, je to výhodně 2-chlorethyl. Příklady specifických sloučenin spadajících do tohotovynálezu, zejména ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou,jsou následující: β -/”1 -methyl-4-/”1 -methyl-4-/”l -methyl-4-/”4-/N *-methyl-N *- -nitrosoureidobehzen/-1-karboxamido 7pyrrol-2-karboxamido_7- * * pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin, /3 -/”1 -methyl-4-/~1 -methyl-4-/~1 -methyl-4-/”4-N *-/2-chloret-hyl/-N*-nitrosoureidobenzen/-1-karboxamido_7pyrrol-2-karbox-amido^7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionami-din, /5-/”1-methyl-4-/” 1-methyl-4-/”1-methy1-4-/” 4-N,N-bis/2-chlor-ethýl/aminothiofen-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido>_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin, y3 -/”1 -methy 1-4-/“1 -methyl-4-/”l-methyl-4-/“4-N,N-bis/2-chlor-ethyl/aminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrro1--2-kařboxamido 7pyrrol-2-karboxamido 7propionamidin a /3 -/”1-methyl-4-/”1-methyl-4-/”1-methyl-4-/“3-N,N-bis/2-chlor-ethýl/aminobenzeh-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol--2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido Zpropionamidin.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví způsobem zahrnují-cím reakci sloučeniny vzorce II h2n
NH
N 'I CH.
• CONH -ch2-ch2-c \ - NH, /11/ ve kterém
n má výšeuvedený významse sloučeninou vzorce III R«
N - A - CO - X /111/ R, ve kterém
Rp R2 a A mají výšeuvedený význam a X je hydroxyskupina ne-bo odštěpující se skupina a je-li to třeba, převede se sloučenina vzorce I na sůl, nebose ze soli získá volná sloučenina a/nebo je-li to žádoucí,rozdělí se směs izomerů vzorce I na jednotlivé izomery.
Odštěpující se skupinou X ve sloučenině vzorce III můžebýt například halogen, zejména chlor, nebo jiná odštěpitelnáskupina, jako je například 2,4,5-trichlorfenoxy, 2,4-dinitro-fenoxy, sukcinimido-N-oxy nebo imidazolylskupina.
Reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorceIII, kde X je -OH, se výhodně provádí v molekulárním poměrníod 1:1 do 1:2, v organickém rozpouštědle, jako je napříkladdimethylsulfóxid, hexamethylfosfotriamid, dimethylacetamid,dimethylformamid, ethylalkohol, benzen nebo pyridin, v příto-mnosti organické nebo anorganické báze, jako je napříkladtriethylamin, diisopropylethylamin nebo uhličitan nebo hydro-genuhličitan sodný a v přítomnosti kondenzačního činidla, ja-ko je například N-ethyl-N'-/3-dimethylaminopropyl/karbodiimid,nebo, s výhodou, N,N*-dicyklohexylkarbodiimid. Reákčni teplo-ta se může pohybovat od asi -10 °C do asi 50 °C a reakční do-ba od asi 1 do asi 24 hodin.
Reakce mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzorce III, kde X je halogen nebo jiná odštěpující se skupina, např. 2,4,5-trichlorfenoxy nebo sukcinimido-N-oxy nebo imidazolyl- skupina, se může provádět za analogických podmínek bez konden-začního činidla.
Pro reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzor-ce III, kde jeden z a R2 je vodík a druhý znamená skupinu
která je definována shora pod a/ a X je -OH, jsouNO výhodnými rozpouštědly například dimethylsulfoxid, hexamethyl-fosfotriamid, dimethylacetamid nebo, s výhodou, dimethylform-amid, výhodnými bázemi jsou organické báze, jako je napříkladtriethylamin nebo diisopropylethylamin a výhodný reakční časje od asi 1 do asi 12 hodin.
Pro reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzor-ce III, kde jeden z a R2 3θ v°ůík a druhý znamená skupinu-CO-N-Rp která je definována shora pod a/ a X je atom halo-
NO genu nebo jiná odštěpující se skupina, například 2,4,5-trichlorfenoxy nebo sukcinimido-N-oxy nebo imidazolylskupina, jsouvýhodnými bázemi organické báze, například diisopropylethy1-amin, výhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamidnebo pyridin, výhodnou teplotou jsou teploty od asi 0 °C doasi 25 °C a výhodné reakční doby jsou od asi dvou do asi de-seti hodin. «
Pro reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzor-ce III, kde jeden z R^ a R2 je vodík a druhý znamená skupinu-C0-/CH2/m-R^, která je definována shora pod b/ a X je buď-OH nebo halogen nebo jiná odštěpující se skupina, jsou výhod-ná rozpouštědla například dimethylsulfoxid, hexamethylfosfo-triamid, dimethylacetamid nebo, s výhodou, dimethylformamid,výhodnými bázemi jsou organické báze, jako například triethyl-amin nebo diisopropylethylamin a výhodná reakční doba je odasi 2 do asi 24 hodin.
Pro reakci mezi sloučeninou vzorce II a sloučeninou vzor - 8 - ce III, kde R1 a R2 jsou stejné a oba znamenají vodík neboalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je nesubstituovaný nebosubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinous 1 až 6 atomy uhlíku a X je halogen nebo jiná odštěpující seskupina, jsou výhodnými bázemi jak organické tak anorganickébáze, jako například triethylamin nebo diisopropylethylaminnebo uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný, výhodnými rozpou-štědly jsou například ethylalkohol, benzen, dimethylformamid,pyridin, dimethylacetamid, hexamethylfosfotriamid, výhodnouteplotou je teplota místnosti a výhodným reakčním časem jepřibližně 18 hodin.
Analogické podmínky i v přítomnosti přídavku konden-začního činidla jsou výhodné rovněž pro reakci mezi sloučeni-nou vzorce II a odpovídající sloučeninou vzorce III, kde X je-OH, výhodným kondenzačním činidlem je dieyklohexylkarbodiimida výhodným rozpuoštědlem je dimethylformamid.
Sloučeniny vzorce II jsou známé sloučeniny, nebo mo-hou být připraveny známými způsoby ze známých sloučenin: viznapříklad Arcamone et al. Gazzetta Cnim. Ital. 97, 1097 /1967/.Sloučeniny vzorce III jsou známé sloučeniny rovněž, nebo mo-hou být připraveny ze známých sloučenin reakcemi dostatečněpopsanými v organické chemii: viz například J.Med.Chem. 9, 882/1966/ a 25, 178 /1982/. Převedení sloučeniny vzorce I na sůl, jakož i přípra-va volné sloučeniny ze soli se může provádět známými standard-ními metodami.
Pro rozdělení směsi izomerů vzorce I na jed- notlivé izomery mohou být následně zařazený dobře známé pos-tupy, jako je frakční krystalizace nebo chromatografie.
Nové sloučeniny vzorce I připravené podle shora po- psaných postupů se mohou čistit konvenčními metodami, jako je sloupcová chromátografie na silikagelu nebo alumině a/neborekrystalizace z organického rozpouštědla, jako je nižší ali-fatický alkohol, např. methyl-, ethyl- nebo isopropylalkohol,nebo dimethylformamid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antineo-plastická a antivirální činidla. Vykazují zejména cytostatic-ké vlastnosti vůči . buňkám tumoru, takže mohou být užity například k inhibici růstu různých tumorů, jáko napří-klad karcinomů, napr. karcinomu prsu, karcinomu plic, karci-nomu močového měchýře, karcinomu tračníku, váleční- ku a sliznice děložní. Další neoplasie, u kterých by slouče-niny podle vynálezu mohly být aplikovány jsou například sar-komy, např. sarkomy měkké tkáně a kosti a hema- tologické malignity, jako například leukemie. V následující tabulce jsou uvedený údaje protinádorové-ho účinku in vitro sloučenin podle vynálezu /3-/~l-methyl-4-/~l-methyl-4-/”1-methyl-4-/”4-N,N-bis/2-chlor-ethyl/aminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol- 2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlo-rid /vnitřní kod FCE 24517/ a/6-/“l-methyl-4-/“1-methyl-4-/”í-methyl-4-/~4-N,N-bis/2-chlorethyl/aminothiofen-2-karboxamido<_7-pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karbox-amido_7propionamidinhydrochlorid /vnitřní kod FCE 24690/, vesrovnání s distamyčinem A, který je považován za nejbližší,nejlépe známou a probádanou srovnávací sloučeninu.
Protinádorový účinek in vitro byl určen zkoumáním cyto-toxicity, prováděným na buňkách leukemie LI 210 u myší, L-PAMrezistentních buňkách leukemie a buňkách leukemie P388, jakožna HeLa buňkách. Buňky byly získány z tumorů in vivo a bylyumístěny do buněčné kultury. Buňky byly užity až do desáté pa-sáže. Cytotoxicita byla stanovena spočítáním přeživších buněkpo 4 hodinách léčby a po 48 hodinách růstu v médiu bez léči-va. Pro HeLa buňky byl použit test inhibice buněk podle CancerChemother. Pharmacol. 1:249-254, 1978. 10 -
Bylo porovnáno procento buněčného růstu u ošetřených akontrolních kultur. Hodnoty ΙΙΙ^θ /dávky inhibující 50% buněčného růstu ve srovnání s kontrolou/ byly spočítány 2 křivekdávka-odezva.
Tabulka
Sloučenina //Ug/ml/ L12101/ LI 21 0/LPAM1 Z P3882/ HeLa3/ distamycin A 1 98 136 25 3,9 FCE 24517 0,985 0,430 0,21 0,014 FCE 24690 1,365 0,985 0,22 0,037 1/ Cytotoxicita hodnocena po 4 hodinách léčby 2/ Cytotoxicita hodnocena po 48 hodinách léčby 3/ Test inhibice buněk prováděný po 24 hodinách léčby
Sloučeniny podle vynálezu vykazují rovněž pozoruhodnéúčinky v blokování reprodukční aktivity pathogenních virůa chrání tkáňové buňky před virovou infekcí.
Vykazují například aktivitu vůči DNA virům, jako jsounapříklad herpesviry, např. viry herpes simplex a herpes zos-ter, viru neštovic, RNA virům, jako jsou například viry sar-komu, např. virus myšího sarkomu a viry leukemie, např. virusFriend-ovy leukemie. Tak například herpes, coxsackie a respi-rační syncyciélní viry byly testovány v kapalném mediu, jakje uvedeno déle. Seriál dvojnásobných zředění sloučenin od200 do 1,5 mcg/ml byl rozdělen duplicitně 1I0 0,1 ml/jamku 96 jamkové mikrodestičky pro tkáňovou kulturu.
Okamžitě bylo přidáno 0,1 ml/jamku buněčné suspenze /2x105 buněk/ml/ infikované asi 5x10”^ TCID^q viru/buňku. Pó 3 až 5 dnech inkubace při 37 °C v 5% COg byly buněčné kul-tury hodnoceny mikroskopickým pozorováním a byla stanovenaminimální inhibiční koncentrace /MIC/. MIC je minimální kon-centrace, která udává snížení cytopatického účinku ve srovná-ní s infikovanou kontrolou.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat obvyklýmicestami, například parenterálně, např. intravenozní injekcínebo infuzí, intramuskulárně, subkutánně, topicky nebo orál-ně. Dávkování závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta ana cestě podávání.
Například vhodná dávka pro podávání dospělému pacientumůže být v rozmezí od asi 0,1 do asi 200 až 250 mg na dávkupodávanou 1 až 4 krát denně.
Jak již bylo řečeno, obsahují farmaceutické kompozicepodle vynálezu sloučeninu vzorce I jako účinnou látku společ-ně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelným excipientem.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu se obvykle při-pravují běžnými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhod-né formě.
Například roztoky pro intravenozní injekci nebo infuzimohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu nebo, výhod-ně, mohou být ve formě sterilních vodných isotonických fysiolo-gických roztoků.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulérní injekce mohou obsahovat společně s účinnou látkou farmaceuticky přijatelný 12 nosič, například sterilní vodu, olivový olej, ethyloleét, gly-koly, například propylenglykol, a je-li třeba vhodné množstvíhydrochloridu lidokainu.
Ve formulacích pro topickou aplikaci, například v kré-mech, lotionech/pletových vodách/ nebo pastách pro použitípři dermatologické léčbě, může být účinná látka smísena s běž-nými olejovitými nebo emulgačními excipienty. *
Pevné orální formy, například tablety a kapsle, mohou obsahovat spolu s účinnou látkou ředidla, např. laktózu, dex- * * * trozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob a bramborový škrob,mazadla, například oxid křemičitý, klouzek, kyselinu stearov®u-stearét hořečnatý nebo vápenatý a/nebo pólyethylenglykol, po-jivá, např. škroby, arabské gumy, želatinu, methylcelulózu,karboxymethylcelulozu, polyvinylpyrrolidon, óesagregační či-nidla, např. škrob, kyselinu alginovou, algináty, natriumgly-kolát škrobu, šumivé směsi, barviva, sladidla, smáčedla, na-příklad lecitin, polysorbáty, laurylsulféty a, obecně řečeno,netoxické a farmakologicky neúčinné látky používané ve farma-ceutických prostředcích. Tyto farmaceutické prostředky lze vy-robit známým způsobem, například míšením, granulací, tableto-váním, potahováním cukrem nebo postupy pro potahování tenkýmfilmem. Dále je podle vynálezu nalezen způsob léčení tumorů avirových infekcí pacienta, který spočívá v podávání kompozicepodle vynálezu tomuto pacientu. . Následující příklady ilustrují, ale neomezují vynález.
Zkratky DMF a DMSO znamenají dimerhylformamid a dimet- hylsulfoxid. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 β-Γ\-methyl-4-/"1 -methyl-4-/~l -methyl-4-/~4-/Nz-methyl-N -nitrosoureidobenzen/-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyr-rol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin-hydro-chlorid
Roztok 0,1 ml triethylaminu v 1 ml DMF se během 5 minutpřidá k míchanému roztoku 0,41 g N-deformyldistamyeinu v 2,5ml DMF při teplotě místnosti a pod dusíkem. Po 15 minutách sepřidá 0,17 g kyseliny 4-/N-nitroso-N-methylureido/benzoové a0,16 g dicyklohexylkarbodiimidu v malých dávkách. Reakční směsse míchá dvě hodiny a přidá se 25 ml ethyletheru. Pevná lát-ka se oddělí filtrací a čistí se chromatograficky na silika-gelu s použitím směsi ethylacetátu, methanolu a kyseliny oc-tové, čímž se získá 0,175 g titulní sloučeniny, t.t. 205-210 °C /roz./ /z isopropanolu/.
FD-MS: m/z 572 /"6, /M-C2H2N2O2/+2? 555 /"7,5, /M-NH^C^N^+V 502 /100/, PMR /DMSO-dg/á” : 10,90 /široký signál, 1H/ 10,31 /s, 1H/ 9,99, 9,92 /s, 2H/ 8.97, 8,63 /široký signál, 4H/ 8,22 /t, J=5,5Hz, 1H/ 7.97, 7,86 /dva dublety, J=8,8Hz, 4H/ 7,32, 7,24, 7,18, 7,11, 7,06, 6,94 /široký signál, 6H/ 3,86, 3,83, 3,80 /s, 9H/ 3,48 /m, 2H/ 3,17 /s, 3H/ 2,60 /m, 2H/.
Analogickým postupem být připraven rovněž odpoví- dající N -/2-chlorethyl/-N -nitrosoureidobenzoylderivát N-de- formyldistamycinu, t.j. sloučeninay^-/"l-methyl-4-/"l-methyl-4- / 1-methyl-4-/ 4-/N*-/2-chlorethyl-N*-nitrosoureidobenzen/-1- 14 karboxamido__7pyrrol-2-karboxamido>_7pyrrol-2-karboxamido_7pyr-rol-2-karboxamido_7propionamidin hydrochlorid,t.t. 182 °C /roz./, MS-FD : M+ /707/; M+-17 /690/; M+-70 /637/ PMR 7DMS0-d6/ Si 2,39 /t, 2H/ 3,50 /dt, 2H/ 3,69 /t, 2H/ 3,79 /s, 3H / 3,85 /s, 3H/ 3,89 /s, 3H/ 4,19 A, 2H/ 6,89- -7,25 ' /m, 7,88 /m, 2H/ 9,01 A, 4H/ 9,92 /s, 1H/ 9,94 /s, 1H/ 10,06 /s, 1H/ 8H/ UV /EtOH 95%; 0=0,00172%/ :Amov £ 240 30,294 3T0 41,587 Příklad 2
Hydrochlorid /3-/”1-methyl-4-/-1-methyl-4-/~1-methyl-4-/*"4-N,N-bis/2-ehlorethyl/aminothibfen-2--karboxamído_7pyrrol-2-karbox-amido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionami-dinu
Stupen 1
Kyselina 4-/”N,N-bis-/2-chlorethyl/_7aminothiofen-2-karboxylové - meziprodukt
Vychází se z 1,74 g methyl-4-nitrothiofen-2-karboxylátu, redukcí zinkem v methanolickám roztoku nasyceném chlorovodíkem 15 /“podle Can. J. Chem. 44, 2888 /1966/ pro redukci derivátu5-nitrothioferiu_7 se získá 0,90 g methyl-4-aminothiofen-2-kar-boxylát, t.t. 81-82 °C /z diisbpropyletheru/.
Do roztoku 0,9 g methyl-4-aminothiofen-2-karboxylátu ve 12,5 ml 40% vodného roztoku kyseliny octové se při 5 0 za míchání zavede 4 g chladného ethylenoxidu. Směs udržovanápřes noc při teplotě místnosti v uzavřené bance se zahustí namalý objem a potom se zředí 25 ml vody. Přidá se pevný uhli-čitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Odpařením orga-nického rozpouštědla se získá 1 ,3 g methyl-4-/*"N,N-bis-/2-hyd-roxyethyl/__7aminothiofen-2-karboxylátu jako světle hnědého ole-je , který stáním tuhne, t.t. 68-69 °C /ze směsi ethylacetétua vody v poměru 60:40/. 1 ,3 g bis-hydroxyethylaminoderivátu se rozpustí v 1,96 ml oxychloridu fosforečného a směs se zahří-vá k varu pod zpětným chladičem 45 minut. Po odpaření za va-kua se tmavý zbytek zpracuje se 7,75 ml koncentrované kyseli-ny chlorovodíkové při 100 0 tři hodiny· Směs se ochladí, při-dá se 21 ml studené vody a výsledný roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Odpařením organického rozpouštědla a přečištěnímpevného zbytku chromatograficky na sloupci silikagelu elucísměsí ethylacetétu a methanolu se získá 0,49 g kyseliny 4-/“N,N-bis-/2-chlorethyl/_7aminothiofen-2-karboxylové, t.t. 135-137 °C/ze směsi benzen-hexan 60/40/} EI/MSí m/z 267 /11, M+,/j 218 /100/} 63 /57/} PMR /CDC13/^: 9,50 /široký signál, 1H/ 7,45 /d, J=2,3Hz, 1H/ 6,30 /d, J=2,3Hz, 1H/ 3,63 /s, 8H/.
Stupen 2
Titulní sloučenina -16-
Roztok 0,1 ml triethylaminu v 0,5 ml DMF se přidá k roz-toku 0,45 g dihydrochloridu deformyldistamyčinu ve 4,5 ml DMFpři teplotě místnosti pod dusíkem. Směs se zpracuje s 0,23 gkyseliny 4-/”N,N-bis-/2-chlorethyl/_7aminothiofen-2-karboxy-lové a s 0,77 g dicyklohexylkarbodiimidu přidávanými v malýchdávkách. Výsledná směs se míchá přes noc, potom se přefiltru-je a odpaří dosucha za vakua. Pevný zbytek se přečistí chroma-tograficky na sloupci silikagelu elucí směsí ethylacetátu a et-hanolu /9:1 a 8:2 objemově/. Získá se 0,22 g titulní slouče-niny, t.t.'199-204 °C /po rekrystalizaci z isopropylalkoholu/;FD-MS: m/z 703 MH*j PMR /DMSO-d6/<ř: 10,28 /široký signál, 1H/ 9,94, 9,98 /s, 2H/ 8,9 - 9,3 /široký signál, 4H/ 8,24 /t, J=5,5Hz, 1H/ 7,67, 6,44 /dva dublety, J=1,6Hz, 2H/ 7,24, 7,18, 7,07, 7,04, 6,92 /d, J=1,8Hz, 6H/ 3,85, 3,83, 3,79 /s, 9H/ 3,8 - 3,6 /m, 8H/ 3,47 /m, 2H/ 2,57 /m, 2H/.
Analogickým postupem se mohou připravit následující slou-čeniny: /6 -/" 1 -methyl-4-/~1-methyl-4-/”1-metnyl-4-/~4-/~N,N-bis-/2-chlorethyl/_7aminoimidazol-1-methyl-2-karboxamičo_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamidoii_7pro-pionamidinhydrochlorid · /2-/_1-methyl-4-/*1-methyl-4-/~1-methyl-4-/”5-/~N,N-bis-/2-ehloréthyl/_7aminoimidazol-1-methyl-2-karboxamido_7pyrrol--2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7-propionamidinhydrochlorid /3 -/“1 -methyl-4-/”l -methyl-4-/"*1 -methyl-4-/“4-/“N,N-bis- 17 - /2-chlorethyl/aminothiazol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxami-do 7pyrrol-2-karboxamido 7pyrrol-2-karboxámido_7propionamidin·hydrochlorid /4-/J1-methyl-4-/-1-methyl-4-/-1-methyl-4-/ 5-/ N,N-bis-/2-chloréthyl/aminothiazol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxami-do 7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxámido_7propionamidin-hydřochlorid. Příklad 3
Hydrochlorid ^-/-1 -methyl-4-/-1 -methyl-4-/-1 -methyl-4-/-4-N,N--bis-/2-chlorethylaminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karbox-amido_7pyrrol-2-karboxamido>_7pyrrol-2-karboxamido^7propionami-dinu
Hoztok 0,195 g uhličitanu sodného ve 3 ml vody se přidák chlazenému roztoku 0,4 g deformyldistamycinu ve 21 ml etha-nolu. K této směsi se přikape roztok 0,32 g 4-N,N-/2-chloret-hyl/aminobenzoylchloridu ve 3 ml benzenu. Směs se míchá třihodiny při 5 ° a potom dvanáct hodin při teplotě místnosti.Odpaření ve vakuu poskytne pevný zbytek, který se chromatogra-fuje na sloupci silikagelu a eluuje se směsi chloroformu a me-thanolu /9:1 a 7:3 obj./, čímž se získá 0,22 g titulní slou-čeniny, t.t. 295 °C /roz./ /z isopropylalkoholu a ethyletheru/jFD-MS: m/i. 597 /34, MH+/j 679 /1 00, LS-NH-j/| PMR /DMSO-dg/t^:
T = 50 °C 9,91 /s, 1H/ 9,82, 9,79'/s, 2H/ 8,94, 8,61 /široký signál, 4H/ 8,11 /t, J = 5,5Hz, 1H/ 7.85, 6,82 /dva dublety, J = 8,9Hz, 4H/ 7,26, 7,20, 7,15, 7,07, 7,05, 6,94 /d, J = 1,6Hz, 6H/ 3.85, 3,84, 3,81 /s, 9H/ 3,78 /s, 8H/ 3,51 /m, 2H/ 18 2,64 /t, J = 6,6Hz, 2H/.
Analogickým postupem lze získat následující sloučeniny: /?-/"* 1-methyl-4-/”1-methyl-4-/“1-methyl-4-/“3-N,N-bis-/2-chlor-ethyl/aminobeňzén-1-karboxámido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-- 2-karboxamido 7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydróchlorid t.t. 170 °C /roz./; MS-FD: M+ -1? /679/; M+ -70 /626/; M+PMR/DMSO-dg/t^: 2,63 /t, 3H/ 3,35 - 4,00 /m, 19H/6,80 - 7,40 /m, 1 OH/8,20 /t, 1H/ 8,88 /b, 4H/ 9,90 /1 , 1Ή/ 9,94 /s, 1H/ 10,15 /s, 1H/,
UV /EtOH 95%: 0=0,003107%/: A 235 262 3T0 -2 /CH2CH2Cl7 /571/; £ 35,896 35,309 39,200 /í-/ 1-methyl-4-/ 1-methyl-4-/” 1-methyl-4-/”4-oxirankarbonyl-aminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido 7pyrrol-2-kar-boxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid y^-/ 1-methyl-4-/ 1-methyl-4^-/ 1 -methyl-4-/”3-oxirankarbonyl-aminobenzen-1-kárboxamido_7pyrrol-2-karboxamido-_7pyrrol-2-kar-boxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid βτ/_ 1 -methyl-4-/”1 -methyl-4-/”1 -methyl-4-/”4-/” 1 -/aziridin/kar-bonylaminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido 7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido 7propionamidinhydrochlorid /<5“/ 1-methyl-4-/ 1-methyl-4-/ 1-methyl-4-/ 3-/”1-/aziridin/kar- bonylaminobenzen- 1 —karboxamido_7 pyrrol—2—karboxamido 7pyrrol—2— karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid. - 19 - Příklad 4
Tablety, každá o hmotnosti 0,250 g, obsahující 50 mg účin-né látky se mohou připravit následujícím způsobem;složení pro 10 000 tablet -methyl-4-/” 1-methyl-4-/"1-methyl-4-/"4-N,N-bis/2-chloret-hyl/aminobehzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamidi_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid 500 g laktosa 1 400 g kukuřičný škrob 500 g talek 80 g magne s iums tearát 20 g /$- /_ 1 -methyl-4-/” 1 -methy1-4-/”1 -methyl-4-/”4-N, N-bis/2-chlor-ethyl/aminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol- 2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid,laktosa a polovina kukuřičného škrobu se smísí, směs se potomprotlačí sítem o velikosti ok 0,5 mm. 10 g kukuřičného škrobuse suspenduje v horké vodě /90 ml/ a výsledná pasta se použijeke granulaci prášku. Granulát se vysuší, rozmělní na sítu o ve-likosti ok 1,4 mm, potom se přidá zbývající množství škrobu,talek a magnešiumstearát, důkladně se promísí a zpracuje se natablety. Příklad 5
Tobolky, každá dávkované 0,200 g a obsahující 20 mg účin-né látky, se mohou připravit následujícím způsobem;složení pro 500 tobolek laktosa /5-/~1 -methyl-4-/-1 -methyl-4-/”l -methyl-4-/”4-N,N-bis/2-chlor- ethyl/aminobenzén-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamidó 7pyrrol- 2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidinhydrochlorid 10 g 80 g 20 kukuřičný škrobmagne s iums t e ará t
Tato směs se může zapouzdřit do dvoudílných tvrdých žela-tinových tobolek v dávce 0,200 g na každou tobolku. Příklad 6
Intramuskulérní injekce 25 mg/ml
Injikovatelná farmaceutické kompozice se může připravitrozpuštěním 25 g /d-/-1-methyl-4-/~1-methyl-4-/~1-methyl-4-/’"4-N,N-bis/2-chlorethyl/aminothiofen-2-karboxamido_7pyrrol-2-kár-boxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propion-amidinhydrochloridu v 1 000 ml sterilního propylenglykolu a uzavřením do ampulí o objemu 1-5 ml.
Claims (6)
- ve kterém n je 2, 3 nebo 4, A je dvojvazný zbytek zvolený z - CH2CH2 //O a -Het_, kde Het je pětiatomový nebo šesti-atomový heteromonocyklický kruh, s výjimkou pyrrolu, obsahujícíjeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S a N, kterýžto zbytekje nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substi-tuenty zvolenými ze skupiny alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyls 1 až 6 atomy uhlíku, kyano a trifluormethyl, a buá jeden z 3^ a R2 znamená vodík a druhý znamená skupinua/ -CO-N-R^, kde R^ je alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je NO - nesubstituovaný nebo substituovaný atomy halogenu, fenylnebo cyklohexyl, nebo b/ -C0-/CH2/m-R^, kde m je nula, 1, 2 nebo 3 a R^ je vodík,halogen, hydroxy, aziridinyl nebo oxiranyl, nebo R^ a R2 jsou stejné a oba znamenají vodík nebo alkylsku-pinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem,hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a 22 a její farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, kde n je 3, A je dvojvazný zbytek zvolený z —Y íl- a skupiny -Het-, kde Het je pětiatomový nebo šestiatomový heteromonocyklický kruh, s vyjímko*u pyrrolu,obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z 0, S a N, buďnesubstituovaný nebo substituovaný alkylskupinou s 1 až 6 ato-my uhlíku a skupina -NR^Rg znamená buď i/ -NH-CO-N-R·^, kde R^ NO je nesubstituovaný nebo halogenem substituovaný alkyl a 1 až 6atomy uhlíku, nebo ii/ -NR*R*, kde R* a R^ jsou stejné a každýznamená halogenem substituovaný alkyl s 1 až 6 atomy uhlíkua její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde pětiatomový nebo šestiato-mový heteromonocyklický kruh je thiofen, thiazol, pyridin, iso-xazol, furan, triazol, imidazol nebo 1-methylimidazol.
- 4. Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující: /3—Z~ 1 -methyl-4-Z" 1-methyl-4-/”1-methyl-4-/”4-/N*-methyl-N*-ni-trósoureidobeňzén/-1-karboxamido_7pyrrol-2-kafboxamido_7pyrrol--2-karboxamiio_7pyrrol-2-karboxamido_/'propionamidin, ^β-/“ΐ -methyl-4-/”1-methyl-4-/” 1-methyl-4-/*’4-N*-/2-chlorethyl/--Nf-nitrosourěidobenzen/-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7-pyrrol-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin, /2-/~1 -methyl-4-/”1-methyl-4-/”1-methyl-4-/”4-N,N-bis/2-chlor-ethyl/aminothiofen-2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamidó_7pyrrol--2-karboxamido_7pyrroÍ-2-karboxamido_7propionamidin, β -methyl-4-/”1-methyl-4-/ 1-methyl-4-/ 4-N,N-bis/2-chlor- 23 ethyl/aminobenzen-1-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido__7pyrrol- 2-karboxamido 7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin a /~1—methyl—4—/** 1—methyl—4—/—1-methyl-4-/”3-N,N-bis/2-chlor-» ethyl/aminobehzén-1-karboxámido_7pyrrol-2-karboxamidó_>7pyrrol- ' 2-karboxamido_7pyrrol-2-karboxamido_7propionamidin jako soli kyseliny chlorovodíkové.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nebo její farmaceu-ticky přijatelné soli podle nároku 1,vyznačujícíse t í m, že se sloučenina vzorce IIO-NH -ch2-ch2/11/ ve kterém n má význam uvedený v nároku 1,nechá reagovat se sloučeninou vzorce III R, N - A - CO - X R. ve kterém Rp R2 a A mají význam uvedený v nároku 1 a X je hy-droxyskupina nebo odštěpující se skupina a je-li třeba, převede se sloučenina vzorce I na sůl nebo sezíská volná sloučenina ze soli, a/nebo se směs isomerů vzorce Irozdělí na jednotlivé isomery.
- 6. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 1 jako účinnou látku a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo. - 24 - Způsob léčení neoplastických onemocnění θ/ηβ^ο-νίΓονγοϊΠinfekcí>»<tidí, vyznačující sie^-ťi m, že se po- dává účinné mno^s^tví sloučeniny yznrcS^Í? infek< Způsob neoplas tickýcn~~Onemocnění a/nebo virových lidí, vyznačující í a, že se po- ívá účinné množství farmaceutické kompozice podle nařhku 6. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 1 pro přípravufarmaceutické kompozice podle nároku 6, která je účinná jakoprotinádorové a protivirové činidlo.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868612218A GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-05-20 | Site specific alkylating agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS413791A3 true CS413791A3 (en) | 1992-09-16 |
Family
ID=10598117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914137A CS413791A3 (en) | 1986-05-20 | 1991-12-30 | Pyrrole-amidine antitumor preparations |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017599A (cs) |
| EP (1) | EP0246868B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0623193B2 (cs) |
| KR (1) | KR950011408B1 (cs) |
| AT (1) | ATE80617T1 (cs) |
| AU (1) | AU597659B2 (cs) |
| BG (1) | BG60531B2 (cs) |
| BR (1) | BR1101017A (cs) |
| CA (1) | CA1314551C (cs) |
| CS (1) | CS413791A3 (cs) |
| DE (1) | DE3781716T2 (cs) |
| DK (1) | DK254587A (cs) |
| ES (1) | ES2046202T3 (cs) |
| FI (1) | FI86543C (cs) |
| GB (1) | GB8612218D0 (cs) |
| GR (1) | GR3006163T3 (cs) |
| HK (1) | HK31993A (cs) |
| HU (1) | HU201336B (cs) |
| IE (1) | IE60198B1 (cs) |
| IL (1) | IL82553A (cs) |
| MX (1) | MX9203122A (cs) |
| NZ (1) | NZ220361A (cs) |
| PT (1) | PT84896B (cs) |
| SG (1) | SG3793G (cs) |
| SU (1) | SU1528316A3 (cs) |
| UA (1) | UA5928A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA873593B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| IT1271456B (it) * | 1993-03-01 | 1997-05-28 | Menarini Farma Ind | Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5821258A (en) * | 1994-12-27 | 1998-10-13 | Mitsui Chemicals, Inc. | Phenylbenzimidazole derivatives |
| CA2180206A1 (en) * | 1995-06-30 | 1996-12-31 | Motoya Ohshika | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| GB9514993D0 (en) * | 1995-07-21 | 1995-09-20 | Pharmacia Spa | Site specific phenyl nitrogen mustards |
| US5808087A (en) | 1995-11-29 | 1998-09-15 | Mitsui Chemicals, Inc. | Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles |
| CA2244139C (en) * | 1996-02-02 | 2005-06-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| AU734715B2 (en) | 1996-02-26 | 2001-06-21 | California Institute Of Technology | Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded DNA |
| US6090947A (en) | 1996-02-26 | 2000-07-18 | California Institute Of Technology | Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support |
| US6635417B1 (en) | 1996-07-31 | 2003-10-21 | California Institute Of Technology | Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| US6555692B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-04-29 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| US6143901A (en) * | 1996-07-31 | 2000-11-07 | Genesoft, Inc. | Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides |
| US6506906B1 (en) | 1996-02-26 | 2003-01-14 | California Institute Of Technology | Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity |
| EP1023288A1 (en) | 1996-02-26 | 2000-08-02 | California Institute Of Technology | Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove |
| GB9610079D0 (en) * | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| US5998140A (en) | 1996-07-31 | 1999-12-07 | The Scripps Research Institute | Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles |
| GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) * | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| KR20010063274A (ko) * | 1999-12-22 | 2001-07-09 | 성재갑 | 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 |
| US6559125B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-06 | California Institute Of Technology | Polyamide-alkylator conjugates and related products and method |
| EP1265921B1 (en) * | 2000-03-16 | 2007-05-23 | Genesoft, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| US7078536B2 (en) * | 2001-03-14 | 2006-07-18 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| GB0029004D0 (en) | 2000-11-28 | 2001-01-10 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US7122626B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-10-17 | Genesoft Pharmceuticals, Inc. | Halogen-substitued thienyl compounds |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
| WO2004012736A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds having anti-infective activity |
| US7265129B2 (en) * | 2002-10-25 | 2007-09-04 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Anti-infective biaryl compounds |
| WO2004052304A2 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
| GB202114032D0 (en) * | 2021-09-30 | 2021-11-17 | Univ Strathclyde | Antivirals |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86210E (cs) * | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| BR6461040D0 (pt) * | 1963-07-26 | 1973-08-02 | Farmaceutici Italia | Processo para preparar novos derivados de pirrol |
| FR90359E (cs) * | 1963-07-26 | 1968-02-14 | ||
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| NL130086C (cs) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| GB8517922D0 (en) * | 1985-07-16 | 1985-08-21 | Erba Farmitalia | Carboxamido derivatives |
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
-
1986
- 1986-05-20 GB GB868612218A patent/GB8612218D0/en active Pending
-
1987
- 1987-05-14 HU HU872168A patent/HU201336B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 AU AU73163/87A patent/AU597659B2/en not_active Ceased
- 1987-05-18 IE IE129287A patent/IE60198B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 FI FI872173A patent/FI86543C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-18 SU SU874202591A patent/SU1528316A3/ru active
- 1987-05-18 IL IL82553A patent/IL82553A/xx unknown
- 1987-05-18 UA UA4202591A patent/UA5928A1/uk unknown
- 1987-05-19 DE DE8787304442T patent/DE3781716T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 ES ES198787304442T patent/ES2046202T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 PT PT84896A patent/PT84896B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 AT AT87304442T patent/ATE80617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 EP EP87304442A patent/EP0246868B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 NZ NZ220361A patent/NZ220361A/en unknown
- 1987-05-19 CA CA000537338A patent/CA1314551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-19 JP JP62122375A patent/JPH0623193B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-19 KR KR1019870004929A patent/KR950011408B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-05-19 DK DK254587A patent/DK254587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-19 ZA ZA873593A patent/ZA873593B/xx unknown
-
1990
- 1990-02-21 US US07/485,847 patent/US5017599A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914137A patent/CS413791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203122A patent/MX9203122A/es unknown
- 1992-11-05 GR GR920402483T patent/GR3006163T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG37/93A patent/SG3793G/en unknown
- 1993-04-01 HK HK319/93A patent/HK31993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-22 BG BG98518A patent/BG60531B2/bg unknown
-
1997
- 1997-05-14 BR BR1101017-7A patent/BR1101017A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS413791A3 (en) | Pyrrole-amidine antitumor preparations | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP1844004B1 (en) | Quinazoline derivates as antiviral agents | |
| RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
| RU2522578C2 (ru) | Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения | |
| CA2271299A1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| JPH0780842B2 (ja) | デイスタマイシン誘導体およびそれらの製造方法 | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| MXPA97001949A (en) | Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira | |
| US5310752A (en) | Site specific alkylating agents | |
| EP1100778B1 (en) | Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| EP1084120B1 (en) | Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents | |
| WO2004037166A2 (en) | Therapeutic guanidines | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| WO2024146631A1 (zh) | 一种parp7抑制剂的制备方法 | |
| JPH08231514A (ja) | フェニルベンズイミダゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |