CZ302451B6 - Protirakovinová farmaceutická kombinace - Google Patents

Protirakovinová farmaceutická kombinace Download PDF

Info

Publication number
CZ302451B6
CZ302451B6 CZ20032476A CZ20032476A CZ302451B6 CZ 302451 B6 CZ302451 B6 CZ 302451B6 CZ 20032476 A CZ20032476 A CZ 20032476A CZ 20032476 A CZ20032476 A CZ 20032476A CZ 302451 B6 CZ302451 B6 CZ 302451B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tumor
combination
present
agents
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ20032476A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032476A3 (en
Inventor
Bissery@Marie-Christine
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ20032476A3 publication Critical patent/CZ20032476A3/cs
Publication of CZ302451B6 publication Critical patent/CZ302451B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Protirakovinová farmaceutická kombinace obsahující úcinné množství protirakovinové slouceniny, zvolené ze souboru sestávajícího z docetaxalu, vinorelbinu a doxorubicinu, v kombinaci s úcinným množstvím combretastatinu nebo jeho farmaceuticky prijatelných solí.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká protirakovinové farmaceutické kombinace určené pro léčení rakoviny, zejména solidních nádorů.
Dosavadní stav techniky
Dnes se k ošetřování a supresi nádorů, zejména maligních solidních nádorů, používá široké spektrum chemoterapeutických činidel. Ačkoliv mohou tato činidla vykazovat účinky ve smyslu redukce nádoru, často tato známá činidla nemohou vést k vyléčení, a to kvůli výskytu rezistence nádoru vůči činidlu, relapsu nádorů atd. Proto jsou potřeba další lepší protinádorová činidla.
Ačkoliv je o stilbenových derivátech s cis-stilbenem jako základním skeletem známo, že vykazují silné inhibiční účinky na mitózu a cytotoxicitu, není většina stilbenových derivátů ještě dostupná jako farmaceutická činidla, neboť vykazují nízkou rozpustnost ve vodě,
Nedávno bylo zjištěno, že určité stilbenové deriváty s inhibičními účinky na polymerací tubulinu vykazují též lepší rozpustnost ve vodě. Tyto deriváty zahrnují fosforylované profarmakum Combretastatinu-A4 (viz patent US 5 561 122) a stilbenové deriváty popsané v patentu US 5 674 906. Klinické použití těchto stilbenových derivátů je považováno za slibné.
Úkolem předkládaného vynálezu je nalezení lepších protinádorových činidel, konkrétně nalezení farmaceutického přípravku schopného zlepšení účinnosti stilbenového derivátu, a zejména nalezení a poskytnutí protinádorových činidel vykazujících vyšší bezpečnost a účinnost při ošetřování maligních nádorů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je protirakovinová farmaceutická kombinace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství protirakovinové sloučeniny, zvolené ze souboru sestávajícího z docetaxelu, vinorelbinu a doxorubicinu, v kombinaci s účinným množstvím combretastatinu pro léčení solidních nádorů, přičemž combretastatin má vzorec
Výhodně je combretastatin ve formě hydrochloridové soli.
Bylo zjištěno, že kombinace combretastatinu a protinádorového činidla zvoleného ze skupiny zahrnující docetaxel, vinorelbin a doxorubicin významně snižuje růst objemu nádoru, oproti tomu, co by bylo možné očekávat při podávání nádorem infikovaným savcům u každé sloučeniny samotné.
- 1 CZ 302451 B6
Proto je předkládaný vynález příslibem, neboť poskytuje novou proti nádorovou terapií, například chemoterapeutické léčivo proti rakovině (rakovinné chemoterapeutické činidlo) obsahující, souběžně či odděleně, dva typy účinných látek.
Nádory, vůči nimž se podávají proti nádorová činidla podle předkládaného vynálezu, zahrnují všechny druhy nádorů vyskytující se u živočichů, zejména u lidských bytostí. Výhodně lze protinádorová činidla podle předkládaného vynálezu použít pro inhibici proliferace nádorových buněk u lidské bytosti. Protinádorovými činidly podle předkládaného vynálezu jsou farmaceutické přípravky, v nichž se používají alespoň dvě sloučeniny pro vyléčení (ošetřování) či supresi nádorů.
Neexistuje žádné konkrétní omezení s ohledem na formu podávání proti nádorových činidel. Protinádorová činidla se běžně podávají intravenózně, parenterálně a orálně.
Derivát stilbenu používaný v rámci vynálezu obsahuje jako základní skelet cis-stilben a vykazuje in vivo inhibiční účinky na polymeraci tubulinu nebo/a protinádorové účinky. K derivátům stilbenu podle předkládaného vynálezu patří též profarmaka, které mohou být in vivo převedeny na derivát stilbenu. Jako deriváty stilbenu lze v rámci předkládaného vynálezu použít všechny formy vhodných farmaceuticky přijatelných derivátů, jako jejich soli, estery, amidy, solváty (solvatační produkty) a hydráty, s tou podmínkou, že deriváty při použití in vivo vykazují protinádorové účinky.
Deriváty stilbenu lze připravit běžnými způsoby.
Mezi deriváty stilbenu podle předkládaného vynálezu patří soli, estery a další deriváty stilbenu, a deriváty, které mohou být in vivo převedeny na deriváty stilbenu, pokud tyto deriváty stilbenu vykazují výše uvedené objektivní účinky v živočišném těle.
Produkty, z nichž se kombinace skládá, lze podávat souběžně, odděleně nebo rozprostřené v čase tak, aby se dosáhlo maximální účinnosti kombinace; je možné, aby se u každého podávání lišila doba jeho trvání, od rychlého podávání po kontinuální perfúzi.
Jako výsledek nejsou, v rámci předkládaného vynálezu, kombinace omezeny výhradně na kombinace získané fyzickým spojením složek, avšak zahrnují rovněž kombinace, které umožňují oddělené podávání, které může být souběžné či může být rozprostřeno v čase.
Inhibice proliferace nádorových buněk znamená inhibici proliferace nádorových buněk citlivou vůči terapii zahrnující podávání účinného množství derivátu stilbenu a uvedených sloučenin, například lidské bytosti trpící proliferací nádorových buněk. V přijatelném případě toto podávání potlačuje proliferací nádorových buněk nebo zmenšuje měřitelnou velikost nádorů. V optimálním případě nádor prodělá kompletní regresi.
Jak je popsáno výše, neexistuje žádné konkrétní omezení s ohledem na způsob podávání protinádorového činidla podle předkládaného vynálezu lidské bytosti, takže ho lze podávat orálně nebo parenterálně, intravenózně, subkutánně nebo intramuskulámě.K promptní účinnosti je výhodné parenterální podávání, jako je podávání intravenózní a subkutánní, pomocí infúze, atd. V rámci způsobu podávání farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu lze derivát stilbenu podávat souběžně s uvedenou sloučeninou nebo mohou být tyto dvě látky podávány postupně v libovolném pořadí, V praxi se žádoucí způsob a poradí podávání liší v závislosti na konkrétním použitém přípravku derivátu stilbenu a uvedené sloučeniny, konkrétních léčených nádorových buňkách a konkrétním léčeném hostiteli. Optimální způsob a pořadí podávání derivátu stilbenu a pomocné protinádorové sloučeniny za předem stanovených podmínek může odborník v oboru vhodně zvolit za pomoci rutinních způsobů a informací obsažených v předkládané popisné části.
Je dostatečné, pokud je protinádorovým činidlem podle předkládaného vynálezu farmaceutický přípravek obsahující dvě účinné látky podle předkládaného vynálezu obsažené odděleně v odlišných farmaceutických přípravcích použitých v kombinaci. Je nutno poznamenat, že takové farmaceutické přípravky, které obsahují další činidla, jako jsou další protinádorová činidla, mohou být přirozeně také zahrnuty v předkládaném vynálezu, pokud jsou účinné látky používané v rámci předkládaného vynálezu obsaženy ve farmaceutickém přípravku.
Pokud je to vhodné, lze, jako vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče a ředidla použité v protinádorovém činidle podle předkládaného vynálezu, použít ty nosiče atd., které jsou známé odborníkovi v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Protinádorové činidlo podle předkládaného vynálezu lze aplikovat parenterálně, jak je popsáno výše. V tomto případě se protinádorové činidlo připraví do podoby intravenózní ho infúzního vaku, spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči, různými způsoby odborníkovi v oboru známými. Výhodně se farmaceutické činidlo vyrobí rutinním způsobem, např. v jednotkové dávkovači formě a ve formě mrazem sušeného přípravku, a při podávání se obnoví ve vodě nebo jiné vhodné podávané kapalné infúzi.
Poměr mezi dvěma látkami se může u farmaceutických přípravků pro protinádorová činidla podle předkládaného vynálezu lišit v rámci širokého rozmezí, v závislosti na mnoha faktorech, jako na žádoucím množství podávání a použitém farmaceuticky přijatelném nosiči. Pokud jde o množství nebo kombinaci při podávání derivátu stilbenu ve farmaceutickém přípravku jako protinádorového činidla podle předkládaného vynálezu, použije se stilbenový derivát v poměru přibližně 0,01 až 1000 a, zejména, přibližně 0,1 až 100 dílů hmotn. stilbenového derivátu, k 1 dílu hmotn. pomocné protinádorové sloučeniny přítomné ve farmaceutickém přípravku jako protinádorové činidlo podle předkládaného vynálezu. Takže, pokud se má farmaceutický přípravek podle předkládaného vynálezu obsahující dvě účinné látky podávat pacientovi, podává se v množství, které vyhovuje výše definovanému aplikačnímu rozmezí.
Pokud se má farmaceutický přípravek podávat postupně, lze výše definované aplikační rozmezí položit jako průměrný poměr pro oddělené farmaceutické přípravky.
Předkládaný vynález bude dále detailněji vysvětlován pomocí odkazů na jeho výhodná provedení. Je nutno poznamenat, že tato provedení jsou předkládána pouze jako příklady a nejsou určena k omezení vynálezu.
Účinnost kombinace lze prokázat stanovením její terapeutické synergie. Kombinace vykazuje terapeutickou synergii, pokud je terapeuticky lepší než jedna či další z použitých složek při její optimální dávce (T. H. Corbett a kol., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Účinnost kombinace lze prokázat také porovnáním maximální tolerované dávky kombinace s maximální tolerovanou dávkou každé z jednotlivých složek v příslušné studii. Tuto účinnost lze kvantifikovat, například pomocí hodnoty logio usmrcených buněk, která se stanoví pomocí následujícího vzorce:
logio usmrcených buněk = T - C(dny)/3,32 x Td, kde T - C představuje dobu růstu buněk, kterou je střední doba ve dnech, za kterou nádory ošetřované skupiny (T) dosáhnou předem stanovené hodnoty (například 1 g) a nádory kontrolní skupiny (C) dosáhnou stejné hodnoty, a Td představuje dobu ve dnech potřebnou pro zdvojnásobení objemu nádorů v kontrolní skupině. (T. H. Corbett a kol., Cancer, 40, 2660:2680 (1977); F. M. Schabel a kok, Cancer Drug Development, část B, Methods in Cancer Research, 17, 3 až 51, New York, Academie Press Inc. (1979)). Produkt se považuje za účinný, pokud je hodnota logw usmrcených buněk vyšší než nebo rovna 0,7. Produkt se považuje za velmi účinný, pokud je hodnota logio usmrcených buněk vyšší než 2,8.
Kombinace použitá ve výši své vlastní maximálně tolerované dávky, ve které bude každá z jejích složek přítomna v dávce obecně nepřevyšující svou maximálně tolerovanou dávku, bude vykazo-3 CZ 302451 B6 vat terapeutickou synergii, pokud bude hodnota log usmrcených buněk vyšší než hodnota log!0 usmrcených buněk nej lepší složky v případě, že je podávána samotná.
Inhibice proliferace nádorových buněk znamená inhibici těch nádorových buněk senzitivních vůči terapii zahrnující podávání účinného množství combretastatinu a účinného množství druhé protinádorové sloučeniny, jak je popsáno níže, člověku trpícímu proliferaci nádorových buněk. V přijatelném případě toto podávání potlačuje proliferaci nádorových buněk nebo zmenšuje měřitelnou velikost nádorů. V optimálním případě prodělá nádor kompletní regresi.
Jak je popsáno výše, neexistuje žádné konkrétní omezení s ohledem na způsob podávání protinádorových činidel podle vynálezu léčenému savci. Lze je podávat orálně nebo parenterálně, jako např. intravenózní, subkutánní nebo intramuskulámí cestou. K promptní účinnosti je výhodné parenterální podávání combretastatinu, jako je podávání intravenózní a subkutánní, pomocí infúze, atd. V rámci způsobu podávání farmaceutického přípravku podle předkládaného vynálezu lze combretastatin podávat souběžně sjiným proti nádorovým činidlem nebo mohou být tyto dvě látky podávány postupně v libovolném pořadí. V praxi se způsob a pořadí podávání liší v závislosti na konkrétním přípravku combretastatinu, konkrétním přípravku druhého protinádorového činidla, konkrétních léčených nádorových buňkách a konkrétním léčeném hostiteli. Optimální způsob a pořadí podávání combretastatinu a druhého proti nádorového Činidla může odborník v oboru vhodně zvolit za pomoci rutinních způsobů a informaci obsažených v předkládané popisné části.
Účinné, proliferaci nádoru inhibující množství combretastatinu a pomocného proti nádorového činidla znamená léčebnou jednotku inhibující proliferaci nádorových buněk senzitivních vůči podávání u člověka trpícího proliferaci nádorových buněk. Prakticky požadovaná léčebná jednotka se liší v závislosti na konkrétních použitých dávkovačích formách combretastatinu, konkrétních použitých dávkovačích formách pomocného protinádorového činidla, konkrétních léčených nádorových buňkách a konkrétních léčených hostitelích. Optimální léčebné jednotky pro předem dané podmínky může odborník v oboru vhodně zvolit za pomoci léčebných testovacích jednotek a informací obsažených v předkládané popisné části.
Protinádorovým činidlem podle předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující alespoň combretastatin a jednu z protinádorových sloučenin, jak jsou popsány výše, tak, že tyto dvě účinné látky mohou být ve farmaceutickém přípravku obsaženy jako směs. Tyto dvě účinné látky však mohou být v rámci předkládaného vynálezu obsazeny odděleně v různých farmaceutických přípravcích pro použití postupně a v kombinaci. Je nutno poznamenat, že takové farmaceutické přípravky obsahující další činidla (třetí a čtvrtou léčivou látku atd.), jako jsou další protinádorová činidla, mohou být přirozeně také zahrnuty v předkládaném vynálezu, pokud jsou účinné látky používané v rámci předkládaného vynálezu obsaženy ve farmaceutickém přípravku. Dále je možné, aby protinádorová činidla podle předkládaného vynálezu obsahovala nosiče, ředidla a další látky, farmaceuticky přijatelné pro libovolný z farmaceutických přípravků podle předkládaného vynálezu (jediný farmaceutický přípravek obsahující obě látky podle předkládaného vynálezu a oddělené farmaceutické přípravky obsahující každý odděleně jednu ze dvou látek pro použití v kombinaci).
Předkládaný vynález bude dále detailněji vysvětlován pomocí odkazů na jeho výhodná provedení. Je nutno poznamenat, že tato provedení jsou předkládána pouze jako příklady a nejsou určena k omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Byly připraveny farmaceutické přípravky následujícího složení, za použití sloučenin - combretastatínů Z a A—4 následujících chemických vzorců:
-4CZ 302451 B6 io
(Ha), (I)
Sloučenina I (jako fosfát) 10 mg
Tween 80 0,5 ml a fyziologická solanka 9,5 ml
Sloučenina Ha (jako hydrochlorid) 5 mg
Tween 80 0,5 ml a fyziologická solanka 9,5 ml
Přípravky taxolu, taxoteru a jejich derivátů tvoří například předmět evropských patentů 15 EP 0 253 738 a EP 0 253 739 a mezinárodní přihlášky PCT WO 92/09589, a jsou zde zahrnuty zmínkou.
Obecně činí dávky použitého taxanu, které závisí na faktorech příznačných pro léčeného jedince, mezi 1 a 10 mg/kg, při intraperitoneálním podávání, nebo mezi 1 a 3 mg/kg, pri intravenózním podávání.
Protinádorový účinek a testy bezpečnosti
Účinek kombinací na soldní nádory lze stanovit experimentálně následujícím způsobem:
Zvířatům podrobeným experimentu, obecně myším, se v den 0 subkutánně transplantuje bilaterálně 30 až 60 mg nádorového fragmentu. Zvířata nesoucí nádory se předtím, než jsou podrobeny různým terapiím a kontrolám, smíchají. V případě ošetřování pokročilých nádorů se nádory ponechají dosáhnout požadované velikosti a zvířata s nedostatečně rozvinutými nádory se vylou30 čí. Vybraná zvířata se náhodně rozdělí do léčebných a kontrolních skupin. Zvířata, která nenesou nádor, lze rovněž podrobit stejným terapiím jako zvířata nesoucí nádor, za účelem odlišení toxických úěinkú do specifických účinků na nádor. Chemoterapie obecně začíná od 3 do 22 po transplantaci, v závislosti na typu nádoru, a zvířata jsou pozorována každý den. Různé skupiny zvířat se váží třikrát nebo čtyřikrát týdně, dokud se nedosáhne maximálního hmotnostního úbytku, a poté se skupiny váží alespoň jednou týdně až do konce studie.
Nádory se měří dvakrát až třikrát týdně, dokud nádory nedosáhnou přibližně 2 g, nebo dokud zvířata nezemřou, pokud k tomuto dojde drive než nádor dosáhne 2 g. Pokud se zvířata usmrtí jsou podrobena autopsii.
Protinádorově účinky se stanovují podle různých zaznamenávaných parametrů, jako je dávka (mg/kg), způsob podávání, doba podávání, cytotoxicita, toxicita a hodnota log usmrcených buněk.
-5CZ 302451 B6
Při studii kombinace na leukémie se zvířatům transplantuje konkrétní počet buněk a protinádorové účinky se stanoví pomocí relativního zvýšení doby přežití ošetřených myší oproti kontrolám. Produkt se považuje za účinný, pokud je zvýšení doby přežití vyšší než 27 %, a považuje se za velmi účinný, pokud je zvýšení doby přežití vyšší než 75 %, v případě leukémie P388.
Výsledky získané u kombinací combretastatinu a různých ehemoterapeutických činidel, jako je taxoter (taxan), doxorubícin (antibiotikum) a vincristin (vinka alkaloid), přičemž se kombinace používají ve své optimální dávce, budou uvedeny následovně.
In vivo hodnocení kombinace sloučeniny íia (jako hydrochloridu) a cisplatiny
Činidlo Nádor Dny rozvrhu Dávka HNTD mg/kg T-C dny LcK RR
PR CR TFS
Samotná Činidla:
Sloučenina Ha C51 12,16 116 10 1,2 6/6 0/6 0/6
(jako hydrochlorid)
CDDP 12, 16 6,2 16, 5 1,9 5/6 0/6 0/6
Kombinace: - souběžná Sloučenina Ha (jako hydrochlorid) první 12,16 116 NA NA 6/6 6/6 6/6
CDDP 12, 16 10
- postupná
Sloučenina Ha 14 58 51 5,9 5/5 5/5 0/5
(jako hydrochlorid)
CDDP_ 15, 19_10_
BCM-1209 (09.20.00-01.29.01) i s Použité zkratky:
HNTD = nejvyšší netoxická dávka; T-C - opoždění růstu nádoru;
LcK = log usmrcených buněk; RR = míra odpovědi; PR - parciální odpověď; CR = kompletní odpověď; TFS = přeživší prostí nádoru.
Závěr: Kombinace sloučeniny Ha (jako hydrochloridu) a cisplatiny je synergícká.
-6CZ 302451 B6
In vivo hodnocení kombinace sloučeniny iia (jako hydrochloridu) a vinorelbinu
Činidlo Nádor Dny rozvrhu Dávka HNTD mg/kg T-C dny LcK RR
PR CR TFS
Saaotná činidla:
Sloučenina Iia MA13/C 15,25 150 5 0,5 0/5 0/5 0/5
(jako hydrochlorid) Vinorelbin 15,25 19, 8 45,5 4,6 5/5 5/5 0/5
Kombinace: - postupná Sloučenina Iia 14 75 84,7 8,5* 5/5 5/5 2/5
(jako hydrochlorid) první Vinorelbin, druhý 15,25 32
BCM-1234 (11.23. 00-05.10 .01)
♦log usmrcených buněk hodnocená na omezeném počtu myší, u kterých se rozvinul nádor.
ostatní myši ve skupině jsou přeživší prostí nádoru.
Použité zkratky: io
HNTD = nejvyšší netoxická dávka; T-C = opoždění růstu nádoru;
LcK = log usmrcených buněk; RR = míra odpovědi; PR = parciální odpověď; CR = kompletní odpověď; TFS - přeživší prostí nádoru.
Závěr: Kombinace sloučeniny I Ia (jako hydrochloridu) a vinorelbinu je synergická.
In vivo hodnocení kombinace sloučeniny iia (jako hydrochloridu) a docetaxelu
Činidlo Nádor Dny rozvrhu Dávka HNTD mg/kg T-C dny LcK RR
PR CR TFS
Samotná činidla:
Dočetaxel MA13/C 17,24 68 26,7 3,2* 6/6 4/6 3/6
Sloučenina Iia 17,24 242 10,8 1,3 1/6 1/6 0/6
(jako hydrochlorid) (2x/d)
Kombinace:
- postupná
Sloučenina Iia 16, 23 150 74,8 6,0* 6/6 6/6 4/6
(jako hydrochlorid) (2x/d)
Docetaxel 17,24 109,6
BCM-1269 (09.04.01-03.08.02) ♦log usmrcených buněk hodnocená na omezeném počtu myší, u kterých se rozvinul nádor, 20 ostatní myši ve skupině jsou přeživší prostí nádoru.
-7CZ 302451 B6
Použité zkratky:
HNTD = nej vyšší netoxická dávka; T-C = opoždění růstu nádoru;
LcK = log usmrcených buněk; RR = míra odpovědi; PR = parciální odpověď; CR = kompletní odpověď; TFS - přeživší prostí nádoru.
Závěr: Kombinace sloučeniny Ha (jako hydrochloridu) a docetaxelu je synergická. io In vivo hodnocení kombinace sloučeniny íia (jako hydrochloridu) a doxorubicinu
Činidlo Nádor Dny rozvrhu Dávka HNTD mg /kg T-C dny LcK RR
PR CR TFS
Samotná činidla:
Doxorubicin MA13/C 15x22 17,4 53,5. 4,5 4/6 4/6 0/6
Sloučenina Ha 15x22 186,0 30,2 1,3 0/6 0/6 0/6
(jako hydrochlorid)
Kombinace;
- postupná
Sloučenina Ha 15,21 139, 6 80,6 11* 7/7 7/7 2/7
(jako hydrochlorid)
Doxorubicin 16,22 17,4
BCM-1262 (07.23. 01-02.14 .02)
*log usmrcených buněk hodnocená na omezeném počtu myší, u kterých se rozvinul nádor.
is ostatní myši ve skupině jsou přeživší prostí nádoru.
Použité zkratky:
HNTD = nej vyšší netoxická dávka; T-C = opoždění růstu nádoru;
LcK = log usmrcených buněk; RR = míra odpovědi; PR = parciální odpověď; CR = kompletní odpověď; TFS = přeživší prostí nádoru.
Závěr: Kombinace sloučeniny Ha (jako hydrochloridu) a doxorubicinu je synergická.
-8CZ 302451 B6
In vivo hodnocení kombinace sloučeniny iia (jako hydrochloridu) a cpt-11
Činidlo Nádor Dny rozvrhu Dávka HNTD mg/kg T-C dny LcK RR
PR CR TFS
Sanotná Činidla: Sloučenina Ha C51 13-17 116,5 10,3 1,3 5/5 0/5 0/5
(jako hydrochlorid) CPT-11 (orálně) (2x/d) 14-17 400,0 8,7 1,1 0/5 0/5 0/5
Konbinace; - postupná CPT-11 (orálně) 13-16 400 15, 1 1,9 5/5 3/5 0/5
Sloučenina Xla (jako hydrochlorid) 17 36
BCM-1182 (06.06.00-07.24.00)
Použité zkratky:
HNTD = nejvyšší netoxická dávka; T-C = opoždění růstu nádoru;
LcK = log usmrcených buněk; RR = míra odpovědi; PR = parciální odpověď; CR = kompletní odpověď; TFS = přeživší prostí nádoru.
Závěr: Kombinace sloučeniny 11a (jako hydrochloridu) a CPT-11 vyvolává vyšší počet kompletních odpovědí a vyšší hodnoty log usmrcených buněk.
Protinádorové činidlo podle předkládaného vynálezu obsahující derivát stilbenu a pomocnou 15 protinádorovou sloučeninu, jako jsou taxany, alkylační činidla, antimetabolity, vinka alkaloidy, epipodoťýlotoxiny a antibiotika, v kombinaci nebo v podobě směsi, lze použít jako rakovinná chemoterapeutická léčiva, která mohou být vysoce účinná pri léčení, supresi a prevenci nádorů, zejména solidních karcinomů, a to díky terapeutickému a někdy synergickému účinku odvozeného od kombinace stilbenu, jako je combretastatin Z s jiným protinádorovým činidlem, jak je popsáno výše.

Claims (2)

  1. 25 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Protirakovinová farmaceutická kombinace, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství protirakovínové sloučeniny, zvolené ze souboru sestávajícího z docetaxelu, vinorelbinu a doxorubicinu, v kombinaci s účinným množstvím combretastatinu nebo jeho farmaceuticky při30 jatelných solí pro léčení solidních nádorů, přičemž combretastatin má vzorec
    -9CZ 302451 B6
  2. 2. Protirakovinová farmaceutická kombinace podle nároku 1, vyznačená tím, že com bretastatin je ve formě hydrochloridové soli.
CZ20032476A 2001-03-15 2002-03-15 Protirakovinová farmaceutická kombinace CZ302451B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27562701P 2001-03-15 2001-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032476A3 CZ20032476A3 (en) 2004-07-14
CZ302451B6 true CZ302451B6 (cs) 2011-05-25

Family

ID=23053164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032476A CZ302451B6 (cs) 2001-03-15 2002-03-15 Protirakovinová farmaceutická kombinace

Country Status (38)

Country Link
US (4) US20020183266A1 (cs)
EP (1) EP1439839B8 (cs)
JP (1) JP4991107B2 (cs)
KR (1) KR100849610B1 (cs)
CN (2) CN1935134B (cs)
AR (1) AR032989A1 (cs)
AT (1) ATE433750T1 (cs)
AU (1) AU2002304574B2 (cs)
BR (1) BR0208017A (cs)
CA (2) CA2470484C (cs)
CY (1) CY1109364T1 (cs)
CZ (1) CZ302451B6 (cs)
DE (1) DE60232673D1 (cs)
DK (1) DK1439839T3 (cs)
EA (1) EA006316B1 (cs)
EC (1) ECSP034766A (cs)
ES (1) ES2327617T3 (cs)
HK (1) HK1067039A1 (cs)
HR (1) HRPK20030734B3 (cs)
HU (1) HU228510B1 (cs)
IL (2) IL157891A0 (cs)
MA (1) MA27000A1 (cs)
ME (2) MEP16208A (cs)
MX (1) MXPA03007552A (cs)
NO (1) NO332661B1 (cs)
NZ (1) NZ527526A (cs)
PE (1) PE20020909A1 (cs)
PL (1) PL205728B1 (cs)
PT (1) PT1439839E (cs)
RS (1) RS50682B (cs)
SI (1) SI1439839T1 (cs)
SK (1) SK287908B6 (cs)
TN (1) TNSN03060A1 (cs)
TW (1) TWI306028B (cs)
UA (1) UA75127C2 (cs)
UY (1) UY27208A1 (cs)
WO (2) WO2004037258A1 (cs)
ZA (1) ZA200306789B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2267255T3 (es) 1998-04-03 2007-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Agentes antitumorales.
US20050209310A1 (en) * 2000-12-22 2005-09-22 Chaplin David J Methods for modulating tumor growth and metastasis
GB0410817D0 (en) * 2004-05-14 2004-06-16 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging therapy
CN100431606C (zh) * 2004-11-22 2008-11-12 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物
CN1319978C (zh) * 2005-04-06 2007-06-06 西南合成制药股份有限公司 康布瑞汀化合物的制备方法
FR2895258B1 (fr) * 2005-12-22 2008-03-21 Aventis Pharma Sa Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux
US20080104512A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Motorola, Inc. Method and apparatus for providing realtime feedback in a voice dialog system
US20090264382A1 (en) * 2007-11-21 2009-10-22 David Chaplin Methods for Treating Hematopoietic Neoplasms
WO2009103076A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Oxigene, Inc. Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
FR2939665B1 (fr) * 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
FR2945210B1 (fr) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
KR20130088753A (ko) 2010-06-18 2013-08-08 사노피 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (fr) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab
FR2978662A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie
FR2978663A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
US9980953B2 (en) * 2016-09-26 2018-05-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0731085A1 (en) * 1995-03-07 1996-09-11 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1068870A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
US4996237A (en) * 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
TW325458B (en) * 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5561122A (en) * 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
US6242770B1 (en) * 1998-08-31 2001-06-05 Gary Bela Bronner Diode connected to a magnetic tunnel junction and self aligned with a metallic conductor and method for forming the same
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
WO2000061142A1 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Method and composition for the treatment of cancer
US6465448B1 (en) * 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
US6448030B1 (en) * 2000-02-18 2002-09-10 University Of Nevada-Las Vegas Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs
EP1333820A2 (en) * 2000-10-27 2003-08-13 Aventis Pharma S.A. A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
CA2432792C (en) * 2000-12-22 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods for modulating tumor growth and metastasis
US6466448B1 (en) * 2001-06-11 2002-10-15 Network Appliance, Inc. Riser board retaining and air ducting structure for printed circuit boards

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0731085A1 (en) * 1995-03-07 1996-09-11 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1068870A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Oncol. Rep. 2001 leden-·nor 8 (1) s. 157-60 (abstrakt) *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005522527A (ja) 2005-07-28
US20020183266A1 (en) 2002-12-05
UA75127C2 (en) 2006-03-15
HK1067039A1 (en) 2005-04-01
IL157891A0 (en) 2004-03-28
CY1109364T1 (el) 2014-07-02
MEP16208A (en) 2010-06-10
HRP20030734A2 (en) 2005-06-30
MXPA03007552A (es) 2004-10-15
US20070149476A1 (en) 2007-06-28
EP1439839B1 (en) 2009-06-17
KR100849610B1 (ko) 2008-07-31
CA2673449A1 (en) 2004-05-06
HU228510B1 (en) 2013-03-28
ZA200306789B (en) 2005-02-23
EA006316B1 (ru) 2005-10-27
ECSP034766A (es) 2003-10-28
DE60232673D1 (de) 2009-07-30
CN1547471A (zh) 2004-11-17
PT1439839E (pt) 2009-09-03
HRPK20030734B3 (en) 2006-11-30
EP1439839A1 (en) 2004-07-28
SI1439839T1 (sl) 2011-09-30
CN1935134B (zh) 2010-12-15
WO2002074229A2 (en) 2002-09-26
JP4991107B2 (ja) 2012-08-01
US20030060429A1 (en) 2003-03-27
NO20034022L (no) 2003-09-11
AR032989A1 (es) 2003-12-03
NO332661B1 (no) 2012-11-26
PL205728B1 (pl) 2010-05-31
RS50682B (sr) 2010-06-30
ES2327617T3 (es) 2009-11-02
HUP0600233A3 (en) 2010-03-29
CN1935134A (zh) 2007-03-28
AU2002304574A1 (en) 2004-05-13
CA2470484C (en) 2009-10-13
US6933320B2 (en) 2005-08-23
NO20034022D0 (no) 2003-09-11
CZ20032476A3 (en) 2004-07-14
PL374406A1 (en) 2005-10-17
MA27000A1 (fr) 2004-12-20
WO2004037258A1 (en) 2004-05-06
PE20020909A1 (es) 2002-12-09
YU71303A (sh) 2006-08-17
CA2673449C (en) 2011-10-18
UY27208A1 (es) 2002-08-30
CA2470484A1 (en) 2004-05-06
BR0208017A (pt) 2004-12-07
IL157891A (en) 2010-06-16
SK11552003A3 (sk) 2004-03-02
EA200301015A1 (ru) 2004-08-26
ME00056B (me) 2010-06-10
TNSN03060A1 (en) 2005-12-23
KR20040067866A (ko) 2004-07-30
DK1439839T3 (da) 2009-10-05
TWI306028B (en) 2009-02-11
HUP0600233A2 (en) 2008-06-30
AU2002304574B2 (en) 2005-09-15
ATE433750T1 (de) 2009-07-15
CN1290504C (zh) 2006-12-20
NZ527526A (en) 2006-11-30
SK287908B6 (sk) 2012-03-02
US20050075295A1 (en) 2005-04-07
EP1439839B8 (en) 2010-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302451B6 (cs) Protirakovinová farmaceutická kombinace
RU2429838C2 (ru) Комбинированная химиотерапия
JP2002543112A (ja) アントラサイクリン誘導体を含有する配合製剤
KR20030096222A (ko) 디스타마이신 유도체를 포함하는 항종양 요법
AU2002216029B2 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
AU2002216029A1 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
ZA200302552B (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140315