KR100849610B1 - 컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물 - Google Patents

컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100849610B1
KR100849610B1 KR1020037012033A KR20037012033A KR100849610B1 KR 100849610 B1 KR100849610 B1 KR 100849610B1 KR 1020037012033 A KR1020037012033 A KR 1020037012033A KR 20037012033 A KR20037012033 A KR 20037012033A KR 100849610 B1 KR100849610 B1 KR 100849610B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
tumor
agents
combination
compound
present
Prior art date
Application number
KR1020037012033A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040067866A (ko
Inventor
비쎄리마리-크리스틴
Original Assignee
아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아방티 파르마 소시에테 아노님 filed Critical 아방티 파르마 소시에테 아노님
Publication of KR20040067866A publication Critical patent/KR20040067866A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100849610B1 publication Critical patent/KR100849610B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서, 스틸벤 유도체, 및 탁산, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항암 화합물을 포함하는 항종양 배합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 고형 암종 등을 치료하기 위한 이들 약제학적 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
스틸벤 유도체, 탁산, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신, 항생제, 항종양제, 고형 암종

Description

컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물{A combination comprising combretastatin and anticancer agents}
본 발명은 스틸벤 유도체 및 항암제(예를 들어, 탁산, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 암 치료용 항생제)를 포함하는 치료학적 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 스틸벤 유도체와 기타 항암 약물의 공동 작용에 의한 암, 보다 특히, 고형 종양의 치료 및 암에 대한 치료를 개선시키는 상기 공동 작용의 용도 및 종양의 처치(치료), 억제 및 개선을 위한 이들 효과적인 성분의 용도 등에 관한 것이다.
현재, 다양한 화학치료학적 제제가 종양, 특히, 악성 고형 종양의 치료 및 억제를 위해 사용된다. 이들 제제가 종양 감소 효과를 갖고 있지만 흔히 이들 공지된 제제는 암이 이들 제제에 대해 내성을 수득하거나 종양의 재발등에 의해 치료에 효과적일 수 없다. 따라서, 추가의 강력한 항종양제가 요구된다.
기본 골격으로서 시스 스틸벤을 갖는 스틸벤 유도체가 강한 유사분열 억제 활성 및 세포독성을 나타내는 것으로 공지되어 있지만 대부분의 스틸벤 유도체는 아직까지 약제로서 시판되지 못하고 있는데 그 이유는 이의 낮은 수용성 때문이다.
최근에, 튜불린(Tubulin) 중합화를 억제하는 활성을 갖는 특정 스틸벤 유도 체가 또한 개선된 수용성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 컴브레타스타틴-A4의 인산화된 전구 약물[문헌참조: 미국 특허 제5,561,122호] 및 미국 특허 제5 674 906호에 기재된 스틸벤 유도체를 포함한다. 이들 스틸벤 유도체의 임상적 용도가 전망이 있는 것으로 사료된다.
본 발명의 목적은 강력한 항종양제, 특히, 스틸벤 유도체의 효능을 개선시킬 수 있는 약제학적 제제 및 특히, 악성 종양을 치료하는데 우수한 안전성 및 효능을 나타내는 항종양제를 개발하고 제공하는 것이다.
탁산, 알킬화제, 항대사물, 에피도필로톡신, 항생제 및 빈카 알칼로이드와 같은 또 다른 항암제와 함께 투여되는 스틸벤 유도체가 종양 성장을 억제하는데 개선된 치료학적 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
스틸벤 유도체와 배합되거나 연합되어 사용될 수 있는 물질에는 탁산(예를 들어, 탁솔, 탁소테레 또는 이의 유사체), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이소스파미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파 또는 다카르바진), 항대사물(예를 들어, 피리미딘 유사체, 예를 들어, 5-플루오로우라실, 사이타라빈 카페시타빈 및 겜세타빈 또는 이의 유사체(예를 들어, 2-플루오로데옥시시티딘)), 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트, 이다트렉세이트 또는 트리메트렉세이트), 방추사 독소[빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 빈데신) 또는 이의 합성 유사체(예를 들어, 나벨빈) 또는 에스트라무스틴 및 탁소이드], 에피도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드 또는 테니포사이드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 또는 마이토마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 토포테칸 또는 피리도벤조인돌 유도체) 및 다양한 제제[예를 들어, 프로카르바진, 미톡산트론 및 생물학적 반응 개질제 또는 성장 인자 억제제(예를 들어, 인터페론 또는 인터류킨)]가 있다.
탁솔 및 탁소테레와 같은 탁산 및 빈크리스틴 및 빈블라스틴과 같은 빈카 알칼로이드는 세포 미세소관(microtubule)의 정상적인 기능을 파괴하여 세포 분열을 차단하는 미세소관 억제제인 것으로 생각된다. 사이클로포스파미드, 이소스파미드, 멜팔란, 헥사메틸멜라민, 티오테파 또는 다카르바진과 같은 알킬화제는 일반적으로 DNA를 알킬화시킴으로써 직접적으로 세포의 생식 사이클을 차단하는 세포독성 활성을 나타낸다. 항대사물은 부적당한 뉴클레오타이드가 세포 DNA로 치환됨으로써 세포 분열을 차단하거나 DNA 복제에 필요한 효소를 억제하여 세포 독성 활성을 나타낸다. 에피도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드 및 테니포사이드)은 토포이소머라제 억제제이다. 항생제(예를 들어, 독소루비신 및 다우노루비신)는 또한 토포이소머라제 II를 억제함으로써 작용을 나타내는 것으로 사료된다.
현재, 스틸벤 유도체와 배합된 이들 다양한 항암제가 특히, 많은 고형 종양을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 효과적인 스틸벤 유도체에는 컴브레타스타틴 A-4, 및 화학식 II의 화합물인 (Z)-1-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에텐의 유도체가 있다. 이들 화합물 둘 다는 강한 유사분열 억제 활성, 세포 독성을 나타내고 튜불린 중합을 억제한다.
컴브레타스타틴 A-4는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112003034071844-pct00001
화학식 II의 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는다.
Figure 112003034071844-pct00002
이들 컴브레타스타틴은 물에 난용성이고 예를 들어, 하이드로클로라이드, 아세테이트, 포스페이트, 메탄설포네이트와 같은 염 및 아미노산 염의 형태로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물 형태로 존재할 수 있는 스틸벤 유도체의 제조 및 상기 화합물, 이의 불활성인 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 경구용 및/또는 비경구용 약제학적 조성물의 제조는 화학식 II의 화합물 및 전구약물에 대해 미국 특허 제5,525,632호, 제5,731,353호 및 제5,674,906호에 기술되어 있다. 본원에 참조로서 인용되는 당해 특허는 화학식 II의 컴브레타스타틴 화합물을 포함하는 스틸벤 유도체가 단독으로 사용되는 경우 생체내에서 암 억제 효과를 갖고 있음을 기술하고 있다.
최근에, 컴브레타스타틴 Z와, 탁소이드, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항암제의 배합물 이 각각의 화합물을 단독으로 종양 생성 포유동물에 투여되어 예상되는 것 보다 생성되는 종양 용적을 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 예를 들어, 암에 대한 화학 치료 약물(암 화학치료제)을 2개 유형의 활성 성분, 즉, 스틸벤 유도체 및 또 다른 항암 화합물을 동시에 또는 별도로 포함하는 신규 항종양제를 제공하는데 전망이 있다.
본 발명은 스틸벤 유도체 및 항암제를 포함하는 항종양제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 스틸벤 유도체 및 또 다른 항암제가 2개의 별도의 약제학적 제제로서 준비되어 이를 필요로 하는 환자에게 동시에, 반-동시에, 별도로 또는 일정 시간 경과후에 투여되는 배합 치료를 포함한다.
본 발명의 항종양제가 투여되어 작용하는 종양은 동물, 특히 사람에게 존재하는 모든 종류의 종양을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항종양제는 사람의 종양 세포의 번식을 억제시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항종양제는 2개 이상의 화합물이 사용되어 종양을 치료(처치) 또는 억제하는 약제학적 제제이다.
항종양제의 투여 형태에는 특정 제한이 없다. 항암제는 통상적으로 정맥내, 비경구적으로 및 경구적으로 투여된다. 본 발명은 또한 독특한 투여 형태를 갖는 2개의 화합물이 배합되어 이루어진 항종양제를 포함한다.
본 발명에 사용되는 스틸벤 유도체는 기본 골격으로서 시스 스틸벤을 갖고 생체내에서 튜불린 중합 억제 활성 및/또는 항종양 활성을 나타낸다. 본 발명의 스틸벤 유도체는 또한 생체내에서 스틸벤 유도체로 전환될 수 있는 전구약물을 포함한다. 유도체가 생체내에서 사용되어 항종양 활성을 나타내는 경우, 염, 에스테 르, 아미드, 용매화물(용매화 생성물) 및 수화물과 같은 약제학적으로 허용되는 모든 형태의 유도체가 본 발명에서 스틸벤 유도체로서 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 전구약물은 바람직하게 아미노산 염이다.
대표적인 스틸벤 유도체는 하기의 화학식 I 또는 II중 하나로 나타낸다.
아미노산은 α-아미노산, β-아미노산 및 γ-아미노산으로 열거될 수 있다. 바람직한 아미노산의 예는 글라이신, 알라닌, 류신, 세린, 라이신, 글루탐산, 아스파르트산, 트레오닌, 발린, 이소류신, 오르니틴, 글루타민, 아스파라긴, 티로신, 페닐알라닌, 시스테인, 메티오닌, 아르기닌, 알라닌, 트립토판, 프롤린, 히스티딘등을 포함한다. 특히, 트레오닌 및 세린이 약제학적 효과 및 안전성 관점에서 바람직하다. 이들 아미노산중 임의의 하나가 L-, D- 또는 DL-형태일 수 있지만 L-형태가 바람직하다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 스틸벤 유도체는 이의 구조가 시스-스틸벤 골격을 갖는 화합물이고 튜불린 중합 억제 활성 및/또는 항종양 활성을 나타낸다. 이러한 스틸벤 유도체의 예는 선행 기술 분야의 공보[참조: 미국 특허 제4,996,237호, 제5,561,122호 및 제5,430,062호]에 기술된 컴브레타스타틴-A 및 화학식 II의 화합물이다. 이들이 본 발명에서의 스틸벤 유도체에 대한 정의를 충족시키는 한,이들 특허 공보에 기재된 선행 기술 분야의 스틸벤 유도체 및 미국 특허 제5,525,632호 및 제5,731,353호에 기재된 화학식 II의 컴브레스타틴은 본 발명의 스틸벤 유도체로서 사용될 수 있다.
상기된 스틸벤 유도체는 상기 언급된 공지된 공보에 기재된 방법을 포함하는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 스틸벤 유도체중에는, 스틸벤의 염, 에스테르 및 기타 유도체가 있고 스틸벤 유도체가 동물 체내에서 상기 목적하는 활성을 나타내는 한, 생체내에서 스틸벤 유도체로 전환될 수 있는 유도체가 있다.
상기 화학식 II로 나타낸 화합물중에는 하기 화학식 IIa의 화합물이 있다.
Figure 112003034071844-pct00003
화학식 IIa의 화합물은 수용성이고 예를 들어, 하이드로클로라이드, 아세테이트, 메탄설포네이트등과 같은 염의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 항종양제가 사용되어야만 하는 경우, 종양 증식 억제 충분량의 스틸벤 유도체가 탁산, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물과 배합될 수 있고 종양의 치료 또는 경감을 필요로하는 피검자인 동물, 특히 사람, 특히, 종양 세포의 증식으로부터 고통 받는 사람에게 투여하여 당해 종양 세포를 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 배합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
배합물을 구성하는 생성물은 동시에, 별도로 또는 일정 시간 경과후에 투여 되어 배합 최대 효능을 수득할 수 있고 각각의 투여는 신속 투여에서 연속 주입에 이르기까지 이의 지속시간이 다양할 수 있다.
결과로서, 본 발명의 목적을 위한 당해 배합이 성분들의 물리적 결합에 의해 수득되는 것에 전적으로 제한되지 않을 뿐만 아니라 동시에 또는 일정 시간 경과 후일 수 있는 별도의 투여를 허용하는 것들을 포함한다.
본 발명에서 바람직한 양태중 하나는 탁소테레, 독소루비신 또는 빈크리스틴과 배합된 종양세포의 증식 억제 유효량의 화학식 IIa의 화합물을 사용하여 종양 세포의 증식을 억제하는 것이다.
종양 세포의 증식 억제는 유효량의 스틸벤 유도체(예를 들어, 컴브레타스타틴 IIa) 및 탁소이드 화합물(예를 들어, 탁솔, 탁소테레 및 이들의 유도체)을 종양 세포의 증식으로 부터 고통 받는 사람에게 투여함을 포함하는, 치료요법에 민감한 종양 세포의 증식 억제를 의미한다. 허용 가능한 경우, 당해 투여는 종양 세포의 증식을 억제하거나 종양의 측정 가능한 크기를 감소시킨다. 최적의 경우, 종양은 완전히 퇴화한다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 항종양제를 사람에게 투여하는 방법에는 특정 제한이 없어 경구적으로 또는 정맥내, 피하내 또는 근육내 경로와 같은 비경구적으로 투여될 수 있다. 즉각적인 효능을 위해, 정맥내 및 피하내 투여와 같은 비경구 투여, 즉 주입에 의한 비경구 투여 등이 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 제제를 투여하기 위한 방법에서, 스틸벤 유도체는 탁소이드 화합물과 동시에 투여될 수 있거나 2개가 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 실질적으로 목적하는 방법 및 투여 순서는 사용되는 스틸벤 유도체의 각각의 제제 및 사용되는 또 다른 항암 화합물, 예를 들어, 탁소테레, 독소루비신 또는 빈카 알칼로이드의 각각의 제제, 치료될 각각의 종양 세포 및 치료될 각각의 숙주에 따라 다양하다. 미리 설정된 조건하에서 스틸벤 유도체 및 보조 항암 화합물의 투여를 위한 최적의 방법 및 순서는 본 명세서에 포함된 통상적인 기술 및 정보의 도움으로 당해 기술 분야의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 항종양제는 배합되어 사용되는 별개의 약제학적 제제에 별도로 포함되는 본 발명의 2개의 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제인 것으로 충분하다. 본 발명에 사용되는 유효 성분이 약제학적 제제에 포함되는 한, 또 다른 항종양제와 같은 기타 제제(제3 및 제4 의약 성분등)를 포함하는 약제학적 제제가 당연히 본 발명에 포함될 수 있다.
본 발명의 항종양제에 사용되는 약제학적으로 허용되는 적합한 담체 및 희석제로서, 약제학적 제제의 제조에 관한 기술분야의 기술자에게 공지된 담체가 적절히 사용될 수 있다. 본 발명의 항종양제는 상기 논의된 바와 같이 비경구적으로 투여될 수 있다. 이 경우에, 항종양제는 당해 기술 분야의 기술자에게 공지된 다양한 방법에 의해 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 정맥내 주입 백으로 제조된다. 바람직하게, 약제학적 제제는 예를 들어, 단위 투여 형태 및 동결 건조된 제제 형태로 통상적인 기술에 의해 제조되고 물 또는 투여시 기타 적합한 액체 주입액중에서 다시 제조된다.
본 발명의 항종양제를 위한 약제학적 제제중에 2개의 성분 비율은 목적하는 투여량과 같은 다수의 인자 및 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체에 따라 광범위한 범위내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 항종양제로서, 약제학적 제제로 스틸벤 유도체를 투여하는데 있어서의 양 또는 배합에 관하여, 스틸벤 유도체 약 0.01 내지 1000중량부, 특히, 스틸벤 유도체 약 0.1 내지 100중량부 대 본 발명의 항종양제로서 약제학적 제제중에 존재하는 보조 항암 화합물 1중량부가 바람직하게 사용된다. 따라서, 2개의 활성 성분을 포함하는 본 발명의 약제학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 상기 투여 범위로 한정된 양이 투여된다.
약제학적 제제가 단계적으로 투여되어야만 하는 경우, 상기 한정된 투여 범위가 별도의 약제학적 제제에 대한 평균 비율로서 설정될 수 있다.
현재 본 발명은 이의 바람직한 양태를 참조로 보다 상세하게 설명된다. 이들은 단지 예시로서 제공되는 것일 뿐 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다는 것을 주지해야 한다.
배합물의 효능은 이의 치료학적 공동 상승 작용의 측정에 의해 입증될 수 있다. 배합물이 최적의 용량으로 사용되는 기타 성분보다 치료학적으로 우수한 경우 배합물은 치료학적 공동 상승 작용을 나타낸다[문헌참조: T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187(1982)].
배합물의 효능은 또한 배합물의 최대 허용량과 쟁점 사항의 연구에서 개별 성분의 각각의 최대 허용량을 비교하여 입증될 수 있다. 당해 효능은 예를 들어, 하기 식에 의해 측정된 log10 세포 사멸에 의해 정량될 수 있다.
Figure 112003034071844-pct00004
여기서, T - C는 세포가 성장하는데 걸리는 시간으로서 처리된 그룹(T)의 종양이 미리 결정된 값(예를 들어, 1g)에 도달하는 일수 및 대조군 그룹(C)의 종양이 동일한 값에 도달하는 일수의 평균 시간이고, Td는 대조군 그룹에서 종양 용적이 2배가 되는데 필요한 일수의 시간을 나타낸다(문헌참조: T.H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680(1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc.(1979)). 생성물은 log10 세포 사멸이 0.7 이상인 경우 활성인 것으로 간주된다. 생성물은 log10 세포 사멸이 2.8을 초과하는 경우 매우 활성인 것으로 간주된다.
그 자체의 최대 허용량으로 사용되는 배합물(여기서, 성분들은 일반적으로 이의 최대 혀용량을 초과하지 않는 용량으로 존재한다)은 log10 사멸된 세포가 단독 투여시 가장 우수한 성분의 log10 사멸된 세포의 값을 초과하는 경우에 치료학적 공동 상승 작용이 나타난다.
본 발명에서, 종양 증식의 억제 충분량의 스틸벤 유도체(예를 들어, 컴브레타스타틴)가 다른 항암제(예를 들어, 탁소이드, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제)와 함께 사용될 수 있고 종양의 치료, 경감 또는 예방을 필요로 하는 포유동물, 특히, 종양 세포의 증식으로부터 고통받는 환자에게 투여되어 종양 세포의 성장을 억제할 수 있다.
종양 세포의 증식 억제는 하기에 기술된 바와 같은 유효량의 컴브레타스타틴 및 제2 항암 화합물을 종양 세포의 증식으로부터 고통받는 환자에게 투여함을 포함하는 치료에 민감한 종양 세포의 억제를 의미한다. 허용가능한 경우에, 당해 투여는 종양 세포의 증식을 억제하거나 종양의 측정 가능한 크기를 감소시킨다. 최적의 경우에, 종양은 완전히 퇴화한다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 항종양제를 치료될 포유동물에게 투여하는 방법에는 특별한 제한이 없다. 이들은 경구적으로 또는 비경구적으로(예를 들어, 정맥내, 피하내 또는 근육내 경로) 투여될 수 있다. 즉각적인 효능을 위해, 정맥내 및 피하내 투여, 주입등과 같은 컴브레타스타틴의 비경구 투여가 바람직하다. 본 발명에 따른 약제학적 제제를 투여하는 방법에 있어서, 컴브레타스타틴은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있거나 이들 2개는 임의의 순서로 연속적으로 투여될 수 있다. 실질적으로, 투여 방법 및 순서는 각각의 컴브레타스타틴의 제제, 각각의 제2 항암제의 제제, 치료될 각각의 종양 세포 및 치료될 각각의 숙주에 따라 다양하다. 컴브레타스타틴 및 제2 항암제의 투여를 위한 최적의 방법 및 순서는 본 명세서에 포함된 통상적인 기술 및 정보의 도움으로 당해 기술 분야의 기술자에게 적절히 선택될 수 있다.
컴브레타스타틴, 및 탁소이드, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항암제의 효과적인 종양 증식 억제량은 종양 세포의 증식으로부터 고통 받는 사람에게 있어서 투여에 민감한 종양 세포의 증식을 억제하는 치유력 단위를 의미한다. 실질적으로 목적하는 치유력 단위는 사용되는 컴브레타스타틴 각각의 투여 형태, 사용되는 보조 항암제의 각각의 투여 형태, 치료될 각각의 종양 세포 및 치료될 각각의 숙주에 따라 다양하다. 미리 설정된 조건에 대한 최적의 치유력 단위는 본 명세서에 포함된 치유력 시험 단위 및 정보의 도움으로 당해 기술 분야의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 항종양제는 상기된 바와 같이 하나 이상의 컴브레타스타틴 및 하나의 항암 화합물을 포함하여 2개의 활성 성분들이 약제중에 혼합물로서 포함될 수 있는 약제학적 제제이다. 그러나, 본 발명에서 2개의 활성 성분은 또한 연속적으로 사용되고 배합될 단독의 약제학적 제제중에 별도로 포함될 수 있다. 본 발명에 사용되는 효과적인 성분들이 약제학적 제제중에 포함되는 한, 기타 항종양제와 같은 기타 제제(제3 및 제4 의약 성분등)를 포함하는 약제학적 제제가 본 발명에 포함된다는 것을 주지해야한다. 더욱이, 본 발명에서 임의의 약제학적 제제(본 발명에서 2개의 성분을 포함하는 단독의 약제학적 제제 및 배합용으로 2개의 성분중 하나를 포함하는 각각 별도의 약제학적 제제)에 대해 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 기타 물질이 본 발명의 항종양제중에 포함될 수 있다.
현재, 본 발명은 이의 바람직한 양태에 대해서 보다 상세하게 설명된다. 이들은 단지 예시로서 제공되는 것이지 본 발명을 제한할 의도가 아님을 주지해야한다.
주입용 약제학적 제제는 하기의 화학식 IIa 및 I로 각각 나타낸 컴브레타스타틴 Z 및 A-4의 화합물을 사용하여 하기의 조성에 따라 제조된다.
화학식 IIa
Figure 112003034071844-pct00005
화학식 I
Figure 112003034071844-pct00006

화합물 (I) (포스페이트로서) 10mg
트윈 80 0.5ml 및
생리식염수 9.5ml
화합물 (IIa)(하이드로클로라이드로서) 5mg
트윈 80 0.5ml 및
생리식염수 9.5ml
탁솔, 탁소테레 및 이의 유도체의 제제가 예를 들어, 유럽 특허 제0,253,738 호 및 제0,253,739호 및 국제 출원 PCT 공개번호 제WO 92/09,589호의 과제이고 이들 문헌은 본원에 참조로서 인용된다.
일반적으로, 사용되는 탁산의 투여량은 치료될 피검자에 특징적인 인자에 따라 다양하지만 복강내 투여시 1 내지 10mg/kg이거나 정맥내 투여시 1 내지 3mg/kg이다.
항종양 효과 및 안전성에 대한 시험
고형 종양에 대한 배합물의 효능은 하기의 방식으로 실험적으로 측정될 수 있다.
실험의 대상인 동물은 일반적으로 마우스이고 0일째에 종양 단편 30 내지 60mg을 양 측면에 피하내로 이식한다. 종양을 갖는 동물을 다양한 처리 및 통제를 받기전에 혼합한다. 진행된 종양을 치료하는 경우, 종양이 목적하는 크기로 발달할때까지 방치하고 불충분하게 발달된 종양을 갖는 동물을 제외시킨다. 선택된 동물을 무작위로 분배하여 처리 및 통제를 받게 한다. 종양을 갖고 있지 않는 동물을 또한 종양 함유 동물과 동일하게 처리하여 종양에 대한 특이적 효과에서 독성 효과를 별도로 고려할 수 있다. 화학치료요법은 일반적으로 이식한지 3일 내지 22일 후에 시작하지만 이것은 종양의 유형에 따라 다양하고 동물을 매일 관찰한다. 상이한 동물 그룹에서 최대 중량 손실이 달성될때까지 1주일 3회 또는 4회 체중을 재고 이어서 시험 종료 때까지 1주일에 1회 이상 체중을 잰다.
종양이 약 2g에 도달할때까지 또는 종양이 2g에 도달하기도 전에 동물이 죽을때까지 1주일 2회 또는 3회 종양을 측정한다. 동물이 희생되는 경우 해부한다.
항종양 활성은 투여량(mg/kg), 투여 방식, 투여 시간, 세포독성, 독성 및 log 세포 사멸과 같이 기록된 상이한 계수에 따라 측정한다.
백혈병에 대한 배합물의 연구를 위해, 동물에 특정 수의 세포를 이식하고 처리된 마우스의 생존 시간을 대조군과 비교하여 생존 시간이 증가하는가에 따라 항종양 활성을 측정한다. P388 백혈병의 경우에 생존 시간의 증가가 27%를 초과하는 경우 활성인 것으로 간주되고 75%를 초과하는 경우 매우 활성인 것으로 간주된다.
컴브레타스타틴과 다양한 화학치료제(예를 들어, 탁소테레(탁산), 독소루비신(항생제) 및 빈크리스틴(빈카 알칼로이드))의 배합물(당해 배합물은 이의 최적 용량으로 사용된다)을 사용하여 수득된 결과가 보고될 것이다.
화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 시스플라티늄 배합물의 생체내 평가
제제 종양 스케줄 HNTD 투여량 T-C LcK RR 일수 (mg/kg) 일수 PR CR TFS
단독 제제: 화합물(IIA) C51 12,16 116 10 1.2 6/6 0/6 0/6 (하이드로클로 라이드로서) CDDP 12,16 6.2 16.5 1.9 5/6 0/6 0/6
배합물: -동시 화합물(IIA) 12,16 116 NA NA 6/6 6/6 6/6 (하이드로클로 라이드로서) 제1 CDDP 12,16 10
-연속 화합물(IIA) 14 58 51 5.9 5/5 5/5 0/5 (하이드로클로 라이드로서) CDDP 15,19 10
BCM-1209(09.20.00-01.29.01) 사용된 약어: HNTD = 최대 비독성 투여량; T-C= 종양 성장 지연; LcK = log 세포 사멸; RR = 반응율; PR = 부분적 반응; CR = 완전한 반응, TFS = 종양 부재 생존체 결론: 화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 시스플라티늄의 배합물은 공동 상승 작용한다.
화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 비노렐빈 배합물의 생체내 평가
제제 종양 스케줄 HNTD 투여량 T-C LcK RR 일수 (mg/kg) 일수 PR CR TFS
단독 제제: 화합물(IIA) MA13/C 15,25 150 5 0.5 0/5 0/5 0/5 (하이드로클로 라이드로서) 비노렐빈 15,25 19.8 45.5 4.6 5/5 5/5 0/5
배합물: -연속 화합물(IIA) 14 75 84.7 8.5* 5/5 5/5 2/5 (하이드로클로 라이드로서) 제1 비노렐빈 제2 15,25 32
BCM-1234(11.23.00-05.10.01) * log 세포 사멸은 종양이 발육된 제한된 수의 마우스에 대해 평가하고 그룹내 나머지 마우스는 종양 부재 생존체이다. 사용된 약어: HNTD = 최대 비독성 투여량; T-C= 종양 성장 지연; LcK = log 세포 사멸; RR = 반응율; PR = 부분적 반응; CR = 완전한 반응, TFS = 종양 부재 생존체 결론: 화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 비노렐빈의 배합물은 공동 상승 작용한다.
화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 도세탁셀 배합물의 생체내 평가
제제 종양 스케줄 HNTD 투여량 T-C LcK RR 일수 (mg/kg) 일수 PR CR TFS
단독 제제: 도세탁셀 MA13/C 17,24 68 26.7 3.2* 6/6 4/6 3/6 화합물(IIA) 17,24 242 10.8 1.3 1/6 1/6 0/6 (하이드로클로 (2x/d) 라이드로서)
배합물: -연속 화합물(IIA) 16,23 150 74.8 6.0* 6/6 6/6 4/6 (하이드로클로 (2x/d) 라이드로서) 도세탁셀 17,24 109.6
BCM-1269(09.04.01-03.08.02) * log 세포 사멸은 종양이 발육된 제한된 수의 마우스에 대해 평가하고 그룹 내 나머지 마우스는 종양 부재 생존체이다. 사용된 약어: HNTD = 최대 비독성 투여량; T-C= 종양 성장 지연; LcK = log 세포 사멸; RR = 반응율; PR = 부분적 반응; CR = 완전한 반응, TFS = 종양 부재 생존체 결론: 화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 도세탁셀의 배합물은 공동 상승 작용한다.
화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 독소루비신 배합물의 생체내 평가
제제 종양 스케줄 HNTD 투여량 T-C LcK RR 일수 (mg/kg) 일수 PR CR TFS
단독 제제: 독소루비신 MA13/C 15,22 17.4 53.5 4.5 4/6 4/6 0/6 화합물(IIA) 15,22 186.0 30.2 1.3 0/6 0/6 0/6 (하이드로클로 라이드로서)
배합물: -연속 화합물(IIA) 15,21 139.6 80.6 11* 7/7 7/7 2/7 (하이드로클로 라이드로서) 독소루비신 16,22 17.4
BCM-1262(07.23.01-02.14.02) * log 세포 사멸은 종양이 발육된 제한된 수의 마우스에 대해 평가하고 그룹내 나머지 마우스는 종양 부재 생존체이다. 사용된 약어: HNTD = 최대 비독성 투여량; T-C= 종양 성장 지연; LcK = log 세포 사멸; RR = 반응율; PR = 부분적 반응; CR = 완전한 반응, TFS = 종양 부재 생존체 결론: 화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 독소루비신의 배합물은 공동 상승 작용한다.
화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 CPT-11 배합물의 생체내 평가
제제 종양 스케줄 HNTD 투여량 T-C LcK RR 일수 (mg/kg) 일수 PR CR TFS
단독 제제: 화합물(IIA) C51 13-17 116.5 10.3 1.3 5/5 0/5 0/5 (하이드로클로 (2x/d) 라이드로서) CPT-11(경구) 14-17 400.0 8.7 1.1 0/5 0/5 0/5
배합물: -연속 CPT-11(경구) 13-16 400 15.1 1.9 5/5 3/5 0/5 화합물(IIA) 17 36 (하이드로클로 라이드로서)
BCM-1182(06.06.00-07.24.00) 사용된 약어: HNTD = 최대 비독성 투여량; T-C= 종양 성장 지연; LcK = log 세포 사멸; RR = 반응율; PR = 부분적 반응; CR = 완전한 반응, TFS = 종양 부재 생존체 결론: 화합물(IIA)(하이드로클로라이드로서)과 CPT-11의 배합물은 보다 큰 완전한 반응 및 보다 높은 log 세포 사멸을 유도한다.
스틸벤 유도체 및 보조 항암 화합물(예를 들어, 탁산, 알킬화제, 항대사물, 빈카 알칼로이드, 에피도필로톡신 및 항생제)을 배합물 또는 혼합물로서 포함하는 항종양제가 암 화학치료학적 약물로서 사용될 수 있고 이것은, 컴브레스타틴 Z와 같은 스틸벤과 상기된 바와 같은 또 다른 항암제의 배합으로부터 유도된 치료학적 효과 및 흔히 공동 상승 작용 효과 덕택으로 종양, 특히, 고형 암종을 치료하고, 억제하고 예방하는데 매우 효과적일 수 있다.


Claims (17)

  1. 고형 종양을 치료하기 위한 유효량의 하기 화학식의 컴브레타스타틴과 배합된, 도세탁셀 및 비노렐빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유효량의 항암 화합물을 포함하는 약제학적 배합물.
    Figure 112008023124273-pct00008
  2. 제1항에 있어서, 컴브레타스타틴이 하이드로클로라이드 염 형태인 배합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020037012033A 2001-03-15 2002-03-15 컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물 KR100849610B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27562701P 2001-03-15 2001-03-15
US60/275,627 2001-03-15
PCT/EP2002/006758 WO2004037258A1 (en) 2001-03-15 2002-03-15 A combination comprising combretastatin and anticancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040067866A KR20040067866A (ko) 2004-07-30
KR100849610B1 true KR100849610B1 (ko) 2008-07-31

Family

ID=23053164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037012033A KR100849610B1 (ko) 2001-03-15 2002-03-15 컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물

Country Status (38)

Country Link
US (4) US20020183266A1 (ko)
EP (1) EP1439839B8 (ko)
JP (1) JP4991107B2 (ko)
KR (1) KR100849610B1 (ko)
CN (2) CN1290504C (ko)
AR (1) AR032989A1 (ko)
AT (1) ATE433750T1 (ko)
AU (1) AU2002304574B2 (ko)
BR (1) BR0208017A (ko)
CA (2) CA2673449C (ko)
CY (1) CY1109364T1 (ko)
CZ (1) CZ302451B6 (ko)
DE (1) DE60232673D1 (ko)
DK (1) DK1439839T3 (ko)
EA (1) EA006316B1 (ko)
EC (1) ECSP034766A (ko)
ES (1) ES2327617T3 (ko)
HK (1) HK1067039A1 (ko)
HR (1) HRPK20030734B3 (ko)
HU (1) HU228510B1 (ko)
IL (2) IL157891A0 (ko)
MA (1) MA27000A1 (ko)
ME (2) MEP16208A (ko)
MX (1) MXPA03007552A (ko)
NO (1) NO332661B1 (ko)
NZ (1) NZ527526A (ko)
PE (1) PE20020909A1 (ko)
PL (1) PL205728B1 (ko)
PT (1) PT1439839E (ko)
RS (1) RS50682B (ko)
SI (1) SI1439839T1 (ko)
SK (1) SK287908B6 (ko)
TN (1) TNSN03060A1 (ko)
TW (1) TWI306028B (ko)
UA (1) UA75127C2 (ko)
UY (1) UY27208A1 (ko)
WO (2) WO2004037258A1 (ko)
ZA (1) ZA200306789B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4470321B2 (ja) 1998-04-03 2010-06-02 味の素株式会社 抗腫瘍剤
US20050209310A1 (en) * 2000-12-22 2005-09-22 Chaplin David J Methods for modulating tumor growth and metastasis
GB0410817D0 (en) * 2004-05-14 2004-06-16 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging therapy
CN100431606C (zh) * 2004-11-22 2008-11-12 山东蓝金生物工程有限公司 一种抗癌药物组合物
CN1319978C (zh) * 2005-04-06 2007-06-06 西南合成制药股份有限公司 康布瑞汀化合物的制备方法
FR2895258B1 (fr) * 2005-12-22 2008-03-21 Aventis Pharma Sa Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux
US20080104512A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Motorola, Inc. Method and apparatus for providing realtime feedback in a voice dialog system
US20090192098A1 (en) * 2007-11-21 2009-07-30 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
US20090209496A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 David Chaplin Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
FR2939665B1 (fr) * 2008-12-12 2011-10-07 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel
FR2945210B1 (fr) 2009-05-07 2011-07-01 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib
KR20130088753A (ko) 2010-06-18 2013-08-08 사노피 옴브라불린, 탁산 유도체 및 백금 유도체를 포함하는 항종양 조합물
EP2397135A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2481404A1 (en) 2010-11-15 2012-08-01 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative
EP2407161A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Sanofi An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab
FR2968557A1 (fr) 2010-12-09 2012-06-15 Sanofi Aventis Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab
FR2978663A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie
FR2978662A1 (fr) 2011-08-01 2013-02-08 Sanofi Sa Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie
EP3337495A4 (en) 2015-08-18 2019-04-10 Mateon Therapeutics, Inc. USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS
US9980953B2 (en) * 2016-09-26 2018-05-29 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0731085A1 (en) * 1995-03-07 1996-09-11 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1068870A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4996237A (en) 1987-01-06 1991-02-26 Arizona Board Of Regents Combretastatin A-4
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5430062A (en) 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
US5731353A (en) 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TW325458B (en) 1993-09-08 1998-01-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
US6242770B1 (en) * 1998-08-31 2001-06-05 Gary Bela Bronner Diode connected to a magnetic tunnel junction and self aligned with a metallic conductor and method for forming the same
GB9903404D0 (en) * 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
DE60031268T2 (de) * 1999-04-14 2007-05-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc., Boston Verfahren und zusammansetzung zur behandlung von krebs
US6465448B1 (en) * 1999-08-13 2002-10-15 Case Western Reserve University Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity
US6448030B1 (en) * 2000-02-18 2002-09-10 University Of Nevada-Las Vegas Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs
AU1602902A (en) * 2000-10-27 2002-05-06 Aventis Pharma Sa A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
WO2002056692A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods for modulating tumor growth and metastasis
US6466448B1 (en) * 2001-06-11 2002-10-15 Network Appliance, Inc. Riser board retaining and air ducting structure for printed circuit boards

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0731085A1 (en) * 1995-03-07 1996-09-11 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1068870A1 (en) * 1998-04-03 2001-01-17 Ajinomoto Co., Inc. Antitumor agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Oncology Reports, 8 : pp.157-160*

Also Published As

Publication number Publication date
SK287908B6 (sk) 2012-03-02
NO20034022D0 (no) 2003-09-11
CN1290504C (zh) 2006-12-20
DK1439839T3 (da) 2009-10-05
CA2673449A1 (en) 2004-05-06
CN1935134B (zh) 2010-12-15
JP4991107B2 (ja) 2012-08-01
WO2002074229A2 (en) 2002-09-26
TWI306028B (en) 2009-02-11
DE60232673D1 (de) 2009-07-30
AU2002304574B2 (en) 2005-09-15
ATE433750T1 (de) 2009-07-15
NO332661B1 (no) 2012-11-26
TNSN03060A1 (en) 2005-12-23
EA200301015A1 (ru) 2004-08-26
AR032989A1 (es) 2003-12-03
MXPA03007552A (es) 2004-10-15
EP1439839B1 (en) 2009-06-17
CN1935134A (zh) 2007-03-28
SI1439839T1 (sl) 2011-09-30
PT1439839E (pt) 2009-09-03
YU71303A (sh) 2006-08-17
HK1067039A1 (en) 2005-04-01
US20020183266A1 (en) 2002-12-05
PL374406A1 (en) 2005-10-17
WO2004037258A1 (en) 2004-05-06
CA2673449C (en) 2011-10-18
CY1109364T1 (el) 2014-07-02
PE20020909A1 (es) 2002-12-09
US6933320B2 (en) 2005-08-23
JP2005522527A (ja) 2005-07-28
UA75127C2 (en) 2006-03-15
SK11552003A3 (sk) 2004-03-02
BR0208017A (pt) 2004-12-07
IL157891A0 (en) 2004-03-28
US20030060429A1 (en) 2003-03-27
PL205728B1 (pl) 2010-05-31
RS50682B (sr) 2010-06-30
ZA200306789B (en) 2005-02-23
HRPK20030734B3 (en) 2006-11-30
EA006316B1 (ru) 2005-10-27
ECSP034766A (es) 2003-10-28
CA2470484A1 (en) 2004-05-06
ES2327617T3 (es) 2009-11-02
UY27208A1 (es) 2002-08-30
US20070149476A1 (en) 2007-06-28
ME00056B (me) 2010-06-10
NZ527526A (en) 2006-11-30
HU228510B1 (en) 2013-03-28
HUP0600233A2 (en) 2008-06-30
HUP0600233A3 (en) 2010-03-29
IL157891A (en) 2010-06-16
NO20034022L (no) 2003-09-11
CA2470484C (en) 2009-10-13
EP1439839A1 (en) 2004-07-28
CZ20032476A3 (en) 2004-07-14
MEP16208A (en) 2010-06-10
AU2002304574A1 (en) 2004-05-13
KR20040067866A (ko) 2004-07-30
US20050075295A1 (en) 2005-04-07
MA27000A1 (fr) 2004-12-20
EP1439839B8 (en) 2010-09-01
CZ302451B6 (cs) 2011-05-25
HRP20030734A2 (en) 2005-06-30
CN1547471A (zh) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100849610B1 (ko) 컴브레타스타틴 및 항암제를 포함하는 배합물
AU2006334306B2 (en) Combination comprising combretastatin and anticancer agents
KR100742524B1 (ko) 캄프토테신과 스틸벤 유도체를 포함하는 암 치료용 약제학적 병용제제
AU2002216029A1 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120628

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee