CN1505521A - 明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂的组合以及其应用 - Google Patents

明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂的组合以及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种明胶酶抑制剂，例如Ro－28－2653和一种细胞毒素的/抑制细胞的药剂的组合以及其对于肿瘤治疗的应用。

Description

明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂的组合以及其应用
本发明涉及用于治疗实体转移性或非转移性肿瘤患者的组合物和方法。其特征在于一种明胶酶抑制剂，例如RO28-2653与一种细胞毒素的/抑制细胞的化合物，例如顺铂，紫杉醇，吉西他宾或依托泊苷的组合给药。
介绍
在现代临床肿瘤学中，对于患者成功治疗的最大挑战是转移问题而不是原发肿瘤本身。对于能够扩散和形成远端转移瘤(distant metastases)的肿瘤细胞，必须满足几个前提。在这些当中最重要的几个中的一个是侵入地生长于周围组织之中，内渗入血管或淋巴管系统并最终外渗并在靶组织中播种(seed)的能力。
最近鉴定出一类新的分子，即蛋白酶在这个过程中起主要作用。借助于这些酶肿瘤细胞分解胞外基质蛋白，其是结缔组织和基底膜的主要成分。在这些蛋白酶之中鉴定出基质金属蛋白酶(MMPs)，更明确地，MMP-2和MMP-9(＝明胶酶A和B)在该基质降解的过程中是主要的贡献者(Johansson等，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)5-15)。此外，发现特别是MMP-9在被称为血管发生的新血管形成中发挥重要作用，其对于肿瘤建立和维持营养和氧气充足的供应是必需的(Vu，T.H.，等，Cell93(1998)411-422)。不出意外地，的确发现MMP-2和/或MMP-9与组织来源无关地被大比例的个体肿瘤过量表达。
或者利用天然存在的金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)，或者利用低分子量抑制剂，MMPs的抑制在动物模型中导致显著的抗肿瘤和抗转移瘤效果(Brown，P.D.，Medical Oncology 14(1997)1-10)。大多数低分子量MMPs抑制剂来源于异羟肟酸化合物类型，并且以一种广泛的方式抑制MMPs，对于MMP-2和MMP-9不是选择性的，而MMP-2和MMP-9是在肿瘤入侵，转移性扩散和血管发生中的关键MMPs。然而，例如在作为参考引入的WO 97/23465和WO 01/25217中已经描述了来源于各种其它结构类型的MMP抑制分子，例如三氧代嘧啶(tri-oxo pyrimidines)。该类化合物的一个成员，RO 28-2653，是一种极其有效并且高度选择性的明胶酶抑制剂，具有对MMP-2，MMP-9和MT1-MMP(活化MMP-2的酶)几乎专一的特异性，但对绝大多数MMP蛋白酶家族的其它成员不起作用。RO 28-2653，化学名为5-(4-联苯基)-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比土酸，在WO 97/23465中描述。
几种MMP抑制剂，主要的异羟肟酸类物质曾经，并且部分还在临床试验之中。所有公开的使用这些抑制剂的临床结果是令人失望的，显示很小或没有临床疗效(Fletcher，L.，Nature Biotechnology 18(2000)1138-1139)。对于这个在临床中缺少疗效的原因最可能是因为与这些广泛作用抑制剂相关的副作用而不能对患者实施对于抗肿瘤或抗转移瘤活性足够高的剂量的事实。这些限制剂量的副效应主要是关节痛和肌痛(Drummond，A.H.，等，Ann.N.Y.Acad.Sci.878(1999)228-235)。作为一种避免该问题的可能方法，在动物研究中评价MMP抑制剂和传统抑制细胞的/细胞毒素的化合物的组合。确实，在这些实验中，MMP抑制剂与抑制细胞的/细胞毒素的药物组合，显示了增强的疗效(Giavazzi，R.，等，Clin.Cancer Res.4(1998)985-992)。
RO 28-2653是一种具有对MMP-2和MMP-9高度选择性的MMP抑制剂，利用该化合物的治疗没有显示副作用。确实，在毒理学测试中在广泛的剂量范围内没有发现与使用广谱抑制剂观察到的那些类似的副作用。因此，预计RO 28-2653没有限制剂量的毒性，因此预计与抑制细胞的/细胞毒素的药物的共治疗没有附加的益处。然而，也为了探索从组合治疗得到额外益处的长远的可能性，开始此研究并且在各种动物模型中进行。选择模型和抑制细胞的/细胞毒素的药物以反映尽可能广泛的一系列肿瘤指标和临床活性治疗原理。
出人意外地，RO 28-2653与抑制细胞的/细胞毒素的化合物的组合与各自的单一药剂治疗相比，在各种不同组织来源的动物模型中明显地显示出增强的抗肿瘤活性。因此，原则上所有实体转移性或非转移性肿瘤，例如肺癌，前列腺癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，皮肤癌，肾癌，膀胱癌，头颈癌，胃癌和脑癌的人类患者都适合明胶酶抑制剂与抑制细胞的/细胞毒素的化合物的组合治疗。
利用明胶酶抑制剂的治疗最可能是慢性治疗，其或者与组合药物(combination partner)同时开始或者顺序地，即在使用组合药物治疗之前或之后开始。在本文中，同时治疗意味着明胶酶抑制剂治疗平行于抑制细胞的/细胞毒素治疗的必需周期进行，并不因为其而停止，而顺序治疗意味着明胶酶抑制剂治疗在用抑制细胞的/细胞毒素的药物治疗的整段时间内被中断。给药计划取决于待治疗的肿瘤以及将要使用的抑制细胞的/细胞毒素的药剂。
优选抑制细胞的/细胞毒素的化合物是，例如：顺铂，紫杉醇，长春碱，丝裂霉素，吉西他宾，依托泊苷，Doxetaxel，卡铂，伊立替康，托泊替康，诺维本，阿霉素，表柔比星，奥沙利铂(Oxiplatin)，5-Fluoruracil，卡培他滨，5-UFT，曲妥单抗，α-干扰素。
明胶酶抑制剂的给药优选是口服，剂量范围在0.5mg/kg和50mg/kg之间。各种组合药物的给药将由卫生权威批准，其在大多数情况下是通过静脉输注。用于组合治疗的药物可以包含于分隔的包装形式或者一起包含在一个试剂盒中。该试剂盒包含细胞毒素的/抑制细胞的药剂的静脉制剂，例如安瓿和明胶酶抑制剂片剂的水泡眼包装。
提供下列实验部分，参考文献和附图以帮助理解本发明，在后附的权利要求中限定本发明真正的范围。可以理解在不背离本发明精神的情况下可以对本文阐明的程序进行修改。
附图说明
图1显示RO 28-2653与顺铂的组合在原位HOC-2卵巢癌异种移植模型中对存活的影响，DDP＝顺铂。存活是以卡普兰-迈耶曲线表示。统计是使用对数级检验(log rank test)计算。用RO 28-2653治疗动物三周，从第7天至第21天，每天口服剂量为45mg/kg一周六次。顺铂治疗为从第七天开始，每4天一次每只小鼠4个3mg/kg的静脉剂量。
图2显示RO 28-2653和紫杉醇的组合在皮下HCT116 CL5.5结肠癌异种移植模型中对原发肿瘤大小的影响。
图3显示RO 28-2653和依托泊苷的组合在同系原位大鼠MatLyLu前列腺癌模型中对原发肿瘤重量的影响。■未治疗的对照载体对照◆依托泊苷▲RO 28-2653●RO 28-2653+依托泊苷。一肿瘤平均重量。在肿瘤移植后第六天开始使用每天100mg/kg口服剂量的RO 28-2653治疗大鼠，直至实验的次末天(第17天)。从第6天至第17天，将依托泊苷以25mg/m2的剂量每天一次施用于腹腔内。
实验部分
RO 28-2653与顺铂的组合
在人原位卵巢癌小鼠异种移植模型HOC-22中评价RO 28-2653与顺铂的组合的活性。虽然对照鼠具有30天的中值存活时间，作为单一药剂使用RO 28-2653治疗三周或使用顺铂治疗两周导致寿命分别提高63％和95％。然而，当组合使用时观察到与载体相比寿命提高263％和与只用顺铂相比寿命提高86％(图1)。因此，当与顺铂组合施用时，RO 28-2653能够显著加强其抗肿瘤效果和增加动物的存活时间。
RO 28-2653与紫杉醇的组合
在人皮下结肠癌小鼠模型HCT 116 CL5.5中以原发肿瘤大小为终点评价RO 28-2653与紫杉醇的组合的活性。来源于紫杉醇单一治疗组的动物在11.5和22.5mg/kg的剂量下分别具有43％和75％的对原发肿瘤生长的抑制。RO 28-2653单一治疗在45mg/kg的剂量下导致74％的原发肿瘤生长的抑制。对于分别为11.5和22.5mg/kg的紫杉醇剂量和对于RO 28-2653 45g/kg的剂量，使用紫杉醇和RO 28-2653的组合治疗显著抑制地原发肿瘤的生长达72％和91％(图2)。因此，RO 28-2653与紫杉醇的组合治疗对于实验动物在原发肿瘤大小方面产生显著的益处。
RO 28-2653与吉西他宾的组合
在人原位胰腺癌小鼠异种移植模型PanTu1中以原发肿瘤大小和数量以及转移的大小作为终点评价RO 28-2653与吉西他宾的组合的活性。来源于吉西他宾单一治疗组的动物具有85％的对原发肿瘤生长的抑制。RO28-6253的单一治疗导致66％的原发肿瘤生长抑制。重要地，吉西他宾和RO 28-2653的组合治疗显著抑制94％的原发肿瘤生长(表1)。关于转移瘤的数量，在未治疗或载体治疗的对照组中发现平均每只动物5.1和4.6个转移瘤。虽然RO 28-2653治疗将这些数量减少至平均每只动物2.5个转移瘤，而且吉西他宾单一治疗将这些数量减少至0.4个转移瘤，吉西他宾加上RO 28-2653的组合治疗将该数量甚至进一步减少至每只动物0.08个转移瘤(在整个治疗组中一个单个转移)(表2)。这是从一个已经较低的水平开始的转移瘤数量进一步的5-倍减少，其使得该减少更加重要。该抗转移效果至少部分是因为由明胶酶抑制剂发挥的抗血管发生作用。实际上，对于明胶酶B缺陷的小鼠已经描述了在新血管发生中的缺陷，从而证实了该假说。
                                   表1
  未治疗n＝9 载体1+2n＝10 吉西他宾+载体2n＝13  Ro28-2653+载体1n＝13  吉西他宾+Ro 28-2653n＝13
肿瘤发生率 原发肿瘤   9/9 10/10 13/13  13/13  13/13
体积 原发肿瘤   体积＝293(±79)mm3 体积＝333(±87)mm3 体积＝51(±14)mm3  体积＝112(±46)mm3  体积＝20(±4)mm3
坏死 原发肿瘤   0/9 0/10 4/13  1/13  9/13
体重   m＝10(±5)％ m＝11(±7)％ m＝2(±5)％  m＝5(±4)％  m＝1(±4)％
在原位PanTu1胰腺癌异种移植模型中RO 28-2653与吉西他宾的组合对原发肿瘤体积的影响。用RO 28-2653从第七天直至第30天以每天45mg/kg的口服剂量治疗小鼠。吉西他宾治疗为第七天直至第30天每两天一个腹腔内2.2mg/kg的剂量。
                                            表2
未治疗n＝9   载体1+2n＝10   吉西他宾+载体2n＝13   Ro 28-2653+载体1n＝13  吉西他宾+Ro 28-2653n＝13
转移瘤
肺/纵隔 7/9   4/10   0/13   2/13  0/13
肝脏，在软组织中 3/9   3/10   1/13   3/13  0/13
肝脏，在浆膜上 1/9   1/10   1/13   2/13  0/13
肝门 1/9   2/13   0/13   4/13  0/13
肾脏/肾上腺(荚膜) 4/9   3/10   0/13   1/13  0/13
脾脏(浆膜)，胃脾韧带 3/9   3/10   0/13   0/13  0/13
在肠系膜中的淋巴结 2/9   2/10   0/13   2/13  0/13
肠系膜＜3转移(2mm3) 1/9   0/10   0/13   0/13  0/13
肠系膜3-20转移(1-18mm3) 7/9   7/10   0/13   5/13  0/13
子宫韧带/睾丸(浆膜)，精囊 5/9   3/10   0/13   0/13  0/13
横隔膜 3/9   5/10   0/13   3/13  0/13
骨盆 1/9   3/10   0/13   0/13  0/13
外科手术切割位点
小型＜10mm3 0/9   1/10   2/13   2/13  1/13
中型＜50mm3 0/9   1/10   1/13   3/13  0/13
大型80-280mm3 8/9   8/10   0/13   6/13  0/13
在原位PanTu1胰腺癌异种移植模型中RO 28-2653与吉西他宾的组合对转移性扩散的影响。用RO 28-2653从第七天直至第30天以每天45mg/kg的口服剂量治疗小鼠。吉西他宾治疗为第七天直至第30天每两天一个腹腔内2.2mg/kg的剂量。
RO 28-2653与依托泊苷的组合
在大鼠同系原位前列腺癌模型MatLyLu中以原发肿瘤大小为终点评价RO 28-2653与依托泊苷的组合的活性。来源于依托泊苷单一治疗组的动物与载体处理的动物相比显示35％的对原发肿瘤生长的抑制。RO 28-2653的单一治疗导致86％的原发肿瘤生长抑制。重要地，依托泊苷和RO28-6253的组合治疗显著抑制92％的原发肿瘤生长(图3)。
参考文献列表
Brown，P.D.，Medical Oncology 14(1997)1-10
Drummond，A.H.，等，Ann.N.Y.Acad.Sci.878(1999)228-235
Fletcher，L.，Nature Biotechnology 18(2000)1138-1139
Giavazzi，R.，等，Clin.Cancer Res.4(1998)985-992
Johansson，N.，等，Cell.Mol.Life Sci.57(2000)5-15
Vu，T.H.，等，Cell 93(1998)411-422
WO01/25217
wO97/23465

Claims (7)

1.明胶酶抑制剂与抗肿瘤剂组合在制备用于治疗肿瘤生长或抑制转移瘤的药物中的应用。
2.按照权利要求1的应用，其中明胶酶抑制剂是5-(4-联苯基)-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比土酸。
3.按照权利要求1或2的应用，其中抗肿瘤剂是一种选自顺铂，紫杉醇，长春碱，丝裂霉素，吉西他宾，依托泊苷，Doxetaxel，卡铂，伊立替康，托泊替康，诺维本，阿霉素，表柔比星，奥沙利铂，5-Fluoruracil，卡培他滨，5-UFT，曲妥单抗，α-干扰素的化合物。
4.按照权利要求1至3的应用，其中明胶酶抑制剂和肿瘤药剂是同时给药。
5.按照权利要求1至3的应用，其中明胶酶抑制剂和肿瘤药剂是顺序给药。
6.按照权利要求1至4的应用，其中明胶酶抑制剂和抗肿瘤药剂是试剂盒的一部分。
7.按照权利要求1至6的应用，其中明胶酶抑制剂是作为片剂或胶囊存在。
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Granted publication date: 20070919