FI76340C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76340C FI76340C FI833697A FI833697A FI76340C FI 76340 C FI76340 C FI 76340C FI 833697 A FI833697 A FI 833697A FI 833697 A FI833697 A FI 833697A FI 76340 C FI76340 C FI 76340C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- radical
- formula
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- JJFWDSAUXLLXOO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5,l-j-k][1]-benzazepin-2(1h)-one Chemical class OC1C(N)CCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 JJFWDSAUXLLXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- FJZLANUAMGHEGO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC=CC2=CC=CC=C21 FJZLANUAMGHEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- NSFSAHIOBUAWGP-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-diphenylbenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSFSAHIOBUAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=CC=CC=C1 XFFILAFLGDUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 AUGPRLHZAOPVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-en-2-yl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(=C)C)C2=C1 XFASJWLBXHWUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNUQSFEJXMNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCC(=O)O)C2=C1 PTNUQSFEJXMNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005794 circulatory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MLFOVEYKMYRRRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-oxo-3h-benzimidazol-1-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCC(=O)OCC)C2=C1 MLFOVEYKMYRRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
7 6 3 4 0
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 6-amino- 7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-Z.4,5,1-j -K/-/17-bentsatsepiini-2(1H)-oni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 6-ami-no-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatsoZ_4,5,l-j-k/-/l/-bentsatsepiini-2(1H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10
H R
\ s \ ' N_ 15 H0~/ / t
H
20 jossa R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka voi olla subs-tituoitu hydroksiradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai fe-oksiradikaalilla; 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli-radikaali, tai 4-piperidinyyliradikaali, jonka typpiatomi 25 voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla, ja aaltoviivat tarkoittavat sitä, että asemassa 7 olevalla hydroksyyliradikaalilla ja asemassa 6 olevalla aminoradikaalilla on toisiinsa nähden trans-konfigu-raatio, ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 30 avulla muodostettujen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Yleisessä kaavassa (I) sekä seuraavassa tekstissä termi suoraketjuinen tai haarautunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoitaa esimerkiksi n-pentyyli-, n-butyyli-, n-propyyli-, 2,2-dimetyylipropyyliradikaalia 35 tai edullisesti isopropyyli-, etyyli-tai metyyliradikaalia; 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali tarkoittaa 2 76340 syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyy-li- tai sykloheptyyliradikaalia; 4-piperidinyyliradikaalin typpiatomi on edullisesti substituoitu metyyliradikaalilla.
Epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla muodostetut 5 additiosuolat voivat olla esimerkiksi kloorivetyhapon, bromi vetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikka-hapon, muurahaishapon, propionihapon, bentsoehapon, maleii-nihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruuna-hapon, oksaalihapon, glyoksyylihapon, aspargiinihapon, al-10 kaanisulfonihappojen kuten metaani- tai etaanisulfonihapon, aryylisulfonihappojen kuten bentseeni- tai paratolueeni-sulfonihapon tai aryylikarboksyylihappojen avulla muodostettuja suoloja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yh-15 disteistä voidaan mainita ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali, sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat.
Näistä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuis-20 ta yhdisteistä voidaan mainita erityisesti: - (6RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/3,4,1- j-k7“Z."17-bentsatsepiini-2 (1H) -oni ; - (6RS,trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/."5,4,1-j-k7-/fl7-bentsatsepiini-2 (1H) -oni; 25 - (6RS,trans)-6-metyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- imidatso£5,4 ,1- j-k7-^l7-bentsatsepiini-2 (1H) -oni ; -(6RS,trans)-6-(1-metyyli-etyyli)-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso£5,4,1-j-k7“ZTJ~bentsatsepiini-2(1H)-oni; 30 sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on (II): 3 76340 0^/ \
Jl n if o (II)
5 I
H
saatetaan reagoimaan alkyylinitriitin kanssa, edullisesti hapon läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) :
10 HO
\ oJ-\ / (III) 15 CT )=°
H
joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^):
20 H H
\ /
N
HO _γ \
JvA (Ia)
25 II
H
jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja a) yhdiste (IA) eristetään ja haluttaessa muutetaan 30 suolaksi, tai b) yhdisteen (IA) NH2-ryhmä suojataan bentsyylijohdannaisella, minkä jälkeen näin saatu yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja NH2:n suojaryhmä poistetaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ig) 4 76340
H R
\ / 3
N
HO N
(IB> s L i >= °
H
jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vety-10 atomia, minkä jälkeen yhdiste (Ιβ) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai
c) yhdiste (IA) saatetaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa reagoimaan karboksyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on IV
15 /¾ 0=C ^ (IV) R2 jossa ja R2 ovat sellaisia, että ryhmä 20 r /
-CH
\r R2 tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa 25 vetyatomia tai metyyliradikaalia, ja sitten pelkistimen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I_.)
C
H ^ .CH 1 N R2 HO-V 7 30 I / >VN\ (v I >o
H
jossa aaltoviivat ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edel- 35 lä, ja että saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muute taan suolaksi.
76340 5
Edellä kuvatun menetelmän suositeltavan suoritusmuodon mukaisissa olosuhteissa menetellään seuraavasti:
Reaktio nitriitin kanssa suoritetaan edullisesti tert-butyylinitriitin avulla, mutta voidaan käyttää muitakin 5 nitriittejä, kuten isoamyylinitriittiä. Reaktio voidaan suorittaa emäksen tai edullisesti hapon, etenkin kloorivety-hapon läsnäollessa.
Kaava (III) mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan edullisesti katalyyttisellä hydrauksella, jota mahdol-10 lisesti seuraa reaktio natriumboorihydridin kanssa.
Kaavan (I ) mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan sen jälkeen kun kaavan (1^) mukainen johdannainen on suojattu esimerkiksi N-bentsyyli-muodossa, sopivan alkyylihalo-genidin kuten kloridin, jodidin ja etenkin bromidin avulla 15 tertiäärisen amiinin (esimerkiksi trietyyliamiinin) läsnäollessa, minkä jälkeen lopuksi poistetaan suojaryhmä (esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella bentsyyliradikaalin tapauksessa).
Tertiäärinen amiini, joka saatetaan reagoimaan kaavan 20 IV mukaisen karbonyylijohdannaisen kanssa, on trietyyliamii- ni.
Pelkistysaine, jonka kanssa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiosta kaavan (1^) mukaisen yhdisteen kanssa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan, on edullisesti alkalimetallin 25 etenkin natriumin boorihydridi tai syanoboorihydridi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä. Niiden additiosuolat on helppo valmistaa saattamalla käytännöllisesti katsoen stökiometriset määrät epäorgaanista tai orgaanista happoa ja mainittua yhdistettä (I) 30 reagoimaan keskenään. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.
Keksinnön kohteena olevilla johdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin merkittäviä antihypertensiivisiä ja hypotensiivisiä ominai-35 suuksia ja eräillä niistä vasodilatorisia ominaisuuksia.
6 76340 Näitä ominaisuuksia on käsitelty lähemmin jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.
Näiden ominaisuuksien vuoksi 6-amino-7-hydroksi- 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/f-/rl/-bentsatsepii-5 ni-2(1H)-oni-johdannaisia voidaan käyttää lääkkeinä.
Keksinnön mukaisista lääkkeeistä mainittakoon erityisesti ne kaavan (I) johdannaiset, joissa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautuva 1-5 hiiliatomia sisältävä a]kyyliradikaali, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-10 villa hapoilla muodostetut additiosuolat.
Viimeksi mainittujen yhdisteiden joukosta mainittakoon aivan erityisesti seuraavat johdannaiset: - (6RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidat-so-/5,4,1-j-k7-/l_7-bentsatsepiini-2- (1H) -oni ; 15 - (6RS,trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- imidatso-/5,4 , .1-j-k/-/17-bentsatsepiini-2 (.1 H) -oni ; - (6RS,trans)-6-metyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetra-hydro-imidatso-/5,4,1-j-k7-/l7-bentsatsepiini-2(1H)-oni, - (6RS,trans)-6-(1-metyyli-etyyli)-amino-7-hydroksi- 20 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/5,4,1-j-kZ-^iy-bentsatsepiini- 2-(1H)-oni, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostetetu additiosuolat.
Keksinnön mukaisilla lääkkeillä on käyttöä esi-25 merkiksi kohonneen verenpaineen hoidossa sekä keski-iän sekä vaihdevuosien aiheuttaman kohonneen verenpaineen, dia-beettisen verenpaineen, liikalihavuuden aiheuttaman verenpaineen, ja liikaverisyydestä johtuvan verenpaineen hoidossa sekä korkean iän myötä kohonneen verenpaineen tai 30 verisuonten kalkkeutumisesta johtuvan verenpaineen ja mu-nuaisperäisen verenpaineen hoidossa. Niitä voidaan ikään kuin käyttääperiferisen verenkierron toimintavajauksen, etenkin alaraajojen valtimotulehdusten hoidossa sekä aivoverenkierron toimintavajauksen hoitoon ja vanhenemiset tai 35 aivojen arteriopatioiden hoitoon.
7 76340 Päivittäinen annos vaihte3.ee käytetyn johdannaisen, hoidettavan potilaan ja kyseisen taudintilan mukaan ja se voi olla ihmisellä esimerkiksi 5 mg - 200 mg päivässä esimerkin 2 johdannaista kohonneen verenpaineen 5 hoitoon.
Kaavan (I) johdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja additiosuo-loja voidaan siten käyttää niitä pääasiallisena vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdistelmien 10 valmistamiseen.
Lääkkeinä kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja additiosuoloja voidaan sisällyttää farmaseuttisiin yhdistelmiin, jotka on tarkoitettu annettaviksi ruuansula-15 tuskanavan kautta tai parenteraalisesti.
Nämä farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla tavallisesti ihmisillä lääketieteessä käytettävinä farmaseuttisina muotoina esimerkiksi tabletteina, rakeina, kapselei-20 na, granulaatteina, peräpuikkoina, ruiskevalmisteina; ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine tai aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa yhdistelmissä tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, 25 magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutusaineisiin, dispergointiaineisiin ja emul-gointiaineisiin sekä säilöntäaineisiin. Seuraavat esimer-30 Farmaseuttinen tutkimus 1) Hypotensiivisen vaikutuksen määrittäminen
Hypotensiivinen vaikutus tutkittiin 300 g painavilla urospuolisilla Wistar-kantaisilla rotilla, jotka oli nuku- 76340 8 tettu natriumpentobarbitaalilla (50 mg/kg suonensisäisesti) .
Testattavaa tuotetta annettiin suonensisäisesti penislaskimoon tai kaulalaskimoon.
5 Verenpaine oli mitattu yhteisestä päänvaltimosta ennen testattavan tuotteen antamista.
Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi verenpaineen prosentuaalinen muutos testattavan tuotteen antamisen jälkeen verrattuna alkuperäiseen alkuperäisen verenpaineen 10 arvoon.
Tuote Annos Verenpaineen prosentuaalinen muutos__ esimer- mgAg , 1 min. 5 min. 10 min. 30 min.
antamisen antamisen antamisen antamisen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen 1 - 54 - 46 - 43 - 30 1.0 - 25 - 11 - 11 - 9 ! 2 10 - 59 - 53 - 54 - 51 ; 1.0 - 34 - 23 - 19 - 13 0,1-18 - 7 - 9 * 7 3 1,0 - 33 - 21 - 22 - 17 4 1,0-42 - 23 - 9 - 5 20 5 1,0 - 36 - 16 - 9 - 4 6 10. - 44 - 32 - 32 - 23 1,0-21 - 7 - 4 +5 7 10 - 53 - 29 - 29 - 19 10 1,0 - 57 - 41 - 24 - 19 11 1,0 - 52 - 48 - 49 - 48 12 1,0-14 - 16 - 20 - 20 14 1,0 - 45 - 34 - 30 - 22 25 0,1- 26 - 17 -4 -5 1 1 ' — 1 .
2) Periferinen vasodilatorinen vaikutus
Menetelmä 30 Käytettiin verisuoniliikkeen suoraa mittausta tutkima].la paineen muutosta eristetyssä verisuonijärjestelmässä, jonka kautta valutettiin tasaisella nopeudella nestettä seuraavan tekniikan mukaisesti: ^ Tutkimus toteutettiin molempaa sukupuolta olevilla 10-16 kg painavilla Beagle-rotuisilla koirilla, jotka oli
9 7 6 .3 4 O
nukutettu natriumpentobarbitaalilla annoksella 35 mg/kg i.v. Jalkavarren iholaskimoon valutettiin nembutaalia 4,5 mg/4,5 ml/kg tunnissa kokeen keston ajan. Koiria ven-tiloitiin trakeaan asennetun kanyylin avulla. Eläimille 5 annettiin i.v. 5000 UI hepariinia ja asennettiin oikeanpuoleiseen reisivaltimoon katetri, josta veri valui mahdollisimman lyhyen ruumiin ulkopuolisen järjestelmän kautta vasemmanpuoleiseen reisivaltimoon. Ruumiin ulkopuoliseen järjestelmään asennettiin myötävirtaan tasaisella vir- 10 tausnopeudella pumppaava pumppu sekä sivuhaaraan paineanturi, jonka avulla voitiin rekisteröidä perfuusion paine käpälässä.
Verenpaine mitattiin yhteisestä päänvaltimosta toisen paineanturin avulla.
15 Perfuusion virtausnopeus käpälässä säädettiin si ten, että yhteisen päänvaltimon ja reisivaltimon paineet olivat samat.
Vasen takakäpälä pantiin jäämurskaa sisältävään pussiin, mistä oli seurauksena perfuusiopaineen nousu.
20 Käpälän tuntoherkkyys testattiin antamalla naftidrofuryy-liä 100, 300, 1000 ja 3000 ^ug 0,2 ml:ssa tislattua vettä. Tuote annettiin ruiskeena ruumiin ulkopuoliseen järjestelmään pumppuun nähden ylävirran puolelle erisuuruisina annoksina.
25 Sen jälkeen kun tuotteen annossarja oli annettu eläimille, annettiin ruiskeena jälleen uusi naftidrofuryy-lin annossarja, jonka avulla saatettiin todeta valmisteen stabiilisuus.
Verenpaineen aleneminen sai aikaan paineen alenemi- 30 sen myös perfuusioalueella ja sen seurauksena periferisen vastustuskyvyn heikkenemisen.
Vaikutukset on ilmaistu takakäpälän perfuusiopaineen prosentuaalisina muutoksina.
Tulokset: 35 Tällä tutkimusmallilla esimerkkien 3 ja 14 tuot teet ovat vastaavasti 40-50 ja 300 kertaa aktiivisempia kuin naftidrofuryyli.
10 7 6 3 4 0 3) Akuutin myrkyllisyyden tutkiminen Eri tutkittavien yhdisteiden tappavia annoksia DLq arvioitiin antamalla niitä suun kautta hiirille.
DLq on se maksimiannos, joka ei aiheuta kuole-5 maa yhdelläkään eläimellä 8 vuorokauden aikana.
Tulokset olivat seuraavanlaiset:
Tuote esimerkistä _DLq mg:na/kg 1 ,-400 2 >400 10 3 200 4 200 5 20 6 60 7 >400 15 10 20 11 80 12 100 ] 3 >400 14 200 20
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (6,RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-£4,5-1-j-K7_ZA7-hentsatsepiini-2-(1H)-25 onin hydrokloridi
Vaihe A: 1,3-dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimi-datsoli-l-butanolin etyyliesteri
Sekoitettiin 29,6 g 1,3-dihydro-l-fenyylimetyyli- 30 2H-bentimidatsoli-2-onia (kuvattu julkaisussa Helv. (44) 3 1961 p 1278) 296 cm :iin dimetyyliformamidia, lisättiin 30 minuutin aikana 7,6 g natriumhydridiä 50-prosenttisena 11 76340 öljyseoksena, sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jäähdytettiin reaktioseos +5°C:een, lisättiin tipoittain 33,9 g etyyli-4-bromibutyraattia 15 minuutin aikana ja jatkettiin sekoitusta vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos kaa- 3 5 dettiin 900 cm :iin jäävettä, uutettiin eetterillä, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja liuotet-..... 3 tun nam saatu ol]y 50 cm :nn isopropyylieetteriä, jätettiin kiteytymään 16 tunniksi, erotettiin kiteet linkoamalla ja saatiin näin 22,6 g haluttua tuotetta (sp ^ 50°C), 10 (sp 52°C kiteytettynä uudelleen sykloheksaanista) . Analyysi ^(^22^03 = 338,39 Laskettu: C % 70,98, H % 6,55, N % 8,28 Saatu: 70,8 6,6 8,2
Vaihe B: 15 1,3-dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimidatso- li-l-voihappo
Keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan typpi-kaasukehässä seosta, joka sisälsi 40,6 g edellä saatua tuo- 3 tetta ja 400 cm natriumhydroksidin IN metanoliliuosta, 20 konsentroitiin seos puoleen tilavuuteensa, kaadettiin se 1 litraan jäävettä, lisättiin konsentoitua kloorivety-happoa kunnes seoksen pH oli 2, erotettiin tuote linkoamalla, pestiin, kuivattiin ja saatiin näin 35,2 g haluttua tuotetta, sp = 166°C (168°C uudelleen kiteytettynä etyyli-25 asetaatista).
Analyysi: ^18^18^2^3 = 310,33 Laskettu: C % 69,66, H % 5,84, N % 9,02 Saatu: 69,4 5,9 8,9
Vaihe C: 3 0 5,6-di hydro-1-f eny y lime tyyli-imi dat s o/. 4,5,l-j-k7- Z17-bentsatsepiini-2,7-(lH,4H)-dioni 12 7 634 0
Suspensoitiin 21,5 g edellä saatua tuotetta 430 3 cm :iin kloroformia, lisättiin 21,5 g tionyylikloridia, keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen 1 tuntia ja 15 minuuttia ja haihdutettiin se sitten kuiviin alenne-5 tussa paineessa.
3 Näin saatu tuote liuotettiin 860 cm :iin dikloori-etaania inertissä kaasukehässä, jäähdytettiin +15°C:seen, lisättiin 18,67 g alumiinikloridia, sekoitettiin 4 tunnin ajan 20°C:ssa, kaadettiin reaktioseos 1 litraan jäävettä, 3 10 lisättiin 43 cm konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin 10 minuuttia ja suodatettiin. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla, uutettiin vesifaasi metyleeni-kloridilla, yhdistettiin orgaaniset faasit, pestiin ne kaliumkarbonaatin 10-prosenttisel.la vesiliuoksella, kunnes 15 pesuveden pH oli 6, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin tuote etyyliasetaatista ja saatiin kuivaksi linkoamalla 8,7 g haluttua tuotetta (sp = 135°C).
Analyysi: (uudelleen kiteytettynä isopropanolista) 20 C18H16N2°2 = 292'32
Laskettu: C % 73,95, H % 5,51, N % 9,58
Saatu: 73,9 5,5 9,4
Vaihe D: 5,6-dihydro-imidatso-/4,5,1-j-k7-/l/-bentsatse- 25 piini-2,7-(1H,4H)-dioni
Kuumennettiin inertissä kaasukehässä 150°C:seen seos, joka sisälsi 29,2 g edellä saatua tuotetta, 292 g o-fosforihappoa ja 14,1 g fenolia ja jäähdytettiin seos kahden tunnin kuluttua noin +35°C:seen, kaadettiin seos 3 30 samalla sekoittaen 1200 cm :iin jäävettä, lisättiin 2 litraa metyleenikloridia, tehtiin seos emäksiseksi natrium-hydroksidilla, suodatettiin ja pestiin liukenematon aineosa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
35 Saatiin 9,7 g haluttua tuotetta (sp = 235°C) kiteyttämällä 13 7 6 3 4 0 edellä saatu jäännös uudelleen ja puhdistamalla se sitten kromatografisesti paineella (eluentti: etyyliasetaattia - metanoli - trietyyliamiini 90-2-2).
Analyysi: ^2.1^10^2^2 = ^02,20 5 Laskettu: C % 65,33, H % 4,98, N % 13,85 Saatu: 65,0 4,9 13,7
Vaihe E: 4,5-dihydro-imidatso-/4,5 , 1-j-k7~^l7-bentsatsepii-ni-2,6,7-(1H)-trionin oksiimi 10 Suspondoitiin inertissä kaasukehässä 15,5 g edellä saatua tuotetta 620 eir7:iin tet rahyd rof uraania, jäähdytettiin seos +5°C:seen, lisättiin 42,5 crr7 k loorivetyhapon 1,8N etanoliliuosta ja 10,5 cm tert-butyyli-nitriittiä, sekoitettiin 3 tuntia +5°C:ssa, erotettiin tuote linkoa-15 maila, pestiin tetrahydrofuraanilla ja sen jälkeen kloroformin ja metanolin seoksella (1:1) ja saatiin näin 16,5 g haluttua tuotetta (sp > 280°C).
Vaihe F: (6RS-trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/].7_bentsatsepii-20 ni-2(1H)-onin hydrokloridi
Suspendoitiin 4 g edellä saatua tuotetta ja 2 g 3 palladiumia 10-prosenttisena hiiliseoksena 150 cm :iin metanolia, sekoitettiin vetykaasun läsnäollessa 2 tuntia ja 30 minuuttia, suodatettiin, jäähdytettiin suodos jää-25 hauteella ja lisättiin hitaasti samalla kevyesti sekoittaen 0,66 g natriumboorihydridiä, sekoitettiin vielä 1 tunti ja 30 minuuttia +5°C:ssa ja haihdutettiin seos kuiviin alennetussa paineessa +30°C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 3 15 cm :iin metanolia, lisättiin kloorivetyä sisältävää 30 etyyliasetaattia, kunnes seoksen pH oli 1-2, erotettiin tuote linkoamalla ja saatiin näin 3,6 g haluttua hydroklo-ridia. (Sp 260°C). Tuote kiteytettiin uudelleen metano-lista ja sen jälkeen etanolista (sp 260°C).
Analyysi: ci] H] 4N3C:1 °2 = 255,7 35 Laskettu: C % 51,66, H % 5,51, N % 16,43, Cl % 13,86
Saatu: 51,5 5,6 16,7 14,2 76340
Esimerkki 2 (6RS-trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso-/M , 5,1- j-k7-/i7-kentsatsepiini-2(lH)-oni ja sen hydrokloridi 5 Suspendoitiin inertissä kaasukehässä samalla se- koitten 5 g esimerkin 1 tuotetta 200 emaliin metanolia, 3 3 lisättiin 2,18 cm asetaldehydiä ja 10 cm trietyyliamii-nia, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin reaktioseos jäähauteella ja lisättiin 1 tunnin aikana 10 10 g natriumboorihydridiä ja jatkettiin sekoitusta vielä 30 minuuttia ’5°C:ssa ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin, otettiin jäännös talteen metyleeni-kloridilla, liuos pestiin vedellä ja sen jälkeen natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin, haihdu-15 tettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin jäännös etyyliasetaatista ja erotettiin tuote linkoamalla, jolloin rJ n saatiin 2,6 g haluttua tuotetta (sp = 190 C).
Hydrokloridin muodostaminen 3
Liuotettiin 4,2 g edellä saatua emästä 30 cm :iin 20 etanolia keittäen palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin seos 3 jäähauteella, lisättiin 10 cm kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, haihdutettiin kuiviin, otettiin jäännös talteen 30 cm :iin eetteriä, erotettiin tuote linkoamalla ja kiteytettiin se etanolista. Näin saatiin 3,14 g haluttua 25 tuotetta (sp - 230°C)
Analyysi: = 283,75
Laskettu: C % 55,02, H % 6,39, N % 14,81, Cl 12,49 Saatu: 55,1 6,4 14,4 12,3
Esimerkki 3 30 (6RS-trans)-7-hydroksi-6-metyyliamino-4,5,6,7- tetrahydroimidatso-^5,4,l-j-k7~/l/-bentsatsepiini-2(lH9)onin hydrokloridi Vaihe A: (6RS-trans)-7-hydroksi-6-(fenyylimetyyli)-amino-35 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/5,4,1-j-k/-/,]/-bents- atsepiini-2(1H)-oni ls 76340
Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan inertissä kaasukehässä seosta, joka sisälsi 1 g esimerkin 1 3 3 tuotetta, 13 cm metanolia, 2 cm trietyyliamiinia ja 3 1 cm bentsaldehydiä. Seos jäähdytettiin jäähauteella, 5 lisättiin 15 minuutin aikana 1 g natriumboorihydridiä, sekoitettiin vielä 45 minuuttia, lisättiin 100 cm3 vettä, uutettiin metyleenikloridilla, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin 10 kromatografisesti silikageelil.1ä (eJuenttiretyyliasetaat-tia-metanolitrietyyliamiini 90-5-5), kiteytettiin tuote etyyliasetaatista ja saatiin näin 820 mg haluttua tuotetta (sp = 145°C)
Analyysi: (uudelleen kiteytettynä etyyliasetaatista) 15 C18H19N3°2 = 309'36
Laskettu: C % 69,88, H % 6,19, N % 13,58
Saatu: 69,6 6,2 13,4
Vaihe B: (6RS-trans)-7-hydroksi-6-/metyyli-(fenyylimetyyli)-2q amino7-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/5,4,1-j-k/-^l7- bentsatsepiini-2(1H)-oni 3
Liuotettiin 4,6 g edellä saatua tuotetta 69 cm :iin 3 metanolia ja 11,5 cm :iin trietyyliamiinia, annettiin me- tyylibromidin kuplia liuokseen 2 tunnin ajan huoneen läm- „ pötilassa ja haihdutettiin seos kuiviin alennetussa pai- 3 neessa. Jäännös otettiin talteen 100 cm :iin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, uutettiin metyleeni-kloridilla, pestiin uute vedellä, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin etyyliasetaatista ja ero-30 tettiin tuote linkoamalla, jolloin saatiin 4,3 g haluttua tuotetta (sp = 228°C) (sp. 232°) uudelleen etanolista kiteytettynä) .
Analyysi: ^39^21^^3^2 =
Laskettu: C % 70,56, H % 6,55, N % 13,00 35 Saatu: 70,3 6,5 12,8 16 76340
Vaihe C; (6RS-trans)-7-hydroksi-6-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/5,4,1-j-k/-/l/-bentsatsepiini-2-(lH)-onin hydrokloridi 3 5 Liuotettiin 450 mg edellä saatua tuotetta 45 cm : iin etanolia lisättiin 225 mg palladiumia 10-prosenttise-na hiiliseoksena, sekoitettiin vetykaasukehässä 1 tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin suodos kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 3 10 5 cm':iin etanolia, suodatettiin, lisättiin suodokseen yli määrä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, jätettiin tuote kiteytymään, erotettiin se linkoamalla ja saatiin näin 110 mg haluttua tuotetta (sp = 280-290°C).
Analyysi: C]2H16ClN302 = 269,93 15 Laskettu: C % 53,43, H % 5,98, Cl % 13,15, N % 15,58 Saatu: 53,2 5,9 13,4 15,4
Esimerkki 4 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l/-bentsatsepiini-20 2(lH)-onin hydrokloridi
Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta korvattiin asetaldehydi propionialdehydillä. Saatu 5,1 g raakatuo- 3 tetta otettiin talteen 15 cm :iin etanolia, lisättiin 15 3 cm kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia ja sen jälkeen 3 25 30 cm etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 3,8 g ha- o luttua hydrokloridia, sp = 210 C,
Esimerkki 5 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-butyyliamino-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso-/4,5,1-j-J^-,/I/-bentsatsepiini-30 2(lH)-onin hydrokloridi
Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin lähtöaineena butyylialdehydiä. Otettiin saadut 2,5 g emäs- 3 3 tä talteen 10 cm :iin etanolia ja lisättiin 10 cm kloori- vetyä sisältävää etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 35 ],5 g haluttua tuotetta. Sp. Q^210°C.
17 7 6340
Esimerkki 6 (6RS ,trans)- 7-hydroks 1-6-,/72,2-dimetyylipropyyli)-amino7-4 *5,6, 7-tetrahydro-imidatso-/4 , 5,1-j-k7-/l7~ bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi 5 Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin lähtöaineena pivalialdehydia ja valmistettiin hydrokloridi kuten esimerkissä 5. Saatiin 2,2 g haluttua tuotetta.
Sp - 260°C.
Esimerkki 7 10 (6RS , trans) -7-hydroksi-6-//'(2-hydroksietyyli) -aminq7~ 4,5,6,7-tetrahydro-imidat so-/4,5,1-j-k7-/l7-bents-atsepiini-2-(1H)-oni ja sen hydrokloridi Sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa seosta, joka sisälsi .10,24 g esimerkissä 1 saatua (6RS,trans)-15 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k7- 7iy/-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokllridia, 4,8 glykoli- 3 3 aldehydiä, 14 cm trietyyliamiinia ja 400 cm metanolia.
Reaktioseos jäähdytettiin 0-5°C:seen, lisättiin 15 minuutin aikana 10,24 g natriumboorihydridiä. Sekoitettiin 45 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 100 crr7 vettä, 3 haihdutettiin reaktioseos alennetussa paineessa 100 cm :n tilavuuteen ja jätettiin tuote kiteytymään kahdeksi tunniksi huoneen lämpötilaan. Erottamalla tuote linkoamalla saatiin 6,3 g raakatuotetta. Sp = 220°C.
25 Hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkeissä 4 ja 5 käyttäen lähtöaineena 450 mg emästä ja saatiin 280 mg hydrokloridia, jonka sp oli 242°C ja joka kiteytettiin uudelleen metanolista keittäen palautusjäähdyttäen. Saatiin 67 mg hydrokloridia. Sp = 245°C.
30 Esimerkki 8 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-sykloheksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1- j-k7-/.l/_bentsatsepiini-2-(lH)-onin hydrokloridi
Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöai-35 neena sykloheksanonia. Hydrokloridi valmistettiin kuten ie 7 6340 esimerkissä 4 käyttäen 6,2 g saatua emästä ja saatiin 4,2 g haluttua tuotetta. Sp = 280°C, tuote kiteytettiin uudelleen metanolista, saatiin 3,4 g tuotetta. Sp = 280°C. Esimerkki 9 5 (6 RS .trans) -7-hydroksi-6-\/K fenyylimetyyli) -amino/- 4.5.6.7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k7_/l/-bents-atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi
Meneteltiin kuten vaiheessa A esimerkissä 3 ja saatiin haluttu emäs. Sp = 145°C. 3,5 g tuotetta 1luotettiin 10 70 cm^riin kiehuvaa isopropanolia, jäähdytettiin seos jää- hautee.il a, lisättiin vähitellen ylimäärä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 3,85 g haluttua hydrokloridia. Sp = 240°C isopropanolista uudelleen kiteytettynä.
15 Esimerkki 10 (6RS,trans)-7-hyd roksi-6-/(2-fenyylietyy1i)-amino/- 4.5.6.7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l7-bents-atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi
Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöainee-20 na fenyyli-asetaldehydiä, puhdistettiin saatu emäs kroma-tografisesti si 1ikageel illä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (9/1) ja valmistettiin hydrokloridi kuten esimerkissä 4 ja saatiin näin haluttu tuote. Sp = ,190°C. Esimerkki 11 25 (6RS, trans) -7-hydroksi-6-/”( 3-fenyy li-propyy 1 i) - amino^-4,5,6,7-terrahydro-imidatso-/*4,5,1- j-k/-/~1 j-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöaineena 3-fenyyli-propyyli-aldehydia ja muutettiin saatu emäs 30 2,1 g:ksi hydrokloridia. Sp = 230°C etanolista uudelleen kiteytettynä.
Esimerkki 12 (6RS , trans) - 7-hydroksi-6-/"(2-fenoksi-etyyli) -amino/- 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/ l/-bents-35 atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi I9 76340
Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöaineena fenoksi-asetaldehydiä ja puhdistettiin saatu emäs kromatografisesti silikageelillä eluoiden metyleeniklori-din ja metanolin seoksella (9/1). Tuotteen sisältävä frak-5 tio kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin emäs, jonka sp. oli 150°C. Hydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs metyleenikloridin ja isopropanolin kiehuvaan seokseen, konsentroimalla ja lisäämällä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia. Tuote jätettiin kiteytymään kah-10 deksi tunniksi huoneen lämpötilaan ja erotettiin sitten linkoamalla haluttu hydrokloridi, sp. ^ 250°C.
Esimerkki 13 (6RS , trans) -7-hydroksi-6-^f( 1-metyy li-4-piperidi-nyyli)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-15 j-k/-/l/-bentsatsepiini-2-(1H) -onin dihydrokloridi
Sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa seosta, joka sisälsi 7,6 g (6RS,trans)-7-hydroksi-6-ami-no-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l/-bentsatse-piini-2-(1H)-onia, 7,6 cm3 N-metyyli-4-piperidonia, 380 cm"* 20 metanolia ja 7,6 g natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseos jäähdytettiin alle 0°C:seen, lisättiin tipoittain 5 cm^ konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin kymmenen minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen ja tehtiin seos alkaaliseksi lisäämällä natrium-25 hydroksidiliuosta, kunnes pH oli 8. Metanoli haihdutettiin, otettiin jäännös talteen metyleenikloridilla, joka sisälsi 10 % metanolia, suodatettiin liukenematon aine ja haihdutettiin suodos kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja 30 metanolin ja ammoniakin seoksella (80-15-5) ja saatiin 7,3 g 3 haluttua emästä. Emäs liuotettiin 40 cm :iin etanolia, lisättiin 20 cm^ kloorivetyä sisältävää etanolia ja erotettiin linkoamalla 7 g hydrokloridia. Sp 260°C.
Analyysi: ^^24^02 2HC.1 mol ekyy .1 ipa ino 389,32 35 Laskettu: C % 52,44, H % 6,73, N * 14,36, Cl % 18,2.1.
Saatu: 52,5 7 14,3 18,0 7 6 3 4 0 20
Esimerkki ]4 (6RS,trans) -7-hydroksi-6-/,(.1 -metyyli-etyyli) - amino7~4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/- /l/-bentsatsepiini-2(1H)-onin hydrokloridi 5 Jäähdytettiin 0 - +5°C:seen seos, joka sisälsi 6 g (6RS,trans)-7-hydroksi-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-imidat- so-/4,5,l-j-k7_/l7-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydroklori-3 3 dia, 60 cm metanolia ja 30 cm asetonia. Neljännestunnin aikana lisättiin 0 - +5°C:ssa 3 g natriumsyanoboorihydri-10 diä ja jatkettiin sekoitusta vielä kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa pai- 3 neessa, lisättiin 60 cm vettä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 3,6 g tuotetta (sp 166°C), joka otettiin talteen 60 3 15 cm :iin etanolia. Lisättiin kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, erotettiin tuote linkoamalla ja saatiin 3,7 g haluttua hydrokloridia. Sp - 270°C. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, kun se oli ensin liuotettu kuumaan metanoliin, ja saatiin 3,3 g haluttua tuotetta.
20 Sp - 270°C.
Analyysi: C^I^qN^C^CI molekyy lipaino = 297,78 Laskettu: C % 56,46, H % 6,77, N % 14,11, Cl % 11,90 Saatu: 56,5 6,9 14,0 12,1
Esimerkki 15 25 4,5-dihydro-imidatso-(/4,5 , l.-j-k7-/l/-bentsatsepiini- 2,7-(1H,6H)-dioni Vaihe A: 2,3-dihydro-3-(1-metyleenietenyyli)-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 30 Sekoitettiin 5,75 g natriumhydridiä 50-prosenttise- na öljyseoksena 10 cn7:iin dimetyyliformamidia, lisättiin 45 minuutin aikana pitäen lämpötila samalla 20°C + 2°C:ssa 19 g 1,3-dihydro-1-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli-2-onia (kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc.perkin (1982) 261) 3 35 150 cm :ssä dimetyy]iformamidia ja jatkettiin sekoitusta vielä puoli tuntia. Lisättiin 15 minuutin aikana 23,4 g 2i 7 6340 etyyli-4-bromibutyraattia ja sekoitettiin 4 tuntia huo-neen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 800 cm :iin jäävettä, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 33 g haluttua tuo-5 tetta.
Vaihe B: 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 3 3
Sekoitettiin 15,5 cm rikkihappoa 155 cm :iin eta-10 nolia, jäähdytettiin seos 0- +5°C:seen, lisättiin 31,4 g edellä saatua tuotetta ja sekoitettiin 5 tuntia 0- +5°C: ssa. Reaktioseos neutraloitiin natriumhydroksidiliuoksella ja kaadettiin se 1,5 litraan jäävettä ja sekoitettiin 5 minuuttia. Muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla, 15 pestiin vedellä ja saatiin näin 22 g haluttua tuotetta.
Sp = 88°C.
Vaihe C: 2, 3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-voihappo 3
Liuotettiin 22 g vaiheessa B saatua tuotetta 22 cm : 3 20 iin natriumhydroksidiliuosta ja 200 cm :iin metanolia. Keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, haihdutettiin metanoli ja otettiin jäännös talteen 1,5 litraan jäävettä. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, erotettiin linkoamalla muodostunut saos-25 tuma, pestiin vedellä ja saatiin näin 18,1 g tuotetta.
Sp = 180°C. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 15,2 g haluttua tuotetta. Sp = 185°C.
Vaihe D: 4,5-dihydro-imidatso-/4,5,1-j-k7-/l/-bentsatsepii- 30 ni-2,7-(1H,6H)-dioni
Keitettiin palautusjäähdyttäen puolentoista tunnin 3 3 ajan seosta, joka sisälsi 300 cm kloroformia, 15,2 cm tionyylikloridia ja 15,2 g edellisessä vaiheessa saatua happoa. Reaktioseos jäähdytettiin +15°C:seen ja lisättiin 35 kerralla 18,4 g a 1umiinik!oridia. Sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin reaktioseos 600 cm'^riin 22 7 63 4 0 2 jäävettä, joka sisälsi 15 cm konsentroitua kloorivetyhap-poa, sekoitettiin 5 minuuttia ja erotettiin muodostunut saostuma linkoamalla ja saatiin näin 9,9 g haluttua tuotetta raakatuotteena. Emäliuoksesta saatiin vielä talteen 5 2,5 g. Saadut tuote-erät yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 8,5 g haluttua tuotetta. Sp = 238°C.
Claims (5)
- 23 763 4 0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatsoZT4,5-l-j-k7“ 5 £l7-bentsatsepin-2(1H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): H R
- 10 H0 ö> H 15 jossa R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka voi olla substituoitu hydroksiradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai fenoksiradikaalilla; 3-7 hiiliatomia sisältävä syklo-alkyyliradikaali; tai 4-piperidinyyliradikaali, jonka typ- 20 piatomi voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, ja aaltoviivat tarkoittavat, että asemassa 7 olevalla hydroksyyliradikaalilla ja asemassa 6 olevalla aminoradikaalilla on toisiinsa nähden trans-konfiguraatio, ja niiden happoadditiosuolojen valmistami- 25 seksi epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) : "O [/)=° (ii> H 35 saatetaan reagoimaan alkyylinitriitin kanssa, edullisesti hapon läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) : ho 7 6 3 4 0 N 5 i] >0 UH) H joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ): c\ H . /H 10 HO ~γ ^ Jv\ (ia) f i] >=0 is H jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja a) yhdiste (Ieristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 20 b) yhdisteen (1^) NH2~ryhmä suojataan bentsyylijoh dannaisella, minkä jälkeen näin saatu yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja NH2tn suojaryhmä poistetaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^) H^n/R3 ΗΟ-λΧ
- 30 H jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vetyatomia, minkä jälkeen yhdiste (Ιβ) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 35 c) yhdiste (Ift) saatetaan tertiäärisen amiinin läsnä ollessa reagoimaan karbonyylijohdannaisen kanssa, jonka 76340 kaava on IV ^Ri ° = (IV)
- 5 R2 jossa ja R2 ovat sellaisia, että ryhmä ^Ri -CH 10 2 tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vetyatomia tai metyleeniradikaalia, ja sitten pelkistysaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ) ^Ri H ΓΗ 15 ^ N R >- ho -γ ^ CT >=° (Ic>
- 20 N H jossa aaltoviivat ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi. 26 7 634 0
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI870930A FI870930L (fi) | 1982-10-12 | 1983-10-11 | Foerfarande foer framstaellning av 4,5-dihydroimidazo/4,5,1-j-k//1/benzazepin-2,7-(1h,6h) dion. |
| FI861730A FI76341C (fi) | 1982-10-12 | 1986-04-24 | Foerfarande foer framstaellning av 5,6-dihydroimidazo/4,5,1-j-k//1/benzazepin-2,7(1h,4h)-dion. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217054A FR2534257A1 (fr) | 1982-10-12 | 1982-10-12 | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
| FR8217054 | 1982-10-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833697A0 FI833697A0 (fi) | 1983-10-11 |
| FI833697L FI833697L (fi) | 1984-04-13 |
| FI76340B FI76340B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76340C true FI76340C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=9278183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833697A FI76340C (fi) | 1982-10-12 | 1983-10-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585770A (fi) |
| EP (1) | EP0107569B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59130289A (fi) |
| KR (1) | KR900006753B1 (fi) |
| AT (1) | ATE25981T1 (fi) |
| AU (1) | AU559422B2 (fi) |
| CA (2) | CA1216847A (fi) |
| DD (1) | DD215784A5 (fi) |
| DE (1) | DE3370332D1 (fi) |
| DK (1) | DK163734C (fi) |
| ES (1) | ES8405802A1 (fi) |
| FI (1) | FI76340C (fi) |
| FR (1) | FR2534257A1 (fi) |
| GR (1) | GR78731B (fi) |
| HU (1) | HU188499B (fi) |
| IE (1) | IE59441B1 (fi) |
| IL (1) | IL69993A (fi) |
| MX (1) | MX8495A (fi) |
| NZ (1) | NZ205918A (fi) |
| PH (1) | PH20031A (fi) |
| PT (1) | PT77469B (fi) |
| SU (2) | SU1287753A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA837480B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608046B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1989-03-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5, 1-j-k/ /1/benzazepin-2-(1h)-one |
| FR2608047B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1990-08-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1h)-one |
| HU203667B (en) * | 1986-12-11 | 1991-09-30 | Roussel Uclaf | Process for producing synergetic zootechnical compositions containing three components |
| AU616390B2 (en) * | 1986-12-11 | 1991-10-31 | Hoechst Roussel Vet S.A. | Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic |
| GB8806449D0 (en) * | 1988-03-18 | 1988-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydroimidazo (1,4) benzodiazepin-2-thione derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI960157L (fi) * | 1993-07-13 | 1996-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Allergianvastaisia imidatsoatsepiineja |
| FR2735474B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre |
| US7207289B2 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-24 | Intervet International B.V. | Method of feeding the cattle with feed additives that increases beef production and reduces liver abscess |
| RS20090218A (sr) * | 2006-10-13 | 2010-12-31 | Pfizer Limited | Heterociklična jedinjenja korisna kao anabolička sredstva za životinje koje se gaje na farmama |
| WO2008050207A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Pfizer Limited | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals |
| BRPI0807865A2 (pt) * | 2007-02-01 | 2014-06-17 | Intervet Int Bv | Processo para preparar seletivamente um composto, método para aumentar uma taxa de ganho de peso do animal, e, uso de um composto |
| RU2442786C2 (ru) * | 2007-03-31 | 2012-02-20 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Способы получения зилпатерола и его солей |
| JP5856990B2 (ja) * | 2007-03-31 | 2016-02-10 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
| JP2010523485A (ja) * | 2007-03-31 | 2010-07-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | ジルパテロールおよびこの塩の製造方法 |
| KR101240147B1 (ko) * | 2007-03-31 | 2013-03-08 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 |
| EP1995248A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-26 | Evonik Degussa GmbH | Process for the production of amino alcohols by asymmetric hydrogenation |
| CA2708044C (en) | 2007-12-06 | 2017-01-03 | Mary Irene Wray | Combination therapies using melengestrol acetate and zilpaterol or its salts |
| TW201033217A (en) | 2008-12-17 | 2010-09-16 | Intervet Int Bv | Process for making a crystalline zilpaterol salt |
| RU2635695C2 (ru) | 2012-05-18 | 2017-11-15 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Способ усиления прироста кур-бройлеров |
| WO2014095822A1 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Intervet International B.V. | An improved process for making zilpaterol |
| CA2902257A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intervet International B.V. | A method of improving the efficiency of beef production from bovine animals |
| CN104418808A (zh) * | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法 |
| CN103554113B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-04-27 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
| US10231472B2 (en) | 2015-07-21 | 2019-03-19 | Intervet Inc. | Zilpaterol animal premix formulation |
| EP3488705A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Saviela AG | Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation |
| CN108752352B (zh) * | 2018-04-18 | 2019-11-26 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2320439A (en) * | 1943-06-01 | Bottle carrier | ||
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| DE3161072D1 (en) * | 1980-02-26 | 1983-11-10 | Roussel Uclaf | Cycloheptindolol derivatives and their acid-addition salts, their preparation, their use as medicines and composition containing them |
-
1982
- 1982-10-12 FR FR8217054A patent/FR2534257A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-06 ZA ZA837480A patent/ZA837480B/xx unknown
- 1983-10-07 PT PT77469A patent/PT77469B/pt unknown
- 1983-10-10 GR GR72650A patent/GR78731B/el unknown
- 1983-10-10 PH PH29679A patent/PH20031A/en unknown
- 1983-10-10 MX MX849583A patent/MX8495A/es unknown
- 1983-10-11 AU AU20053/83A patent/AU559422B2/en not_active Expired
- 1983-10-11 DD DD83255575A patent/DD215784A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 EP EP83401976A patent/EP0107569B1/fr not_active Expired
- 1983-10-11 SU SU833654552A patent/SU1287753A3/ru active
- 1983-10-11 IE IE238783A patent/IE59441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 NZ NZ205918A patent/NZ205918A/en unknown
- 1983-10-11 CA CA000438689A patent/CA1216847A/fr not_active Expired
- 1983-10-11 ES ES526390A patent/ES8405802A1/es not_active Expired
- 1983-10-11 HU HU833516A patent/HU188499B/hu unknown
- 1983-10-11 DK DK466483A patent/DK163734C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 FI FI833697A patent/FI76340C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 DE DE8383401976T patent/DE3370332D1/de not_active Expired
- 1983-10-11 AT AT83401976T patent/ATE25981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 US US06/541,085 patent/US4585770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-12 KR KR1019830004826A patent/KR900006753B1/ko not_active Expired
- 1983-10-12 JP JP58189419A patent/JPS59130289A/ja active Granted
- 1983-10-18 IL IL69993A patent/IL69993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-30 SU SU864015498A patent/SU1384201A3/ru active
- 1986-03-17 CA CA000504318A patent/CA1222246A/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76340C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter. | |
| SI9111599A (sl) | Postopek za pridobivanje vodotopnih analogov kamptotecina in intermediatov za njihovo pripravo, kot tudi spojine, ki jih dobimo s tem postopkom | |
| US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
| JP3116230B2 (ja) | 三環式縮合ピリミジン誘導体 | |
| SK129799A3 (en) | Tetrahydropyridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| EP1768985B1 (fr) | Derives de pyrimido-benzimidazole et leur utilisation comme agonistes ou antgonistes des récepteurs des mélanocortines | |
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DD253821A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzimidozolen, pyrrolo-benzooxazolen und pyrrolo-benzthiozole | |
| US3666762A (en) | 2{40 {62 -ISOPROPYL-5{40 {60 -n-PROPYL-9,10-DIHYDRO-ERGOPEPTINES | |
| SU1396965A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами | |
| SK13597A3 (en) | New 3-substituted 3h-2,3-benzodiazepine derivatives, their preparation and use as medicaments | |
| NZ213014A (en) | Imidazo(1,2-a) quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0290003A2 (de) | Neue Imidazole | |
| EP0234970B1 (fr) | Dérivés d'acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0638570A1 (en) | Tricyclic compound having antiallergic effect | |
| US4307102A (en) | Phenanthro[2,3-c]pyrazole | |
| US4303660A (en) | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and analgesic compositions containing them | |
| US4734430A (en) | Dipyrazoles and their use as bronchodilators | |
| US4609657A (en) | Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5527908A (en) | Pyrazolothiazolopyrimidine derivatives | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| US20030181722A1 (en) | LK6-A derivatives | |
| EP0058841A2 (en) | Phenylpyrazole compounds useful as anti-inflammatory agents and preparation thereof | |
| US4883876A (en) | Acylated vincaminic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: HOECHST ROUSSEL VET S.A. |