HU188499B

HU188499B - Process for preparing 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-/4,5.j-k/-/1/-benzazepin-2/1h/-one derivatives

Info

Publication number: HU188499B
Application number: HU833516A
Authority: HU
Inventors: Daniel Frechet; Lucien Negelec; Guy Plassard; Neil L Brown
Original assignee: Roussel Uclaf,Fr
Priority date: 1982-10-12
Filing date: 1983-10-11
Publication date: 1986-04-28
Also published as: NZ205918A; JPH0454671B2; ZA837480B; JPS59130289A; IL69993A0; FI76340C; KR840006484A; DE3370332D1; DK466483D0; SU1287753A3; MX8495A; PT77469A; FR2534257A1; EP0107569A1; DK163734B; US4585770A; IE832387L; FR2534257B1; DK466483A; KR900006753B1

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 6-aniino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo [4,5,1 -j,k] [ 1 ]bcnzazcpin-2( 1 H)-on-származékok — e képletben R hidrogénatomot, 1- 7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben hidroxi-, fenil- vagy feniloxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy pedig 3—7 szénatomos, adott esetben egy N-atommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó cikloalkilcsoportot képvisel, a hullámvonalak pedig azt jelentik, hogy a 6belyzetű hidroxilcsoport és a7-helyzetű aminocsoport egymáshoz képest transz- helyzetben állnak — és ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előáll ítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (V) képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, brómvagy jódatomot és alk 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegben hidrolizáljuk, az így kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — észterfunkcióját elszappanosítjuk, és a kapott (IX) képletű szabad savat ciklizáljuk, majd a (II) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezései reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (Ip) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’ jelentése pedig a hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol R_t és R₂ jelentése olyan, hogy a (IVa) általános képletű csoport együttes jelentése a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével - reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át.

Az (I) általános képlet fenti meghatározásában és e leírás további részeiben „1—7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport” alatt például η-pentil-, n-butil-, η-propil-, 2,2-dimetil-propiI-, vagy előnyösen izopropil-, etil- vagy metilcsoportot értünk; a „3—7 szénatomos cikloalkilcsoport” ciklopropil-, cíklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport lehet; a heteroatomként adott esetben jelen lévő nitrogénatom előnyösen metilcsoportot hordozhat szubsztituensként.

Az ásványi vagy szerves savval képzett savaddiciós só sav-komponense például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, liangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkösav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxilsav, aszparaginsav, 2 valamely alkánszulfonsav, mint metán- vagy etánszulfonsav, vagy valamely arilszulfonsav, mint benzo.l- vagy p-toluolszulfonsav, vagy pedig valamely arilkarbonsav lehet.

A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek közül elsősorban azokat említjük, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy 1 —5 szénatomos alkilcsoportot képvisel; különösen előnyösen ezeket· a vegyületeket vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóikat állítjuk elő.

Ezek közül az előnyösként említett vegyületek közül is elsősorban a következők:

(6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j,k] [1 ]benzazepin-2(l H)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [l]benzazepin-2(l H)-on, (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6-tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [l]benzazepin-2(lH)-on, (6 RS ,transz)-6-[( 1 -metil-e til)-amino ]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo-[4,5,l-j,k] [1 ]benzazepin-2(l H)on, valamint ezek ásványi és szerves savakkal képzett savaddiciós sói jönnek tekintetbe.

A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében olyan módon állítjuk elő, hogy a csatolt rajz szerinti (11) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és az így kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig

a) az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (lg) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’jelentése pedig hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy

b) valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal — ahol Rj és R₂ jelentése olyan, hogy a (IVa^ általános képletű csoport együttes jelentése a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. A fent ismertetett találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele előnyösen az alábbi módon történhet;

Az alkilnitrittel való reakciót előnyösen terc-butil-nitrittel folytatjuk le, sósav jelenlétében.

A (III) képletű vegyület redukcióját előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, ezt követően esetleg nátrium-bór-hidriddel is folytatjuk a redukálást.

Az (1a) képletű vegyület alkilezési reakcióját az aminocsoport N-benzil-származék alakjában történő megvédése után a kívánt alkilcsoportnak megfelelő alkilhalogeniddel folytatjuk le, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, majd ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportra felvitt védőcsoportot.

Az (Ia) képletű vegyületnek a (Ιλζ) általános képletű

-2188 409 bonal-származékkal való reakciója során tercier aminként trietil-amint alkalmazunk.

Az (1a) képletű vegyület és a (IV) általános képletü karbonil-származék közötti reakció termékének redukálására redukálószerként előnyösen valamely alkálifém-bór-hidridet vagy ciano-bór-hidridet alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületek e találmány szerinti előállítási eljárásának egy célszerű foganatosítási módja esetén a (II) képletű vegyületet olyan módon állítjuk elő, hogy az (V) képletű vegyületet valamely (VI) 1 általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot és alk 1 —4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegben 1 hidrolizáljuk, az így kapott (Vili) általános képletű vegyület — ahol alk jelentése a fentivel egyező — észterfunkcióját elszappanosítjuk és a kapott (IX) képletü szabad sav oldalláncát ciküzáljuk, majd az így kapott (II) képletű vegyületet reagáltatjuk tovább a fentebb ismer- 2 tetett eljárás szerint.

A találmány szerinti eljárás e foganatosítási módjának fent ismertetett lépéseit előnyösen az alábbi módon folytathatjuk le :

(VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterként 2 4-bróm-vajsav-metil- vagy -etilésztert alkalmazunk és a kondenzációs reakciót valamely bázis, például valamely alkálifém-hidrid jelenlétében folytatjuk le;

a (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét valamely sav, például kénsav jelenlétében végezzük, reakció- 3 közegként valamely alkohol, például etanol alkalmazásával;

a (VIII) általános képletű vegyület elszappanosítását valamely bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal folytatjuk le, valamely alkoholban, célszerűen méta- 3 nolban vagy etanolban;

a (IX) képletű vegyület oldalláncának ciklizálásának lefolytatása céljából a vegyületet vagy savkloriddá alakítjuk és ezt valamely Lewis-savval, például aluminium-kloriddal, kezeljük, valamely szerves oldószerben, mint di- 4 klór-metánban vagy diklór-etánban, vagy pedig a szabad (IX) képletű karbonsavat valamely delűdratizálószérrel, például polifoszforsawal reagáltatjuk.

A fenti eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott (V) képletű vegyület ismert anyag, amelynek leírása például 4 a J. Chem. Soc., Perkin I. 261 (1982) közleményében található.

A racém (I) általános képletű vegyületek a szakmabeliek által ismert, szokásos módszerekkel választhatók szét az optikai antipodokra. 5

A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek bázisos jellegű termékek. E vegyületek savaddíciós sóit előnyösen olyan módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely ásványi vagy szerves sav lényegileg sztöchiometrikus mennyiségé- E vei reagáltatjuk. E sókat a bázis előállítási reakcíóelegyéből, a bázis elkülönítése nélkül is előállíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek igen értékes farmakológiaí tulajdonsággal rendelkeznek; elsősorban jelentős antihiper- £ íenziv és hipotenziv (vérnyomáscsökkentő) és egyes esetekben véredénytágító hatást mutatnak.

Az új vegyületek e tulajdonságait közelebbről e leírás később következő farmakológiaí kísérleti részében fogjuk szemléltetni. E

Az új (I) általános képletű vegyületek fentebb említett előnyös farmakológiaí tulajdonságaik alapján jól alkalmazhatók szabad bázis vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só alakjában gyógyszerkészítmények hatóanyagaként.

A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekben hatóanyagként különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók, amelyek R helyén hidrogénatomot vagy 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak; ugyanakkor előnyösen alkalmazhatók hatóanyagként e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett addiciós sói is.

Az (I) általános képletű vegyületek itt említett szűkebb köréből is elsősorban az alább felsorolt különösen előnyös vegyületek jönnek tekintetbe;

(6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on, (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k ][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on, (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képzett addíciós sói.

A találmány szerinti hatóanyagokkal előállított gyógyszerkészítmények jó eredménnyel alkalmazhatók például esszenciális arteriális hipertenzió gyógykezelésére főként ötvenes éveikben levő páciensek esetében, klimaktériumos panaszok, cukorbajjal, obezitással vagy bővé; űséggel (plethora) összefüggő kóros állapotok, idősebb személyek vagy arterioszklerózisban szenvedő páciensek arteriális hipertenziójának, valamint renális eredetű hipertenziónak a gyógykezelésére. Jól alkalmazhatók továbbá ezek a gyógyszerek perifériális vérkeringési elégtelenségek, különösen az alsó végtagok arteritisze, valamint agyi vérkeringési elégtelenség, például öregedési jelenségek és cerebrális arteriopátiák esetében is.

E gyógyszerek adagolási módja függ az alkalmazott származék fajtájától, a kezelendő rendellenességtől és a kezelt személy állapotától; általában azt mondhatjuk, hogy esszenciális arteriális hipertenzió esetében, felnőtt személyek orális úton történő kezelésénél a 2. példában leírt származék napi adagja 5 mg és 200 mg között lehet.

A fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyászatban ill. gyógyszerkészítésben szokásos módokon alkalmazhatjuk gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik hatóanyagként való alkalmazásával orális, rektális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő.

Ezek a gyógyszerkészítmények például szilárd vagy folyékony alakúak lehetnek és a humán gyógyászatban szokásos bármely alakban, például egyszerű vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, végbélkúpok vagy injektálható készítmények alakjában készíthetők el, a szokásos gyógyszerészeti ill. gyógyszeripari módszerekkel. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a szokásos vivőanyagok és/vagy segédanyagok, mint talkum, arabmézga, tejcukor, keményítő, magnézium-szt.earát, kakaővaj, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, ill. higító3

-3188 499 szerek, állati, vagy növényi eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, különféle nedvesítő-, diszpergálóvagy emulgeáló szerek, tartósítószerek és hasonlók kíséretében alkalmzzuk.

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen e konkrét példák tartalmára korlátozva.

1. példa (6RS,transz)-6-Amino-7-hidroxi-4,5,6-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j_>k][l jbenzaperin-2(lH)-on-hidroklorid

A) lépés l,3-Dihidro-2-oxo-3-benzil-lH-benzimidazol-l-vajsav-etilészter

29.6 g l,3-dihidro-l-benzil-2H-benzimidazoI-2-ont — ismerteti: Helv. Chim. Acta 44, 1278 (1961) - 296 ml dimetil-formamidban keverünk és 30 perc alatt 7,6 g nátrium-hidridet adunk hozzá 50%-os olajos szuszpenzió alakjában, majd a keverést további 30 percig folytatjuk. Ezután +5 C-ra hú'tjük le a reakcióelegyet és cseppenként, 15 perc alatt 33,9 g 4-bróm-vajsav-etilésztert adunk hozzá, majd a keverést szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat folytatjuk. A kapott oldatot 900 ml jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott olajszerű maradékot 50 ml izopropil-éterben oldjuk és 16 óra hosszat kristályosodni hagyjuk. A kristályos terméket elkülönítjük; ily módon 22,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 50°C-on olvad (ciklohexánból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 52°C körül van).

Elemzési adatok: a C₂₀H₂₂N₂O₃ képlet (Ms. = 338,39) alapján számított értékek: C 70,98%, H 6,55%, N 8,28% talált értékek: C 70,8%, H 6,6%, N 8,2%.

B) lépés: 1,3-Dihidro-2-oxo-3-benzil-1 H-benzimidazol-1-vajsav

40.6 g fenti módon kapott 1,3-dihidro-2-oxo-3-benzil-lH-benzimidazol-l-vajsav-etilésztert 400 ml metanolos n nátrium hidroxid-oldatban, inért gázlégkörben 3 óra hosszat fonalunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldatot eredeti térfogatának felére pároljuk be, liter jeges vízbe öntjük, tömény sósav hozzáadásával pH-értékre állítjuk be, a kívánt terméket elkülönítjük, mossuk és megszárítjuk. Ily módon 35,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 166°C-on olvad (etil-acetátból történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 168°C).

Elemzési adatok: a C_Í8H_Í8N₂O₂ (310,33) alapján számított értékek: C 69,66%, H 5,84%, N 9,02%, talált értékek: C 69,4%, H 5,9%, N 8,9%.

C) lépés 5,6-Dihidro-l-benzil-imidazo[4,5,l-j,kj[l]benzazeprin-2,7(lH,4H)-dion

21,5 g fenti módon kapott 1,3-dihidro-2-oxo-3-benziI-lH-benzimidazol-1-vajsavat 430 ml kloroformban szuszpendálunk, 21,5 ml tionil-kloridot adunk hozzá és ezt az elegyet 75 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A maradékként kapott terméket inért gázlégkörben 850 ml diklór-etánban oldjuk, az oldatot +15°C hőmérsékletre hűtjük, 18,67 g aluminium-kloridot adunk hozzá, az elegyet 20°C hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, 43 ml tömény sósavat adunk hozzá, 10 percig keverjük, azután leszűrjük. A szerves oldószeres fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat : egyesítjük, 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal 6 pH-érték eléréséig mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk és így 9,7 g cím szerinti terméket kapunk (op.: 135°C).

Elemzési adatok (izopropanolból történő átkristályosítás után: a C, ₈Η, ₆N₂O₂ (292,32) alapján számított értékek: C 73,95%-, H 5,51%, N 9,58%, talált értékek: C 73,9%, H 5,5%, N 9,4%.

D) lépés 5,6-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7(1 H,4H)-dión

29,2 g fenti módon kapott 5,6-dihidro-l-benzil-imidazo[4,5,l-j,kj[l]benzazepin-2,7(lH,4H)-dion, 292 g ortofoszforsav és 14,4 g fenol elegyét inért gázlégkörben 150°C hőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután lehűtjük +35°C-ra és keverés közben beleöntjük 1200 ml jeges vízbe. 2 liter diklór-metánt adunk hozzá, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, leszűrjük és az oldhatatlan maradékot a szűrőn diklór-metánnal utánamossuk. A szerves oldószeres fázist mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként 9,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely 235°C-on olvad. A kristályosítással és nyomás alatti kromatografálással (eluens: etil-acetát, metanol és trietil-amin 9):2:2 arányú elegye) tisztított termék elemzési adatai:

A C) iH₁₀N₂O₂ képlet (molekulasúly: 202,20) alapján számított értékek: C 65,33%, H 4,98%, N 13,85%, talált értékek: C 65,0%, H 4,9%, N 13,7%.

E) lépés 4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,6,7(1 H)-trion-6-oxim

15,5 g fenti módon kapott 5,6-dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7(lH,4H)-diont 620 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, az inért gázlégkörben tartott szuszpenziót +5°C hőmérsékletre hűtjük, majd 42,5 ml

1,8 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot és 10,5 ml terc-butil-nitritet adunk hozzá és az elegyet +5°C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A kapott terméket elkülönítjük, tetrahidrofuránnal, majd kloroform és metanol 1:1 arányú elegyével mossuk; ily módon 16,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 280°C feletti hőmérsékleten olvad.

F) lépés (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[ 4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1H)-on-hidroklorid g fenti módon kapott 4,5-dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,6,7(lH)-trion-6-oxim és 2 g 10%-os palládiumos aktívszén 150 ml metanollal készített szuszpenzióját hidrogén-gázlégkörben 2,5 óra hosszat keverjük. Szűrés után a szűrletet légfürdőben lehűtjük, lassan, gyenge keverés közben 0,66 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és a keverést +5°C hőmérsékleten 90 percig folytatjuk. A reakcióelegyet azután +30°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott maradékot 15 ml metanolban oldjuk, az oldatot etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal 1—2 pH-értékre savanyítjuk és a kívánt terméket elkülönítjük. Ily módon 3,6 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 260°C-on olvad. Metanolból, majd etanolból történő átkristályosítás után az olvadáspont változatlanul 260°C.

Elemzési adatok: a C, ₃ ffi ₄N₃C1O₂ képlet (255,7) alapján számított értékek: C 51,66%, H 5,51%, N 16,43%,

Cl 13,86%;

188 499 talált értékek: C 51,5%, H 5,6%, N 16,7%, Cl 14,2%.

2. pclda (6RS,transz)-6-EtiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on és hidrokloridja

Az 1. példa szerint előállított vegyület 5 g-ját 200 ml metanolban szuszpendáljuk inért gázlégkörben történő keverés közben, 2,18 ml acetaldehidet és 10 ml trietil-amint adunk hozzá, az elegyet 1 óra hosszat továbbkeverjük, majd 10 g nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez +5°C hőmérsékleten történő fél órai keverés közben és végül még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A metanolt ezután elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk és a kristályos terméket elkülönítjük. Ily módon 2,6 g cím szerinti bázist kapunk, amely 190°C körül olvad.

A hidroklorid előállítása:

4,2 g fenti módon kapott bázist 80 ml etanolban oldunk vísszafolyató hűtő alatt történő forralás közben; az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 10 ml etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml éterben oldjuk, a terméket kikristályosítjuk, elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,14 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, amely 230°C körül olvad.

Elemzési adatok: a Ci₃H]₈N₃O₂Cl képlet (283,75) alapján számított értékek: C 55,02%, H 6,39%, N 14,81%,

Cl 12,49%, talált értékek: C 55,1%, H 6,4%, N 14,4%, Cl 12,3%.

3. példa

A) lépés: (6RS,transz)-6-benzil-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazoj 4,5,1-j,k][l]benzazepin-2 (111)-on

Az 1. példa szerint előállított vegyület 1 g-ját 13 ml metanol, 2 ml trietil-amin és 1 ml benzaldehid elegyében, inért gázlégkörben, szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, keverés közben, 15 perc alatt 1 g nátrium-bór-lüdridet adunk h'ozzá és a keverést további 45 percig folytatjuk. Ezután 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát, metanol és trietil-amin 90:5:5 arányú elegye), majd a terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 820 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 145°C körül olvad.

Az etil-acetátból átkristályosított vegyület elemzési adatai:a C_{t 8}H] ₉N₃O₂ képlet (309,36) alapján számított értékek: C 69,88%, H 6,19%, N 13,58%, talált értékek: C 69,6%, H 6,2%, N 13,4%.

B) lépés (6RS,transz)-6-N-metil-N-benzil-amino)-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 jbenzazepin-2(lH)-on

Az A) lépésben leírt módon kapott vegyület 4,6 g-ját 69 ml metanol és 11,5 ml trietil-amin elegyében oldjuk, az oldaton keresztül metil-bromidot buborékoltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat, majd az oldószerelegyet elpárologtatjuk csökkentett nyomás alatt. A száraz maradékot 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, és diklór-metánnal extraháljuk.

A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott kristályos terméket elkülönítjük és így 4,3 g cím szerinti termeket kapunk, amely 228°C-on olvad. Etanolból történő átkristályosítás után a vegyület olvadáspontja 232°C.

Elemzési adatok: a C₁₉H₂₁N₃O₂ képlet (323,38) alapján számított értékek: C 70,56%, H 6,55%, N 13,00%, talált értékek: C 70,3%, H 6,5%, H 12,8%.

C) lépés: (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2 (1 H)-on-hldroklorid

A fenti B) lépésben leírt módon kapott vegyület 450 mg-ját 45 ml etanolban oldjuk, 225 mg 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk hozzá és az elegyet hidrogén-gázlégkörben 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajszerű maradékot 5 ml etanolban oldjuk, leszűrjük, a szürlethez feleslegben levő etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk és a terméket kiistályosodni hagyjuk. A kapott kristályos terméket elkülönítjük, etanollal mossuk és metanolból átkristályosrjuk. Ily módon 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 280—290°C-on olvad.

Elemzési adatok: a Ci₂Hi₆C1N₃O₂ képlet (269,93) alapján számított értékek: C 53,43%, H 5,98%, Cl 13,15%,

N 15,58%, talált értékek: C 53,2%, H 5,9%, Cl 13,4%, N 15,4%.

4. példa (6RS,transz)-6-propilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokloríd

A 2. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy acetaldehid helyett propionaldehidet alkalmazunk. 5,1 g nyers terméket kapunk, ezt 15 ml etanolban oldjuk, 15 ml sósavas etil-acetátot, majd 30 ml etil-acelátot adunk hozzá. 3,8 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 210°C körül olvad.

5. példa (6RS,transz)-6-butiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on-hidroklorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetaldelüd helyett butilaldehidet alkalmazunk. 2,5 g bázist kapunk, ezt 3 0 ml etanolban oldjuk és 10 ml etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. 1,5 g cim szerinti vegyületet kapunk, amely 210°C körül olvad.

6. példa (6RS,transz)-2-[(2,2-dimetiI-propil)-amino)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j.k ][ 1 j-benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokIorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy acetaldehid helyett pivalaldehidet alkalmazunk. A kapott bázis hidrokloridját az 5. példában leírt módon állítjuk elő. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 260°C körül olvad.

7. példa (6RS,transz)-6-[(2-hídroxi-etíI)-aminoJ-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k]íl jbenzazepin-2(lH)-on és hidrokloridja

Az 1. példa szerinti módon 10,24 g (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k] : l]benzazepin-2(]H)-on-hidrokloridot állítunk elő, ehhez

-51 SS 499

4,8 g glikol-aldehidet, 14 ml trietil-amint és 400 111I metanolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten I óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 10,24 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 45 percig folytatjuk, majd 100 ml vizet adunk az elegyhez és az egész elegyet csökkentett nyomáson 100 ml térfogatra pároljuk be, majd ezt a maradékot szobahőmérsékleten két óra hoszszat állni hagyjuk a termék kikristályosítása céljából.

6.3 g nyers terméket kapunk, amely 220°C-on olvad.

A fenti módon kapott bázis hidrokloridját 450 mg bázisból kiindulva a 4. és 5. példa szerinti módon állítjuk elő. 280 mg hidrokloridot kapunk, amely 242°C-on olvad. Ezt a nyers terméket metanolban forralva oldjuk és újból kikristályosítjuk, amikoris 67 mg hidrokloridot kapunk, amely 245°C-on olvad.

8. példa (6RS,transz)-6-ciklohexilamino-7-hidroxi-4.5,6.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepín-2( 1 H)-on-hidroklorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként ciklohexanolt alkalmazunk.

A kapott bázis hidrokloridját a 4. példában leírt módon állítjuk elő; 6,2 g bázisból kiindulva 4,2 g cím szerinti liidrokloridot kapunk, amely 280°C körül olvad. Ezt a nyers terméket metanolból átkristályosítjuk és így

3.4 g 280°C-on olvadó hidrokloridot kapunk.

9. példa (6RS,transz)-6-benzil-amino)-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid

A 3. példa A) szakaszában leírt módon dolgozunk és így a kívánt bázist kapjuk, amely 145°C-on olvad, 3,5 g így kapott bázist 70 ml izopropanolban forralással oldunk, majd lehűlés után kis részletekben feleslegben levő etil-acetátos sósavoldatot adunk hozzá. Ily módon 3,85 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely izopropanolból történő átkristályosítás után 240°C körül olvad.

10. példa (6RS,transz)-6-[(2-fenil-etil)-amino]-7-hidroxi-4.5.6,7-tetrahidiO-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on-hidroklorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldeliid helyett fenil-acetaldehidet alkalmazunk. A kapott bázist szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk. Az így kapott bázis hidrokloridját a 4. példában leírt módon állítjuk elő; a kapott cím szerinti hidroklorid 190°C-on olvad.

11. példa (6RS,transz)-6-[(3-fenil-propil)-amino]-7-liidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 jbenzaz.epin-2( 1 H)-on-hidroklorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldehid helyett 3-fenil-propionaldehidet alkalmazunk. A kapott bázist a szokásos módon hidrokloriddá alakítva 2,1 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely etanolból történő átkristályosítás után 230°C-on olvad.

12. példa (6RS,transz)-6-[(2-fenoxi-etiI)-amino]-7-lűdiOxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k][ 1 jbenzazepin-2( 1 H)-on-hidroklorid

A 2. példában leírt módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként acetaldehid helyett íenoxi-acetaldeliidet alkalmazunk; a kapott bázist szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciót izopropanolból átkristályosítjuk; az így kapott bázis 150°C körül olvad.

A hidroklorid előállítása céljából a kapott bázist diklór-mctáii és izopropanol elegyében forralással oldjuk, az oldatot betöményítjük és etil-acetátos sósavoldatot adpnk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kristályosodni hagyjuk; a kivált hidrokloridot elkülönítjük, op.: 250°C körül.

13. példa ' (6RS.transz)-ó-[ll-rnetil-4-piperidinil)-amino]-7-hidiO\i-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2( 1 Hl-on-dihidroklorid

7.6 g (óRS.transz)-6-ammo-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4.5.1-j.k][l]benzazepin-2(lH-on, 7,6 ml N-metiI-4-piperidon, 380 ml metanol és 7,6 g nátrium-ciano-bór-ltidrid elegyét szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0°C alatti hőmérsékletre hűtjiik. cseppenként hozzáadunk 5 ml tömény sósavat, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, újból lehűtjük 0°C-ra és nátrium-hidroxiddal 8 pH-értékre lúgosítjuk. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 10% metanolt tartalmazó diklór-metánban oldjuk, a nem oldódó részt kiszűrjük és a székletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. etil-acetát, metanol: és ammónium-hidroxid 80:15:5 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 7,3 g cím szerinti bázist kapunk. Ezt a bázist 40 ml etanolban oldjuk és 20 ml etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A kivált terméket elkülönítjük, ily módon 7 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 260°C körül olvad.

Elemzési adatok: a Cj ₇H₂₄N₄0₂.2Hcl képlet (ms.: 389.32) alapján számított értékek: C 52,44%, H 6,73%, N 14,36%,

Cl 18,21%, talált értékek C 52,5%, H 7,00%, N 14,3%, Cl 18,0%.

14. példa (6RS.iran$z)-6-[(.l-metiI-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5.6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokIorid g (6RS.transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetralildro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on-hidrokIorid 60 ml metanol és 30 ml aceton elegyével készített oldatát 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 3 g nátrium-ciano-bór-hidridet adagolunk az oldathoz, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 60 ml vizet adunk, kloroformmal extrahálunk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, és szárazra pároljuk. 3,6 g terméket kapunk, amely 166°C körül olvad. Ezt a terméket 60 ml etanolban oldjuk és az oldathoz etil-acetátos sósavoldatot adunk. A kivált terméket elkülönítjük, ily módon 3,7 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, amely 270 °C körül olvad. Ezt a nyers terméket forró metanolban oldjuk, majd etil-acetát hozzáadásával átkristályosítjuk. 3,3 g tisztított hidrokloridot kapunk, amely 270°C körül olvad.

Elemzési adatok: a C₁₄H₂oN₃O₂C1 képlet (ms.: 297.75) alapján számított értékek: C 56,46%, H 6,77%, N 14,11%,

188 499

Cl 11,90% talált értékek: C 56,5%, H 6,9%, N 14,0%, Cl 12;%.

75. példa

4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7-(1 H,6H)-dion

A) lépés: 2,3-Dihidro-3-(l-metil-etenil)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-vajsav-etilészter

5,75 g nátrium-hidridet (50% olajos szuszpenzió alakjában) 10 ml dimetil-formamidban keverünk, miközben 45 perc alatt hozzáadunk 19 g 1,3-dihidro-l-(1-metil-etenil)-2H-benzimidazoI-2-ont 150 ml dimetil-formamidban. [Ezt a vegyületet J. Chem. Soc. Perkin (1982) írja le.] A fenti hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérsékletét 20 ± 2°C-on tartjuk és a keverést további 1/2 óra hosszat folytatjuk. Az elegyhez ezután 15 perc alatt hozzáadunk 23,4 g 4-bróm-vajsav-etilésztert és az elegyet szobahőmérsékleten további 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 800 mi jeges vízbe öntjük, éterrel extrahálunk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 33 g cím szerinti terméket kapunk.

B) lépés: 2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-I-vajsav-etilészter

15,5 ml tömény kénsavat 155 ml etanollal keverünk, az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hutjük és

31,4 g A) lépés szerinti terméket adunk hozzá. Ezt az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, 1,5 1 jeges vízbe öntjük és 5 percig keverjük. A kivált terméket elkülönítjük és vízzel mossuk; ily módon 22 g cím szerinti terméket kapunk, amely 88°Con olvad.

C) lépés: 2,3-Dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-vajsav g B) lépés szerinti terméket 22 ml nátrium-hidroxid és 200 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 1,5 liter jeges vízben oldjuk. A kapott oldatot tömény sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, a képződött csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 18,1 g cím szerinti terméket kapunk, amely 180°C-on olvad. Ezt a nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így 15,2 g 185°C-on olvadó terméket kapunk.

D) lépés: 4,5-Dihidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2,7-(1 H,6H)-dion

15,2 g C) lépés szerinti termék, 300 ml kloroform és 15,2 ml tionil-klorid elegyét 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután 15°C hőmérsékletre hűtjük és egyszerre hozzáadunk 18,4 g aluminium-kloridot. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 600 ml jeges víz és 15 ml tömény sósav elegyébe öntjük. 5 perc keverés után a kivált csapadékot elkülönítjük; 9,9 g nyers terméket kapunk. Az anyalúgból további 2,5 g terméket nyerhetünk ki. Ezeket a termékeket egyesítjük és izopropanolból átkristályosítjuk. így 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 238°C-on olvad.

A következő példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.

A. példa

Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával:

í6RS,transz-6-metilamino-7-hidroxiU,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k] [1] benzazepin-2(l H)-on-hidroklorid 10 mg

Segédanyagok (tejcukor, keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg ö. példa

Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával:

(6RS,transz)-6-etiIamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l- j,k] [1 ]benzazepin-2(l H)-on-hidroklorid 20 mg

Segédanyagok (tejcukor, keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg

C. példa

Tablettákat állítunk elő az alábbi anyagmennyiségek alkalmazásával:

(6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4.5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on-hidrokloríd 10 mg

Segédanyagok (tejcukor-keményítő, talkum és/vagy magnézium-sztearát) q.s. 100 mg

A vegyületek farmakológiai vizsgálata:

1. A hipotenzív aktivitás meghatározása:

A vegyületek hipotenzív (vérnyomáscsökkentő) hatását Wistar-törzsű hím patkányokon vizsgáltuk; körülbelül 300 g egyenkénti testsúlyú, 50 mg/kg intravénásán beadott nátrium-fenobarbitáttal anesztetizált patkányokat alkalmaztunk.

A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be az állatok penisz-vénájába vagy nyaki vénájába.

A vizsgálandó vegyület beadása előtt és után mértük a nyaki verőéri vérnyomást.

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze; az arteriális vérnyomás változását a vegyület beadása utáni vérnyomás %-ában fejeztük ki, a kezdeti kontrol] arteriális vérnyomáshoz viszonyítva.

Példa Az arteriális vérnyomás váltószerinti Adag zása, % vegyület (mg/kg) a beadás után

	1	5	10 perccel	30
1.	10	- 54	-46	-43	-30
	1,0	- 25	- 11	- 11	- 9
2.	10	- 59	- 53	- 54	- 51
	1,0	-34	- 23	-19	- 18
	0,1	- 18	- 7	- 9	- 7
3.	1,0	- 33	-21	- 22	- 17
4.	1,0	-42	- 23	- 9	- 5
5.	1,0	- 36	- 16	- 9	- 4
6.	10	- 44	-32	-32	- 23
	1,0	- 21	- 7	- 4	* 5
7.	10	- 53	- 29	-29	- 19
10.	1,0	- 57	- 41	- 24	- 19
11.	1,0	- 52	-48	-49	-48
12.	1,0	- 14	- 16	-20	-20
14.	1,0	-45	-34	-30	- 22
	0,1	- 26	- 17	- 4	- 5

2. A perifériás értágító hatásvizsgálata:

A vegyületek vazomotoros hatásának közvetlen mérése céljából vizsgáltuk a nyomás változását egy állandó sebességű áramlás alatt tartott izolált véredény-körben az alábbi módon.

A vizsgálatot mindkét nembeli Beagle kutyákon vé7

188 499 geztük, 10—16 kg testsúlyú, 35 mg/kg intravénásán beadott nátrium-pentobarbitáttal anasztetizált állatokat alkalmaztunk. A vizsgálat folyamán nembutalpcrfuziót adtunk az állatok sapbena-vénájába 4,5 mg/4,5 ml/kg/óra sebességgel. A kutyák légcsövébe egy kanült vezettünk és szellőztettük a légcsövet. 5000 NE heparin intravénás beadása után az állatok jobb combi verőerébe katétert vezettünk be és a kifolyó vért a testen kívül a lehető legrövidebb úton keringtetve a bal combi verőérbe vezettük vissza; a vér az állatok bal hátsó mancsán át volt áramoltatva. Az áramló vért állandó sebességen tartó szivattyút a külső áramlás-körbe iktattuk be, és egy nyomásjelzőt ágaztattunk ki az áramlási körből, amely lehetővé tette az állat mancsának fennálló perfúziós nyomás regisztrálását.

Az arteriális vérnyomást a nyaki verőérben mertük egy további nyomás-indikátor alkalmazásával.

Az állat mancsában a perfúziós áramlást úgy állítottuk be, hogy az kiegyenlítse a nyaki és a combi verőéiben fennálló nyomást.

Az állat bal hátsó mancsát egy zúzott jeget tartalmazó zacskóba helyeztük, ez a perfúziós nyomás megnövekedését eredményezte. Az állat mancsának érzékenységét oly módon vizsgáltuk, hogy naftidrofurtil [tetrahidro-cr-Q-naftalenil-metilj^-furán-propánsav-^-ídietil-amino)-etilésztert] 100, 300, 1000 illetőleg 3000 pg adagját adtuk be 0,2 ml desztillált vízben.

A vizsgálandó vegyületet különböző adagokban a külső áramlási körbe injektáltuk, a szivattyú előtti helyen. A vizsgálandó vegyület különböző adagjainak beadása után újabb adag naftidroíürilt adtunk be injekció útján, hogy lehetővé tegyük a készítmény stabilitásának ellenőrzését.

A mért nyomáscsökkenés-értékek megfelelnek a perfúziós zónában fellépő tónus-csökkenésnek és ezáltal a perifériális ellenállás csökkenésének is.

Az egyes vegyületek hatását az állat hátsó mancsában fennálló perfúziós nyomás változásának %-ában fejeztük ki.

Eredmények:

A fenti vizsgálati elrendezés azt mutatja, hogy a 3. példa szerinti vegyület 40—5ü-szer, a 14. példa szerinti vegyület pedig 300-szor aktívabb, mint a naftidrofuril.

3. Az akut toxikusság vizsgálata

Az egyes vegyületek LD₀ letális adagját egéren, a vizsgálandó vegyület orális beadása útján határoztuk meg.

LD₀-értéknek azt a maximális adagot tekintjük, amely 8 napon belül nem okoz mortalitást az állatok körében.

A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze:

Példa szerinti vegyület LD₀ (mg/kg)

1.	400
o.	400
3.	200
4.	200
5.	20
6.	60
7.	400
10.	20
11.	80
12.	200

13. 400

14. 200

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidiO-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2 (1 II)-on-származékok — a képletben

R hidrogénatomot, 1-7 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben lűdroxi·. fenil- vagy feniloxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot, vagy pedig 3-7 szénatomos, adott esetben egy N-atommal megszakított és adott esetben 1-4 szénatomos alkil-szubsztituenst hordozó cikloalkilcsoportot képvisel, a hullámvonalak pedig azt jelentik, hogy a 6-helyzetű hidroxilcsoport és a 7-helyzetű aminocsoport egymáshoz képest transz-helyzetben állnak — és ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyület valamely (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterrel — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot és alk 1 -4 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fentivel egyező — savas közegben hidrolizáljuk, az így kapott (Vili) általános képletű \ egyület — álról alk jelentése a fentivel egyező - észterfunkcióját elszappanosítjuk, és a kapott (IX) képletű szabad savat ciklizaljuk, majd a (II) képletű vegyületet valamely alkilnitrittel reagáltatjuk. előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (III) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (lg) általános képletű vegyület — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’ jelentése pedig a hidrogénatom kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével — elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-szárnrazékkal - ahol R] és 1% jelentése olyan, hogy a (1V'a) általános képletű csoport együttes jelenléte a hidrogénatom és a metilcsoport kivételével megegyezik R fentebb megadott jelentésével - reagáltatjuk valamelj- tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (1(4 általános képletű vegyületet - ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — elkülönítjük cs kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

2. Eljárás az R helyén hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű 6-amino-7-hidroxi-4,5.6.7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2( 1 H)-on-származékok — ahol a hullámvonalak transz-helyzetet jelölnek-és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (11) képletű vegyületet valamely alkil-81

188 499 nitrittel reagáltatjuk, előnyösen sav jelenlétében, majd az így kapott (Ili) képletű vegyületet redukáljuk és a kapott (Ia) képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező — vagy elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy pedig az aminocsoport előnyösen benzilezett származék alakjában történő megvédése után alkilezési reakciónak vetjük alá és a védőcsoport eltávolítása után a kapott (Ιβ) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak jelentése a fent megadottal egyező, R’ pedig egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent — elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át, vagy valamely (IV) általános képletű karbonil-származékkal - ahol Rj és R₂ jelentése olyan, hogy a (IVa) általános képletű csoport együtt 2-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel — reagáltatjuk valamely tercier amin jelenlétében és a kapott reakcióterméket valamely redukálószerrel reagáltatjuk és az így kapott (Ic) általános képletű vegyületet — ahol a hullámvonalak és a (IVa) általános képletű csoport jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - elkülönítjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkil-nitrittel való reakciót terc-butil-nitrittel folytatjuk le, sósav jelenlétében. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.)

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyület redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük és adott esetben a redukálást nátrium-bór-hidriddel folytatjuk. (Elsőbbsége: 1982.

10. 12.)

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyület alkilezési reakcióját az aminocsoport N-benzil-származék alakjában történő megvédése után a kívánt alkil csoportnak megfelelő alkilhalogeniddel folytatjuk le, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében, majd ezt követően eltávolítjuk az aminocsoportra felvitt védőcsoportot. (Elsőbbsége :1982. 10. 12.)

6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyületnek a (IV) általá'nos képletű karbonil-származékkal való reakciója során tercier aminként trietil-amint alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1982. 10. 12.)

7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (Ia) képletű vegyület és a (IV) általános képletű karbonil-származék közötti reakció termékének redukálására redukálószerként' valamely alkálifém-bór-hidridet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (VI) általános képletű 4-halogén-vajsav-alkilészterként 4-bróm-vajsav-metil- vagy -etilésztert alkalmazunk és a kondenzációt valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid jelenlétében folytatjuk le. (Elsőbbsége:

1983. 10. 11.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű vegyület hidrolízisét valamely sav, célszerűen kénsav jelenlétében végezzük, reakcióközegként valamely alkohol, előnyösen etanol alkalmazásával. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (VIII) általános képletű vegyület elszappanosítását valamely bázissal, célszerűen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal folytatjuk le, valamely alkoholban, célszerűen metanolban, vagy etanolban. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IX) képletű vegyület ciklizálására a vegyületet vagy savkloriddá alakítjuk és ezt valamely Lewis-sawal, célszerűen aluminium-kloriddal kezeljük valamely szerves oldószerben, előnyösen diklór-metánban, vagy diklór-etánban, vagy pedig a szabad (IX) képletű karbonsavat valamely dehidratálószerrel, célszerűen polifoszforsawal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

12. Az 1—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on;

(6RS,transz)-etilammo-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on; (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on vagy (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-lűdroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, valamint ezek valamely ásványi vagy szerves savval képzett addíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

13. A 2. igénypont szerinti eljárás a (6RS,transz)-6-amino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l]benzazepin-2(lH)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-i:nidazo[4,5,1 -j ,k ] [ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6RS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-i ;nidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on vagy (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, valamint ezek ásványi vagy szerves savval képzett addiciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.)

14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R és a hullámvonal jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos vagy annak legalább egyfajta gyógyászati szempontból elfogadható sóját vivőanyag és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag hozzákeverése útján tablettákká vagy más gyógyászati célra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 10. 11.)

15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R és a hullámvonal jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, vagy annak legalább egyfajta gyógyászati szempontból elfogadható sóját vivőanyag és/vagy más gyógyszerészeti segédanyag hozzákeverése útján tablettákká vagy más gyógyászati célra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.)

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállítandó gyógyszerkészítmény hatóanyagaként az alább felsorolt vegyületek valamelyikét vagy azok valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját alkalmazzuk:

(6RS, transz)-6-amino-7-hidroxi -4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,1 -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on, (6RS,transz)-6-etilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][l ]benzazepin-2(lH)-on, (tRS,transz)-6-metilamino-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5,l -j ,k][ 1 ]benzazepin-2( 1 H)-on,

-9188499 (6RS,transz)-6-[(l-metil-etil)-amino]-7-hidroxi-4,5,6,7- (Elsőbbsége: 1982. 10. 12.) -tetrahidro-imidazo[4,5,l-j,k][ 1 ]benzazepin-2(l H)-on.