SU1287753A3 - Способ получени производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /-она или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /-она или их кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1287753A3 SU1287753A3 SU833654552A SU3654552A SU1287753A3 SU 1287753 A3 SU1287753 A3 SU 1287753A3 SU 833654552 A SU833654552 A SU 833654552A SU 3654552 A SU3654552 A SU 3654552A SU 1287753 A3 SU1287753 A3 SU 1287753A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- amino
- acid
- benzazepin
- general formula
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Изобретение касаетс производных бензазепинов, в частности 6-ами- но- или (К-замещенных)-7-окси-4,5, 6,7-тeтpaгидpoимидaзof4,5,1-j-k - 1 - -бензазепин-2- Н -она (1.), где или нормальный или разветвленный (-алкш1, который может быть замещен ОН, CgHg, феноксилом; цикло- гексил или 1-метш1пиперидинил, причем гидроксил в положении 7 и аминогруппа в положении 6 имеют трансконфигурацию , или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине. Дл вы влени активности среди указанного класса (Соединений были получены новые 1. Их синтез ведут а) из соответствующего дикетона и алкилнитрита в присутствии сол ной кислоты и трет- бутилового эфира азотистой кислоты; б) полученный продукт гидрогенизуют в присутствии катализатора; в) выделение 1 ведут либо в в иде основани , либо при необходимости перевод т в кислотно-аддитивную соль, либо алки- лируют алкилгалогенидом бензилирован ную аминогруппу соединени I, либо соединение после сн ти блокирующей бензильной группы перевод т в кислотно-аддитивную соль или обрабатывают карбонильным производным- формулы R где R,. и R такие, что , имеют значени R, кроме водорода и метила, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением с помощью, например, боргидрида или цианборгидрида щелочного металла и выделением в свободном виде или кислотно-аддитивной соли. Испытани 1 показывают, что они про вл ют высокую антигипертензивную и гипотензив- ную а некоторые и сосудорасшир ющую активность, причем в некоторых случа х их эффект выше в 40-50 и 300 раз. ;чем нафтигидрофурила. 1 табл. с S сл IND СХ) СП со ы
Description
Изобретение относитс к получению новых производных 6-амино-7-окси- -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1- -j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она общей формулы
H--N-F
15
20
где R водород, пр молинейный или разветвленный-С -С -алкил, который может быть замещен гидроксилом, фенилом или фе- ноксигруппой; циклогексил или 1-метилпиперидинил; волнистые линии означают, что гидроксил в положении 7 и радикал амино в положении 6 имеют конфигурацию транс, ли их кислотно-аддитивных солей,ко- 25 орые обладают высокой антигипертен- ивной и гипотензивной, а некоторые - осудорасшир ющей активностью.
Целью изобретени вл етс разработка способа получени новых сое- ЗО динений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. Хлоргидрат (6RS, транс) 6-амино-7-окси-А,5,6,7-тет- рагидроимидазо(4,5,1-j-k)-(1)-6eH3a- ,5 зепин-2(1Н)-она.
А. Этиловый эфир 1,3-дигидро-2- -оксо-3-фенилметил-1Н-бензимидазол- -1-масл ной кислоты.
В 296 см диметилформамида пере- 0 мешивают 29,6 г 1,3-дигидpo-1-фeнил- мeтил-2H-бeнзимидaзoл-2-oнa, прибавл ют в течение 30 мин 7,6 г 30%-но- го гидрида натри в масле, перемешивают еще в течение 30 мин, охлаж- дают до 5°С, по капл м прибавл ют в течение 15 мин 33,9 г этилового эфира 4-броммасл ной кислоты и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. Выливают раствор на .jg 900 см лед ной воды, экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат, упаривают , полученное масло раствор ют в 50 см изопропилового эфира, дают выкристаллизоватьс в течение 16 ч, отсасывают и получают 22,6 г целевого продукта (Т.пл. ЗО С, после перекристаллизации в циклогексане ).
Найдено,%: С 70,8; Н 6,6; N 8,2
20 , MB 338,39.
Вычислено,%: С 70,98; Н 6,55; N 8,28.
Б. 1,З-Дигидро-2-оксо-З-фенилме- тил-1Н-бензимидазол-1-масл на кислота .
В течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в инертной атмосфере 40,6 г полученного согласно пункту А продукта в 400 см 1 н. ме- танолового раствора едкого натра, концентрируют до полуобъе ма, выливают на 1 л воды, подкисл ют до рН 2 к эн;центрированной сол ной кислотой, отсасывают, промывают, сушат и получают 35,2 г целевого продукта ; (т.пл. 166°С, после перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты 168 О.
Найдено, %: С 69,4; Н 5,9;
N 8,9.
CisHjgN Os,
N
MB 310,33 ; С 69,66; Н
5,84;
Вычислено,%; 9,02
В. 5,6-Дигидpo-1-фeнилмeтил- имидaзo-(4,5, 1-j-k)-(1)-бензазепин- -2,7-(1Н,4Н)-дион 7.
Ввод т в суспензию в 430 см хлороформа 21,5 г полученного выше продукта , прибавл ют 21,5 см хлористого тионила, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч 15 мин и упаривают досуха под уменьшенным давлением.
Полученный продукт раствор ют в 860 см дихлорэтана в инертной атмосфере , охлаждают до 15°С, прибавг л ют 18,67 г хлористого алюмини ,, ремешийают в течение 4 ч при 20°С, выливают смесь на 1 л лед ной воды содержащей 43 см концентрированной сол ной кислоты, перемешивают 10 мин и отфильтровывают. Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористым метиленом, соедин ют органические слои, промывают их 10%-ным водным раствором карбоната кали до рН 6, сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением,кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают после отсасывани 8,7 г целевого продукта (т.пл. 1354;) Анализ, (после перекристаллизации в изопропаноле).
Найдено,%: С 73,9, Н 5,5, N 9,4.
CjsHjeNsOg., MB 292,32.
Вычислено,%: 73,95; Н 5,51; N 9,58.
Г. 5,6-Днгидроимидазо-(4,5,1- )-(1)-бензазе11ин-2,7-(1Н,4Н)- -дион,
в инертной атмосфере нагревают при 150°С 29,2 г полученного выше продукта, 292 г о-фосфорной кислоты и 14,1 г фенола, через 2 ч охлаждаю смесь до , выливают при перемешивании на 1200 см- лед ной воды, прибавл ют 2 л хлористого метилена, подщелачивают натровым щелоком, отфильтровывают и промывают нерастворимое вещество хлористым метиленом, .Промывают органический слой, сушит его и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 9,7 г целевого продукта (т.пл. после
кристаллизации), а затем хроматогра- 20 прибавл ют 2,18 см- ацетальдегида и
фируют под давлением фильтрата,элю- иру смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (90:2:2).
Найдено,%: С 65,0,- Н 4,9; N 13,7.
CiiHioNjOa/MB 202,20.
Вычислено,%: С 65,33; Н N 13,85.
Д. 6-Оксим-4,5-дигидроимидазо-(4,
10 см. триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температу ре , охлаждают при помощи лед ной бани, прибавл ют за 1 ч 10 г бор- 25 гидрида натри и перемешивают еще 30 мин при и 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают метанол , забирают остаток хлористым метиленом , промывают водой, а затем
5,)-(1)-бензазепин-2,6,7-(1Н)- 30 насыщенным раствором хлорис- -трион.
в инертной атмосфере ввод т в суспензию 15,5 г полученного выше продукта в 620 см тетрагидрофурана, 35 oт 2,6 г целевого продукта (т.пл.
того натри , сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением, кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и после отсасывани полуохлаждают до 5°С, прибавл ют 42,5 см 1,8 Н. эт анолового раствора сол ной кислоты и 10,5 см трет-бутилового эфира азотистой кислоты, перемеши 190 С).
Образование хлоргидрата, 4,2 г основани раствор ют в
вают 3 ч при 5°С, отсасывают, промы- 40 0 см этанола, нагрева с обратным
вают тетрагидрофураном, а затем холодильником, охлаждают при помосмесью хлороформ - метанол (1:1) и
получают 16,5 г целевого продукта.
т.пл, 280 С,
щи лед ной бани, прибавл ют 10 см сол но-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, упаривают
Е. Хлоргидрат (бКЗ-транс) 6-амино- 45 досуха, забирают в 30 см эфира,от-7-ОКСИ-4 ,5,6,7-тетрагидроимидазо- -(4,5,1-j-k)-(1)-6eH3a3enHH-2(1H)- -она.
4 г полученного продукта и 2 г 10%-ного паллади -на-угле ввод т в суспензию в 150 см метанола, перемешивают в атмосфере водорода в течение 2,5 ч отфильтровывают, охлаждают при помощи лед ной бани, медленно
прибавл ют при перемещивании 0,66 г .55 -транс)7-Окси-6-метиламино-4,5,6,7- боргидрида натри , перемешивают еще -тетрагидроимидазо-(5,4,1-j-k)-(1 )-бензазепин-2 (1Н)-она,
А, (6К5-тракс)7-Окси-6-(фенилметил )амино-4,5,6,7-тетрагидроимидазов течение 1,5 ч при 5°С и упаривают досуха под уменьшенным давлением при , Полученный осадок раствор ют
87753
в 15 см метанола, подкисл ют этиловым эфиром уксусной кислоты в сол ной кислоте до рН 1-2, отсасывают и получают 3,6 г целевого хлоргидрата, 5 т.пл. 260 С. Перекристаллизовывают в метаноле, а затем в этаноле (т.пл. ).
Найдено,%: С 51,5 Н 5,6; N16,7; С1 14,2.
CjjHj NjClOj, MB 255,7. ..
Вычислено,%: С 51,66 Н 5,51V N 16,43, С1 13,86.
Пример 2. (бКЗ-транс) 6-Этил- амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидро- 5 имидазо-С4,5, 1-j-k)-(1)-6eH3a3enHH- -2(1Н)-он и его хлоргидрат.
В инертной атмосфере и при перемешивании в 200 см метанола ввод т в суспензию 5 г продукта примера 1,
fO
10 см. триэтиламина, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре , охлаждают при помощи лед ной бани, прибавл ют за 1 ч 10 г бор- гидрида натри и перемешивают еще 30 мин при и 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают метанол , забирают остаток хлористым метиленом , промывают водой, а затем
насыщенным раствором хлорис-
oт 2,6 г целевого продукта (т.пл.
того натри , сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением, кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и после отсасывани полу oт 2,6 г
190 С).
щи лед ной бани, прибавл ют 10 см сол но-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, упаривают
сасывают и перекристаллизуют в этаноле . Получают 3,14 г целевого про- дукта (т.пл. 230°С),
Найдено,%: С 55,1; Н 6,4; N14,4, С1 12,3,
CijHjg NjOjCl, MB 283,75, Вычислено,%: С 55,02; Н 6,39; N 14,81; С1 12,49,
Пример 3, Хлоргидрат (6RS- (5,A,1-j-k)-(1)-6eH3a3enHH-2-(1H)- -он.
При комнатной температуре перемешивают в течение 1 ч в инертной атмосфере 1 г продукта примера 1 в 13 см метанола, 2 см триэтиламина и 1 бензальдегида, охлаждают при помощи лед ной бани, прибавл ют за 15 мин 1 г боргидрида натри , перемешивают еще в течение 45 мин прибавл ют 100 см воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой , сушат, отфильтровывают и упаривают досуха под уменьшенным давлением . Хроматографируют.на двуокиси кремни полученное масло, злюиру смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - триэтиламин (90:5: :5), кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают 820 мг целевого продукта (т,пл. 145 - С)„
Анализ (после перекристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты).
Найдено,%: С 69,6; Н 6,2; N 13,4.
, MB 309,36
Вычислено,%: С 69,88, Н 6,19 N 13,58.
Б.(бКЗ-транс)7-Окси-6- метил(фе- нилметил)амино -4,5,6,7-тетрагидро- имидазо-(5,4,1-j-k)-(1)-бензазепин- -2-(1Н)-он,
4,6 г полученного выше продукта раствор ют в 69 см метанола и 11,5 см триэтиламина, пропускают метилбромид в течение 2 ч при комнатной температуре и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Забирают в 100 см насьш1:енного раствора бикарбоната натри , экстрагируют хлористым метиленом , промывают водой, сушат, упаривают досуха под уменьшенным давлением , кристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают после отсасывани 4,3 г целевого продукта (т.пл, 228°С, после перекристаллизации в этаноле 232°С) .
Найдено,%: С 70,3; Н 6,5; N 12,8.
CjgHjjNjO,, MB 323,38.
Вычислено %: С 70,56, Н N 13,00.
В. Хлоргидрат (бКЗ-транс)7-окси- -6-метиламино-4,5,6, 7-тетрагидрои угид aзo-(5,4,1-j-k)-(1)-бeнзaзeпин-2(1H) -она.
450 мг полученного выше продукта раствор ют в 45 см этанола, прибавл ют 225 мг 10%-ного паллади -на-уг- ле, перемешивают в водороде в тече
5
0
5
ние 1 ч, отфильтровывают и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Раствор ют полученное масло в 5 см этанола, отфильтровывают, прибавл ют избыток сол но-кислого раствора этилового эфира уксусной кислоты, дают выкристаллизоватьс , отсасывают,промывают этанолом, перекристаллизуют в метаноле и получают 110 мг целевого продукта (т.пл. 280-290 - С) .
Найдено,%: С 53,2; Н 5,9,
13,4; N 15,4.
C 2HieClNj02 , MB 269,93.
Вычислено,%: С 53,43; Н 5,98;
13,15; N 15,58.
Пример 4. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-пропиламино-4,5,6,7- -тетрагидроимидазо-(4,5,)-(1 )- -бензазепин-2(1Н)-она.
Аналогично примеру 2, замен ацетальдегид пропионовым альдегидом 5,1 г полученного сырого продукта забирают в 15 см этанола, прибавл ют 15 см сол но-кислого раствора этиС1
С1
0
лового эфира уксусной кислоты, а затем 30 см этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают 3,8 г целевого хлоргидрата. Т.пл. : 2 1 0° С .
Пример 5. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-бутиламино-4,5,6,7- -тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k)-(1)- -бензазепин-2(1Н)-она.
Целевой продукт получают анало- . гично примеру 2, использу бутиловый 5 альдегид. ,
2,5 г полученного основани заби- рают в 10 см этанола и прибавл ют 10 см хлористоводородного эти- лового эфира уксусной кислоты. 0т- 40 с сывают 1,5 г целевого продукта. Т.пл. СУ2100С.
П р и м е р 6. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-ОКСИ-6-)- 2,2-диметил(пропил ) амино -4,5,6,7-тетрагидроимидазо- 45 -(4,5,1-л-и)-(1)-бензазепин-2(1Н)- -она.
Аналогично примеру 2, использу пивалевый альдегид, получают хлор- гидрат. Выход 2,2 г. Т.пл. 260°С,
50
Пример 7.. (6RS, транс) 7-Окси-6- (2-гидроксиэтил)-амино -4,5, 6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1-j-k)- -(1)-бензазепин-2(1Н)-он и его хлор- 55 гидрат.
При комнатной температуре перемешивают 10,24 г полученного в примере 1 хлоргидрата (RSjTpaHc) 6-амино- -7-ОКСИ-4,5,6,7-тетрагидроимида 30
-(4,3,I-j-k)-(1)-бензазепнн-2-( Hi)- -она, 4,8 г гликолальдег ида, 14 см триэтиламина и 400 см метанола.Ох-- лаждают до , прибавл ют в течение 15 мин 19,24 г боргидрида натри Перемешивают 45 мин при комнатной температуре, прибавл ют 100 см воды концентрируют до 100 см под уменьшенным давлением и дают выкристаллизоватьс в течение 2 ч при комнатной температуре. Отсасывают и получают 6,3 г сырого продукта. Т.пл. .
Хлоргидрат получают, как в примерах 4 и 5, исход из 450 мг основани . Выход хлоргидрата 280 мг. Т.пл. 242°С. Хлоргидрат перекристаллизуют в метаноле с рефлюксом, выход 67 мг, Т.пл. 245°С.
Пример 8. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-циклогексиламино- -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1- -j-k)-(1)-бeнзaзeпин-2(1H)-oнй.
Действуют, как в примере 2, но используют циклогексанон.
Хлоргидрат получают, как описано в примере 4, исход из. 6,2 г полученного основани . Полученный хлоргид- рат (4,2 г, Т.пл. со 280°С) перекристаллизуют в метаноле. Собирают 3,4 г продукта. Т.пл. 280°С.
Пример 9. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-ОКСИ-6-(фенилметил)-амино - -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1- -j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она.
Аналогично пункту А примера 3 получают целевое основание. Т.пл. 145°С. 3,5 г этого основани раствор ют в 70 см изопропанола с реф- люксом, леден т, прибавл ют понемногу избыток хлористоводородного этилового эфира уксусной кислоты. Отсасывают 3,85 г целевого хлоргидрата. После перекристаллизации в изопротта- ноле Т.пл. со 240°С.
Пример 10. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-окси-6-(2-фенилэтил) амино -4,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5,1- -j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она.
Основание получают аналогично примеру 2, исход из фенилацетальдегида . Полученное основание хроматогра- фируют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - метанол (9:1), и приготовл ют хлоргидрат,как в примере 4. Т.пл. 190°С.
Пример 11. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-ОКСИ-6- t( 3-фенилпропил)ами
5
5
0
0
5
0 5
0
5
по -4 ,5,6, 7-тетрагидро11мидпэо-( А , 3 , 1-j-k)-( 1 )-бензазег1ип-2( 1H).
Аналогично примеру 2, исход из 3-феиилпропилового альдегида, получают основание, которое превращают в 2,1 г хлоргидрата. После перекристаллизации в этаноле т.пл. 230 С.
Пример 12. Хлоргидрат (6RS, транс) 7-ОКСИ-6- (2-феноксиэтил)ами- ,5,6,7-тетрагидроимидазо-(4,5, 1-j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она.
Аналогично примеру 2, исход из феноксиацетальдегида, получают основание , которое затем хроматографи- руют на двуокиси кремни , элюиру смесью хлористый метилен - метанол (9:1). После перекристаллизации в изопропаноле т.пл. S3150 C. Хлоргидрат получа1от, раствор основание в хлористом метилене и изопропаноле с рефлюксом, концентрируют и прибавл ют хлористоводородный этиловый эфир уксусной кислоты. Дают выкристаллизоватьс в течение 2 ч при комнатной температуре и отсасывают целевой Хлоргидрат. Т.пл. со250°С.
Пример 13. Дихлоргидрат (6RS, транс) 7-ОКСИ-6- (1-метил-4-пипери- динил)амино -4,5,6,7-тетрагидроимидазо- (4, 5, 1-j-k)-(1)-бeнзaзeпин-2- -(1Н)-она.
I
При комнатной температуре перемешивают в течение 24 ч 7,6 г (6RS, транс) 7-окси-6-амино-4,5,6, 7-тет.ра- идроимидазо-(4,5,1-j-k)-(1)-6eH3- азепин-2(1Н)-она, 7,6 см N-мртил- -4-пиперидана, 380 см метанола и 7,6 г цианборгидрида натри . Охлаждают до температуры ниже 0°С, прибавл ют по капл м 5 см- концентрированной сол ной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 10 мин заново охлаждают до 0°С и подщелачивают до рН 8 натровым щелоком. Отгон ют метанол, забирают остаток хлористым метиленом, содержащим 10% метанола , отфильтровывают нерастворимое вещество и упаривают досуха.Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью этиловый эфир уксусной кислоты - метанол - гидрат окиси аммони (80:15:5) и получают 7,3 г целевого основани . Основание раствор ют в 40 см этанола, прибавл ют 20 см хлористоводородного этанола , отсасывают и собирают 7 г хлор- гидрата. Т.пл. 260 С.
91287753
С 52,5; Н 7,0; N 14,3-;
Найдено,% L 18,0,
, 2НС1, MB 389,32
Вычислено,%: С 52,44; Н 6,73; 14,36; С1. 18,21.
Пример 14. Хлоргидрат (6RS, ранс) 7-ОКСИ-6- (1-метилэти.п)анино - 4,5,6, 7-тетрагидроимидазо-(4,5,, 1- j-k)-( О-бензазепин-2(1Н)-она.
fO
н
а би в по т то с а кр ц в в
Исследование ведетс па собаках беагл обоих полов весом 10-16 кг, анестезированных натриевым пентобар- биталом при дозе в 35 мг/кг внутривенно . Перфузи нембуталом при 4,5 мг/4,,5 мл/кг устанавливаетс на подкожной вене нижних конечностей в течение опыта. Собакам ввод т трахеотомические канюли и они проветривают с . После внутривенного введени 5000 ME гепарина феморальна права артери выкачиваетс , и вытекающа кровь после прохода через внетелесную цепь (как можно более короткую) и ввода в левую феморальную артерию под вергают перфузии заднюю левую лапу. Йа внетелесной цепи устанавливаетс
Охлаждают до О, +5°С 6 г хлоргид- рата (6RS, транс) 7-окси-6-амино- -4, 5,6, 7-тетр-агидроимидазо-(4,5 J, 1- -j-k)-(1)-бензазепин-2(1Н)-она в 60 см метанола и 30 см ацетона. В 5 течение четверти часа прибавл ют при О, 3 г цианборгидрида натри , а затем перемешивают 3 ч прж комнатной температуре. Упаривают досуха под уменьшенным давлением, при- 20 насос с посто нной пропускной спо- бавл ют 60 см воды и экстрагируют собностью на выходе и на отводе -ло- хлороформом. Сушат органический слой, вушка давлени , позвол юща регистри упаривают досуха и получают 3,6 г ровать давление перфузии в лапе., продукта (т.пл. Тбб- С), которкй Артериальное давление измер етс забирают в 60 см этанола. Прибавл ют на сонной артерии при помощи другой хлористоводородный этиловый эфир уксусной кислоты, отсасывают и получают 3,7 г целевого хлоргидрата, т.пл. . Перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты пос- -30 артерий, ле растворени в гор чем виде в меловушки давлени .
Пропускна способность перфузии в лапе регулируетс так, что уравниваютс давлени сонной и феморальной
таноле и собирают 3,3 г целевого продукта, т.пл. й..
Найдено,%: С 56,5; Н 6,9;N 14,0 С1 12,1.
, МБ 297,78.
Вычислено,%: С 56,46; Н 6,77i N 14,11; С1 11,90.
Фармакологическое исследование.
Определение гипотензивной активности .
Гипотензивна активность бьша изучена на крысах самцах породы йис- тар весом около 300 г, анестезированных натриевым пентобарбиталом (50 мг/кг), введенным в ремную вену или в вену полового члена,
Каротидное артериальное давление было измерено до и после введени : изучаемого продукта.
В таблице приведены изменени артериального давлени после введени изучаемого продукта по сравнению с контролем,
- Периферическое сосудорасшир югаее действие.
Исследуют изменение давлени в изолированной сосудистой цепи с посО
то нной перфузией по следующей технике .
Исследование ведетс па собаках беагл обоих полов весом 10-16 кг, анестезированных натриевым пентобар- биталом при дозе в 35 мг/кг внутривенно . Перфузи нембуталом при 4,5 мг/4,,5 мл/кг устанавливаетс на подкожной вене нижних конечностей в течение опыта. Собакам ввод т трахеотомические канюли и они проветриваютс . После внутривенного введени 5000 ME гепарина феморальна права артери выкачиваетс , и вытекающа кровь после прохода через внетелесную цепь (как можно более короткую) и ввода в левую феморальную артерию подвергают перфузии заднюю левую лапу. Йа внетелесной цепи устанавливаетс
насос с посто нной пропускной спо- собностью на выходе и на отводе -ло- вушка давлени , позвол юща регистри ровать давление перфузии в лапе., Артериальное давление измер етс на сонной артерии при помощи другой артерий,
насос с посто нной пропускной спо- собностью на выходе и на отводе -ло- вушка давлени , позвол юща регистри ровать давление перфузии в лапе., Артериальное давление измер етс на сонной артерии при помощи другой артерий,
ловушки давлени .
Пропускна способность перфузии в лапе регулируетс так, что уравниваютс давлени сонной и феморальной
Заднюю левую лапу помещают в мешок , содержащий измельченный лед,что вызывает увеличение давлени перфузии . Чувствительность лапы определ ют введением нафтидрофурила 100, 300, 1000 и 3000 мг в 0,2 мл дистиллированной воды. Продукт в различных дозах инъецируетс во внетелесную
цепь до насоса. После введени продукта в различных дозах вновь ввод т нафтидрофурил в других дозах, что позвол ет проверить посто нство действи препарата.
Уменьшение давлени указывает на уменьшение напр жени в зоне перфузии , а следовательно, периферических сопротивлений.
Как показали исследовани , продукты примеров 3 и 14- вл ютс соответственно в 40-50 и 300 раз более активными , чем нафтидрофурил.
Исследование острой токсичности.
Были измерены летальные дозы DLo разных соединений после введени через рот мьши (дозой DL называют максимальную дозу, котора не вызывает смертности в течение 8 дней).
Claims (1)
1. Способ получени производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидро- имидазо (А,5,1-j-k)-(1)-бензазепин -2(1Н)-она общей формулы
R - водород, пр молинейный или разветвленный С,| -С -алкил, который может быть замещен гидроксилом, фенилом, или феноксигруппой, циклогексил или 1-метилпиперидинил; волнистые линии означают, что гидроксил в положении 7 и радикал амино в положении 6 имеют конфигурацию транс, их кислотно-аддитивных солей,о т- чающийс тем, что на инение общей формулы
О
Н
действуют алкилнитритом в присутствии сол ной кислоты и третичного бутилового эфира азотистой кислоты, образовавшеес соединение общей форHO-N
подвергают каталитической гидрогенизации и полученное соединение общей 50 формулы
1287753
- 5
где волнистые линии имеют указанное значение,
либо выдел ют и в случае необходимости перевод т в кислотно-аддитивную соль, либо подвергают алкилиро- ванию алкилгалогенидом после предварительной блокировки группы -NHj в виде бензилированного производного и полученное после сн ти блокировки соединение общей формулы20
25
30
где R имеет указанные значени , за
исключением водорода, выдел ют и, в случае необходимости, перевод т в кислотно-аддитивную соль, или обрабатывают карбонильным производным общей формулы
.
Ro
.
где Rj и Rj такие, что-Ql имеют
RZ
указанные значени R, за исключением водорода и метила;
в присутствии третичного амина, а затем восстановителем, таким как боргидрид или цианборгидрид щелочного металла, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
20
80
100
400
200
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8217054A FR2534257A1 (fr) | 1982-10-12 | 1982-10-12 | Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1287753A3 true SU1287753A3 (ru) | 1987-01-30 |
Family
ID=9278183
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833654552A SU1287753A3 (ru) | 1982-10-12 | 1983-10-11 | Способ получени производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /-она или их кислотно-аддитивных солей |
| SU864015498A SU1384201A3 (ru) | 1982-10-12 | 1986-01-30 | Способ получени 4,5-дигидроимидазо- @ 4,5,1-J-к @ /1/-бензазепин-2,7-/1Н,6Н/-диона |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU864015498A SU1384201A3 (ru) | 1982-10-12 | 1986-01-30 | Способ получени 4,5-дигидроимидазо- @ 4,5,1-J-к @ /1/-бензазепин-2,7-/1Н,6Н/-диона |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4585770A (ru) |
| EP (1) | EP0107569B1 (ru) |
| JP (1) | JPS59130289A (ru) |
| KR (1) | KR900006753B1 (ru) |
| AT (1) | ATE25981T1 (ru) |
| AU (1) | AU559422B2 (ru) |
| CA (2) | CA1216847A (ru) |
| DD (1) | DD215784A5 (ru) |
| DE (1) | DE3370332D1 (ru) |
| DK (1) | DK163734C (ru) |
| ES (1) | ES8405802A1 (ru) |
| FI (1) | FI76340C (ru) |
| FR (1) | FR2534257A1 (ru) |
| GR (1) | GR78731B (ru) |
| HU (1) | HU188499B (ru) |
| IE (1) | IE59441B1 (ru) |
| IL (1) | IL69993A (ru) |
| MX (1) | MX8495A (ru) |
| NZ (1) | NZ205918A (ru) |
| PH (1) | PH20031A (ru) |
| PT (1) | PT77469B (ru) |
| SU (2) | SU1287753A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA837480B (ru) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608047B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1990-08-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2-(1h)-one |
| AU616390B2 (en) * | 1986-12-11 | 1991-10-31 | Hoechst Roussel Vet S.A. | Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic |
| HU203667B (en) * | 1986-12-11 | 1991-09-30 | Roussel Uclaf | Process for producing synergetic zootechnical compositions containing three components |
| FR2608046B1 (fr) * | 1986-12-11 | 1989-03-31 | Roussel Uclaf | Compositions zootechniques renfermant un derive de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydroimidazo /4,5, 1-j-k/ /1/benzazepin-2-(1h)-one |
| GB8806449D0 (en) * | 1988-03-18 | 1988-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral hexahydroimiazo(1 4)benzodiazepin-2-ones |
| IL93136A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | History of tetrahydroimidazo [1,4] benzodiazepine-2-thione, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FR2735474B1 (fr) * | 1995-06-13 | 1997-08-08 | Roussel Uclaf | Chlorhydrate de zilpaterol sous une forme cristallisee particuliere, son procede de preparation et les produits intermediaires mis en oeuvre |
| US7207289B2 (en) * | 2004-05-20 | 2007-04-24 | Intervet International B.V. | Method of feeding the cattle with feed additives that increases beef production and reduces liver abscess |
| DE602007013081D1 (de) * | 2006-10-13 | 2011-04-21 | Pfizer Ltd | Als anabole mittel für vieh geeignete heterozyklische verbindungen |
| WO2008050207A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Pfizer Limited | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals |
| CA2675651C (en) * | 2007-02-01 | 2012-10-02 | Intervet International B.V. | Enantioselective synthesis of 6-amino-7-hydroxy-4, 5, 6, 7-tetrahydro-imidazo [4, 5, 1-jk] [1] -benzazepin-2 [1h] -one and zilpaterol |
| CN105037275B (zh) * | 2007-03-31 | 2019-05-10 | 英特威国际有限公司 | 制备齐帕特罗及其盐的方法 |
| KR101240147B1 (ko) * | 2007-03-31 | 2013-03-08 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 |
| RU2442786C2 (ru) * | 2007-03-31 | 2012-02-20 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Способы получения зилпатерола и его солей |
| HK1136565A1 (en) * | 2007-03-31 | 2010-07-02 | Intervet Int Bv | Processes for making zilpaterol and salts thereof |
| EP1995248A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-26 | Evonik Degussa GmbH | Process for the production of amino alcohols by asymmetric hydrogenation |
| CA2708044C (en) | 2007-12-06 | 2017-01-03 | Mary Irene Wray | Combination therapies using melengestrol acetate and zilpaterol or its salts |
| TW201033217A (en) * | 2008-12-17 | 2010-09-16 | Intervet Int Bv | Process for making a crystalline zilpaterol salt |
| UA115445C2 (uk) | 2012-05-18 | 2017-11-10 | Інтервет Інтернешнл Б.В. | Спосіб збільшення приросту бройлерних курей |
| CN104870450B (zh) * | 2012-12-18 | 2018-05-11 | 英特维特国际股份有限公司 | 改进的制备齐帕特罗的方法 |
| WO2014140237A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Intervet International B.V. | A method of improving the efficiency of beef production from bovine animals |
| CN104418808A (zh) * | 2013-09-11 | 2015-03-18 | 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 | 一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法 |
| CN103554113B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-04-27 | 湖北美天生物科技有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
| MX2018000862A (es) | 2015-07-21 | 2018-05-15 | Intervet Int Bv | Una novedosa formulacion de premezcla animal de zilpaterol. |
| EP3488705A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | Saviela AG | Solubilized growth promoting product to be applied orally to animals and method for the respective feed preparation |
| CN108752352B (zh) * | 2018-04-18 | 2019-11-26 | 江苏凌云药业股份有限公司 | 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2320439A (en) * | 1943-06-01 | Bottle carrier | ||
| US3200123A (en) * | 1962-01-26 | 1965-08-10 | Richardson Merreil Inc | Imidazoquinolines |
| EP0034989B1 (fr) * | 1980-02-26 | 1983-10-05 | Roussel-Uclaf | Nouveaux dérivés du cycloheptindolol et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant |
-
1982
- 1982-10-12 FR FR8217054A patent/FR2534257A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-10-06 ZA ZA837480A patent/ZA837480B/xx unknown
- 1983-10-07 PT PT77469A patent/PT77469B/pt unknown
- 1983-10-10 MX MX849583A patent/MX8495A/es unknown
- 1983-10-10 PH PH29679A patent/PH20031A/en unknown
- 1983-10-10 GR GR72650A patent/GR78731B/el unknown
- 1983-10-11 NZ NZ205918A patent/NZ205918A/en unknown
- 1983-10-11 ES ES526390A patent/ES8405802A1/es not_active Expired
- 1983-10-11 DD DD83255575A patent/DD215784A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 FI FI833697A patent/FI76340C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 CA CA000438689A patent/CA1216847A/fr not_active Expired
- 1983-10-11 DK DK466483A patent/DK163734C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 EP EP83401976A patent/EP0107569B1/fr not_active Expired
- 1983-10-11 HU HU833516A patent/HU188499B/hu unknown
- 1983-10-11 IE IE238783A patent/IE59441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 SU SU833654552A patent/SU1287753A3/ru active
- 1983-10-11 DE DE8383401976T patent/DE3370332D1/de not_active Expired
- 1983-10-11 AU AU20053/83A patent/AU559422B2/en not_active Expired
- 1983-10-11 AT AT83401976T patent/ATE25981T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 US US06/541,085 patent/US4585770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-12 KR KR1019830004826A patent/KR900006753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-12 JP JP58189419A patent/JPS59130289A/ja active Granted
- 1983-10-18 IL IL69993A patent/IL69993A/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-30 SU SU864015498A patent/SU1384201A3/ru active
- 1986-03-17 CA CA000504318A patent/CA1222246A/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент FR № 1363948, кл. А 61 К, 1964. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1287753A3 (ru) | Способ получени производных 6-амино-7-окси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-/4,5,1- @ - @ /-/1/-бензазепин-2/1 @ /-она или их кислотно-аддитивных солей | |
| US4783461A (en) | 3,6-disubstituted triazolo [3,4-A]phthalazine derivatives | |
| EP0161632A2 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| US3505329A (en) | Process for the synthesis of biopterin | |
| CA2198005C (en) | Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit pdgf receptor protein tyrosine kinase | |
| US4992442A (en) | Pyrrolo(3,2-e)pyrazolo(1,5-a)pyrimidine derivative and medicine comprising the same | |
| JPH10218881A (ja) | 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体 | |
| MXPA97001820A (en) | Compounds of pirazolo [3,4-g] quinoxaline queinhiben protein tyrosine kinase receptor dep | |
| KR960010791B1 (ko) | 기관지확장제로서의 치환된 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]트리아진 | |
| SU999973A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров | |
| EP0440119A1 (en) | Imidazopyridazine compounds, their production and use | |
| US4260774A (en) | 5-Carbamoyl imidazoles | |
| SU368752A1 (ru) | ||
| US4190657A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| JPS634544B2 (ru) | ||
| YAMAGUCHI et al. | Novel antiasthmatic agents with dual activities of thromboxane A2 synthetase inhibition and bronchodilation. VI. Indazole derivatives | |
| US4762839A (en) | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications | |
| SU1191449A1 (ru) | Производные 6-гидразоно-пиридо(2,1- @ )хиназолин- @ -она в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных индоло(2,3:3,4)пиридо(2,1- @ )хиназолин-5-онов,обладающих диуретической активностью | |
| US4167569A (en) | Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives | |
| NO158737B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye 3-alkoksy-6-alkylidenhydrazinpyridaziner. | |
| Mourad et al. | Methyl imidazo [1, 2‐b] pyridazine‐2‐carbamates and related compounds as potential antifilarial agents | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| US4146626A (en) | 8-adamantylaminomethyl ergolene derivatives |